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Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : GLAXO GROUP LIMITED ayant pour objet : Sel de l'acide pipéridinyl-cyclopentanol hepténoïque Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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Les endoperoxydes que sont les prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A ? constituent des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents agglutinants, mais ce sont également des agents constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui contrecarrent leurs effets présentent un intérêt considérable en médecine humaine.
La demanderesse a découvert à présent un nouveau composé qui présente une activité antagoniste de celle des endoperoxydes et du thromboxane et qui, par conséquent, se révèle être intéressante pour le traitement de l'asthme et des maladies cardiovasculaires.
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Ce composé est le chlorhydrate de l'acide ZTR-ZTa (Z), 2ss, 7- '-biphényl)-4-y méthoxl7-3-hydroxy-2- nouveauhepténoique (que l'on appellera composé A dans la suite du présent mémoire).
L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques qui contiennent le composé A et un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques.
L'amino-acide apparenté au composé A est décrit dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 097 397 A en même temps que d'autres esters et acides qui dérivent de l'aminocyclopentanol. Le composé A est avantageux à un certain nombre d'égards, comparativement à ces composés en général et, plus particulièrement, à son amino-acide apparenté et aux autres sels ou solvates qui en proviennent, tant en ce qui concerne sa préparation que son utilisation en médecine. Ainsi, par exemple, le composé A peut être facilement isolé de mélanges réactionnels dans lesquels on le prépare et on peut l'obtenir sous une forme cristalline de pureté élevée qui possède des caractéristiques souhaitables pour son incorporation à des compositions pharmaceutiques.
Le composé A inhibe la thrombo-agglutination et la broncho-constriction. Pour déterminer l'inhibition de la
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thrombo-agglutination, des cobayes privés de nourriture reçoivent des doses orales du composé dans un véhicule approprié. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis- à-vis d'une plage de concentrations en collagène selon le procédé de Born (Nature 194, 929-929, (1962)). On calcule les courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme du glissement des courbes après le traitement par le composé.
On détermine l'aptitude du composé A à inhiber la broncho-constriction chez le cobaye anesthésié en mesurant l'effet du composé sur la courbe de réponse à la dose du
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broncho-constricteur qu'est l'acide T < ï, (1E, 3S*lZ7-7-L5- (3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabicyclo /2, 2, 17hept-5-Y17-5-hepténolque (U-46619).
Le composé A présente par conséquent de l'intérêt pour le traitement de l'asthme et en tant qu'inhibiteur de la thrombo-agglutination et de la thrombose, que l'on peut utiliser dans la dialyse rénale ainsi que pour le traitement et la prévention de maladies vasculaires occlusives, telles que l'artériosclérose, l'athérosclérose, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires cérébrales, y compris des attaques ischémiques passagères, les attaques, les embolies pulmonaires, les rétinopathies diabétiques, les thromboses post-opératoires, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde. On peut incorporer ce composé à des compositions pharmaceutiques de la manière classique en se servant d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.
En vue de l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions ou de sirops préparés à l'aide de moyens classiques en se servant d'excipients acceptables.
On peut incorporer le composé à des compositions pharmaceutiques qui conviennent à l'administration
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parentérale par injections de bols ou par perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur additionnel.
Pour l'administration par inhalation, le composé est commodément débité sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur,
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ou sous la forme d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un dispositif convenable. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une soupape destinée à en débiter une quantité dosée.
Pour l'utilisation à titre d'agent antithrombotique, on administre le composé A, de préférence, par la voie orale, en quantités de 0,05 à 5 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour ; de préférence, on l'administre cependant par inhalation en doses qui fluctuent de 0,, 3 à 30 mg, de 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser le composé en combinaison à d'autres agents anti-asthmatiques.
Les compositions de doses unitaires contiennent par conséquent habituellement de 3,5 à 350 mg de composé actif.
