"Dérivés de la pantétine, leurs sels, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant" La présente invention concerne des nouveaux dérivés du D-bis(N-pantothényl-p-aminoéthyl)disulfure, que l'on désigne ci-après par "pantétine", leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme principes actifs.
Il est connu que la pantétine, correspondant à la formule:
<EMI ID=1.1>
est un produit présentant une bonne activité anticholestérolémiante et lipolémiante mais une mauvaise capacité de manipulation du point de vue pharmaceutique.
On a constaté que les esters de dérivés de l'acide nicotinique sur quatre radicaux hydroxyle de la molécule de la panténine non seulement améliorent les propriétés pharmaceutiques de la pantétine mais en améliorent aussi l'activité pharmacologique.
De ce fait, la présente invention a pour objet, suivant l'un de ses aspects, de nouveaux dérivés du tétranicotinate de pantétine répondant à la formule:
<EMI ID=2.1>
dans laquelle n a une valeur de 0 ou 1 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
Le terme "halogène", tel qu'on l'utilise ici, désigne les quatre halogènes fondamentaux, le fluor, le chlore et le brome étant particulièrement préférés.
L'expression "alkyle inférieur" désigne le radical d'un hydrocarbure aliphatique saturé comportant jusqu'à quatre atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le n-butyle, le groupe méthyle étant particulièrement préféré.
Suivant un autre aspect de la présente invention, on prépare les composés de la formule I et leurs sels, par un procédé caractérisé par le traitement de la pantétine anhydre ou hydratée avec un dérivé fonctionnel d'un acide nicotinique de la formule:
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R et n ont les significations déjà données, dans un solvant organique à une température comprise entre -10[deg.]C et la température d'ébullition du solvant employé, le produit ainsi obtenu étant éventuellement transformé en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II, dont il est question ci-dessus, on utilise de préférence le chlorure, les anhydrides ou les esters actifs. La réaction est menée dans un solvant organique, tel que la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, ou dans un solvant hydrocarburé, tel que le benzène, le toluène ou l'hexane ou dans un solvant halogéné, comme le chloroforme.
La température de réaction peut varier entre -10[deg.]C et la température d'ébullition du solvant employé, mais il est préférable d'opérer entre 0[deg.]C et
25[deg.]C, lorsqu'on utilise le chlorure comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II.
Il peut être utile de mener la réaction en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine, quand on utilise le chlorure comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique II.
Le composé I est isolé suivant les techniques traditionnelles et éventuellement transformé en ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en le dissolvant dans un solvant approprié, comme l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'isopropanol, et en traitant la solution obtenue par la quantité calculée de l'acide, éventuellement dissous dans le même solvant.
On obtient ainsi le sel désiré, tel que le chlorhydrate, le méthanesulfonate, le maléate, le fumarate, etc., par la précipitation du solvant employé.
Les dérivés de la pantétine de la formule I décrits ci-dessus et leurs sels sont généralement obtenus sous forme de solides amorphes suffisamment hygroscopiques, mais bien mieux caractérisés et manipulables que la pantétine sur le plan de la technique pharmaceutique.
Sur le plan pharmaceutique, par rapport à la pantétine qui provoque une réduction du cholestérolLDL, les composés de la présente invention présentent l'avantage de faciliter l'oxydation des acides gras à la suite d'un régime hyperglycidique et d'avoir une action plus importante sur les LDL (lypoprotéines de faible densité) et de fournir une moindre libération des lipoprotéines de très faible densité.
De ce fait, la présente invention a pour objet, suivant un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un composé de la formule I précédente ou un de ses sels acceptable en pharmacie, en mélange avec un excipient pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont présentées sous forme d'unités de dosage pour une administration orale, parentérale ou rectale.
Elles peuvent aussi se présenter sous la forme de comprimés, d'un gel, d'ampoules injectables ou buvables, de suppositoires, etc. Dans le cas d'un sirop, l'unité de dosage peut être constituée par un cuillerée à thé.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, les composés de la formule I dont il a été question ci-dessus et leurs sels sont présents en des quantité de 150 à 1500 mg par unité de dosage, avec une préférence pour une quantité de 250 à 500 mg. Les compositions pharmaceutiques de la présente inven-tion présentent une indication dans le traitement de perturbations du métabolisme, du cholestérol et des lipides, principalement dans les perturbations de l'athérosclérose.
Les doses journalières peuvent varier de
200 à 1000 mg de principe actif.
L'exemple suivant illustre l'invention sans pour autant la limiter.
Exemple.
On agite pendant trois heures à 10-20[deg.]C une solution de 0,01 mole de pantétine anhydre et de 0,011 mole de chlorure de nicotinoyle dans 50 ml de pyridine, puis on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on extrait au chloroforme.
On sépare la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis de nombreuses fois avec de l'eau. On dessèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi le tétranicotinate de pantétine ayant les caractéristiques physico-chimiques suivantes:
- point de fusion: non défini mais fusion complète à
90[deg.]C;
- chromatographie sur couche mince: tâche unique, Rf = 0,6; solvant: méthanol;
- solubilité: soluble dans l'éthanol, le chloroforme, l'acétone et des solutions aqueuses acides;
- insoluble dans l'éther diéthylique, l'eau et les solutions aqueuses basiques.
- Composition centésimale:
- théorique: C: 56,66%, H: 5,58%; N: 11,49%
- trouvée: C: 56,46%; H: 5,58%; N: 11,27%.