La dose précise administrée dépend, bien évidemment, de l'âge et de l'état du patient.
On décrit ci-dessous des procédés appropriés de préparation du composé A.
On peut préparer le composé A en traitant l'aminoacide apparenté ou un ester approprié (par exemple l'ester éthylique) par de l'acide chlorhydrique ou du chlorure d'hydrogène. On prépare le sel, par exemple, en ajoutant du chlorure d'hydrogène à une solution de l'amino-acide apparenté dans un solvant organique, tel que l'éther, l'acétate d'éthyle, le CHpClp ou le diméthoxyéthane, à des températures qui varient, par exemple, de OOC à la température ambiante.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés Celsius et on a fait usage des abréviations suivantes :
C. C. M.-chromatographie en couche mince, en se servant de Sirop, sauf spécification contraire ; ET-éther ; AE-acétate d'éthyle ; THF-tétrahydrofuranne ; DIBAL-hydrure de diisobutylaluminium.
On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice.
"Séché" se rapporte au séchage à l'aide de MgS04.
"Hyflo"est un adjuvant de filtration.
La préparation de l'intermédiaire 1 est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 075 503 A.
Intermédiaire 1 1R- (exo,endo)7-(-)-2-Bromo-3-hydroxybicyclo[3.2.07 heptane-6-one
Les préparations des intermédiaires 2 et 3 sont décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 097 397 A.
Intermédiaire 2
EMI5.1
/R-/Ta 7- 5'-biphényl-4y 7-3-hydroxy-2- hepténoate Intermédiaire 3
EMI5.2
TR- (l, 7-5-1, hydroxy-2- cyclopentane acétaldéhyde
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Intermédiaire 4 L1R- (1a, 2ss, 3a, 5α)7-(+)-5-[(1,1'-Biphényl)-4-yl méthoxy7- 3-hydroxy-2- (l-pipéridinyl) cyclopentane propanal
On a ajouté une solution de l'intermédiaire 3 (13,0 g) dans du toluène (39 ml), goutte à goutte, à une suspension de tertrbutylate de potassium (5,96 g) dans du toluène (52 ml). On a ajouté du chlorure de méthoxyméthyldiphénylphosphonium (15,93 g) et on a agité le mélange jusqu'au lendemain (18 heures).
On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (52 ml) et on a chauffé le mélange sous agitation à 400 pendant 30 minutes.
On a ajouté du K2C03 solide, on a séparé la phase organique, on l'a lavée à l'eau (52 ml) et on l'a séchée par voie azéotropique pour obtenir une solution de l'intermédiaire
4 dans du toluène (115 ml). On a purifié une fraction de la solution (8,8 ml) par chromatographie en procédant à l'élution avec un mélange AE-méthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0, 53 g). C. C. M. 4 : 1 AE-méthanol Rf 0, 15.
Intermédiaire 5
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Chlorhydrate d'acide a 7- 5-1, 1'-biphényl)-4-yl) ÏR-cyclopentyl7-4-hepténoïque
A une solution de tertbutylate de potassium (21, 49 g) dans du toluène (198 ml) et du THF (52 ml) sous atmosphère de Np, on a ajouté du bromure de 3- (carboxypropyl) triphénylphosphonium (41,14 g). Après 1 1/2 h, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (24, 5 g) dans du toluène (220 ml) et on a agité le mélange pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (125 ml), on a vigoureusement secoué le mélange et on a séparé les phases. On a lavé la phase aqueuse avec du toluène (2 x 225 ml) (écarté), puis on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 7,5, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par du CHLCIp (2 x 225 ml).
On a séché les extraits au CH2Cl2 réunis et on
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les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, base (24,47 g sous la forme d'une gomme.
On a traité une solution de la base (93 mg) dans du CHpCl ? (1,5 ml) par un extrait de chlorure d'hydrogène éthéré. On a chassé les solvants et on a trituré l'huile
EMI7.1
a résiduelle à l'aide de ET (5 ml). On a filtré le solide ainsi obtenu, on l'a lavé à l'ET et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (82 mg) possédant un point de fusion de 132, 5-1360 (se ramollissant à 1280).