REVENDICATIONS.
1. Dérivés de la pantétine de la formule:
<EMI ID=4.1>
dans laquelle n a une valeur de 0 ou 1 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Tétranicotinate de pantétine.
3. Procédé de préparation des composés
"Pantetin derivatives, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them" The present invention relates to new derivatives of D-bis (N-pantothenyl-p-aminoethyl) disulfide, which is designated below by "pantetin", their salts, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients.
It is known that pantetine, corresponding to the formula:
<EMI ID = 1.1>
is a product with good cholesterol-lowering and lipid-lowering activity but poor handling capacity from the pharmaceutical point of view.
It has been found that the esters of nicotinic acid derivatives on four hydroxyl radicals of the pantenine molecule not only improve the pharmaceutical properties of pantetine but also improve its pharmacological activity.
Therefore, the subject of the present invention is, according to one of its aspects, new derivatives of pantetine tetranicotinate corresponding to the formula:
<EMI ID = 2.1>
wherein n has a value of 0 or 1 and R represents hydrogen, a lower alkyl group or a halogen, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
The term "halogen" as used herein means the four basic halogens, fluorine, chlorine and bromine being particularly preferred.
The expression "lower alkyl" denotes the radical of a saturated aliphatic hydrocarbon containing up to four carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, the methyl group being particularly prefer.
According to another aspect of the present invention, the compounds of formula I and their salts are prepared, by a process characterized by the treatment of anhydrous or hydrated pantetine with a functional derivative of a nicotinic acid of the formula:
<EMI ID = 3.1>
in which R and n have the meanings already given, in an organic solvent at a temperature between -10 [deg.] C and the boiling temperature of the solvent used, the product thus obtained being optionally transformed into its acceptable salts from the point pharmaceutical perspective.
As the functional derivative of nicotinic acid II, which is discussed above, chloride, anhydrides or active esters are preferably used. The reaction is carried out in an organic solvent, such as pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or in a hydrocarbon solvent, such as benzene, toluene or hexane or in a halogenated solvent, such as chloroform.
The reaction temperature can vary between -10 [deg.] C and the boiling temperature of the solvent used, but it is preferable to operate between 0 [deg.] C and
25 [deg.] C, when chloride is used as the functional derivative of nicotinic acid II.
It may be useful to carry out the reaction in the presence of an organic base, such as triethylamine, when chloride is used as the functional derivative of nicotinic acid II.
Compound I is isolated according to traditional techniques and optionally transformed into its pharmaceutically acceptable salts, by dissolving it in an appropriate solvent, such as acetone, ethyl acetate, isopropanol, and treating the solution obtained by the calculated amount of the acid, optionally dissolved in the same solvent.
The desired salt is thus obtained, such as the hydrochloride, methanesulfonate, maleate, fumarate, etc., by precipitation of the solvent used.
The pantetine derivatives of formula I described above and their salts are generally obtained in the form of amorphous solids which are sufficiently hygroscopic, but much better characterized and easier to handle than pantetine from the pharmaceutical point of view.
Pharmaceutically, compared to pantetin which causes a reduction in LDL cholesterol, the compounds of the present invention have the advantage of facilitating the oxidation of fatty acids following a hyperglycidic diet and of having a more active action. important on LDL (low density lypoproteins) and provide less release of very low density lipoproteins.
Therefore, the present invention relates, according to another of its aspects, to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a compound of the preceding formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with a pharmaceutical excipient.
The pharmaceutical compositions of the present invention are presented as dosage units for oral, parenteral or rectal administration.
They can also be in the form of tablets, a gel, injectable or drinkable ampoules, suppositories, etc. In the case of a syrup, the dosing unit may consist of a teaspoon.
In the pharmaceutical compositions of the present invention, the compounds of formula I referred to above and their salts are present in amounts of 150 to 1500 mg per dosage unit, with preference for an amount of 250 to 500 mg. The pharmaceutical compositions of the present invention have an indication in the treatment of disturbances of metabolism, cholesterol and lipids, mainly in disturbances of atherosclerosis.
Daily doses may vary from
200 to 1000 mg of active ingredient.
The following example illustrates the invention without limiting it.
Example.
Stirred for three hours at 10-20 [deg.] C a solution of 0.01 mole of anhydrous pantetine and 0.011 mole of nicotinoyl chloride in 50 ml of pyridine, then the reaction mixture is poured into water ice-cold and extracted with chloroform.
The organic phase is separated with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then many times with water. It is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Pantetine tetranicotinate is thus obtained having the following physicochemical characteristics:
- melting point: not defined but complete fusion at
90 [deg.] C;
- thin layer chromatography: single task, Rf = 0.6; solvent: methanol;
- solubility: soluble in ethanol, chloroform, acetone and acidic aqueous solutions;
- insoluble in diethyl ether, water and basic aqueous solutions.
- Percentage composition:
- theoretical: C: 56.66%, H: 5.58%; N: 11.49%
- found: C: 56.46%; H: 5.58%; N: 11.27%.
CLAIMS.
1. Pantetin derivatives of the formula:
<EMI ID = 4.1>
wherein n has a value of 0 or 1 and R represents hydrogen, a lower alkyl group or a halogen, as well as their pharmaceutically acceptable salts.
2. Pantetin tetranicotinate.
3. Process for the preparation of the compounds