Intermédiaire 6
EMI7.2
L1R-L1a (Z), 2p, Tl, diphényl)-4-yméthoxy7-3-hydroxy-2-
3a, 5cyclopoentyl7-4-hepténoate
On a ajouté de la triéthylamine (2,49 ml) à une solution froide (50) de l'intermédiaire 5, base (5,88 g) et de chlorure de trityle (4,4 g) dans du CH2C12 (24 ml).
On a agité le mélange pendant 30 minutes, puis on a ajouté de l'eau (60 ml) et une quantité supplémentaire de CH2C12 (30 ml). On a séparé la phase organique, puis on l'a
EMI7.3
ée sous vi ci évaporée On a distillé le résidu avec du CH2Cl2 (60 ml) par voie azéotropique, de façon à obtenir une huile (10, 13 g) que l'on a chromatographiée sur de l'alumine
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(500 g), en procédant à l'élution avec de l'AE pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5, g). C. C.
M. 49 : 1 AE-méthanol Rf 0, Intermédiaire 7 L1R-L1a (Z), 1, biphényï)-4-y7ethoxy7-3-oxo-2- 4-hepténoate On a ajouté de la triéthylamine (9, 17 ml) à 20 une solution de l'intermédiaire 6 (6, g) dans du CH2C12 (65 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solu- tion de complexe de pyridine/S03 (5, 75 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (65 ml). On a agité la solution ainsi obtenue
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à 3-50 pendant 2 heures et on l'a traitée par l'addition goutte à goutte d'eau glacée (65 ml). On a extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique (2 x 65 ml) et on a lavé l'extrait par de l'eau (65 ml), de l'acide citrique 1M (4 x 10 ml) et de l'eau (10 ml).
L'évaporation des solvants séchés (Na2S04) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (5,9 g).
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IR (CHBr3) 1740 cm-1.
EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'acide/1R-/1a (Z), ze 5a77- 1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2- (+) -cyclopentyl7-4-hepténoïque
On a agité l'intermédiaire 2 (10, 38 g) avec de l'éthanol à 370 GL (60 ml) et du NaOH 5N (30 ml) à 200 pendant 16 heures. On a dilué la solution à l'aide d'eau (400 ml) et on l'a ensuite extraite à l'aide d'ET (2 x 150 ml). On a ajusté la phase aqueuse à un pH de 6 avec du HCl 2N on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 200 ml). L'évaporation des extraits réunis a donné une mousse (9,45 g) dont on a repris la majeure partie (9,3 g) dans du CH2Cl2 (50 ml) et que l'on a traitée sous cette forme par un excès d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. L'évaporation sous vide et la trituration du résidu avec de l'ET (4 x 75 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre (9, 28 g).
La cristallisation d'un échantillon dans un mélange d'AE-méthanol a donné de la matière possédant un point de fusion de 124-1260.
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t + 63, 10 (CHC13)' D EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide/TR-/7a 1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2- cyclopenty17-4-hepténoique
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On a ajouté goutte à goutte du DIBAL (1M dans de l'hexane, 5,5 ml)) à 0-2 à une solution agitée de 2, 6- di-t-butyl-4-méthylphénol (2,9 g) dans du CH2C12 (13 m).
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On a agité la solution à une température de pendant 1 heure et on l'a ensuite refroidie jusqu'à On a ajouté une solution de l'intermédiaire 7 (1, 3 g) dans du CH2Cl2 (13 ml) à une température de -18 à -20 .
On a agité le mélange à cette température pendant 2 1/2 h on a ensuite ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1M (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1/2 h. On a séparé les phases et on a extrait la couche aqueuse par du CH2Cl2 (10 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a lavés avec une saumure, on les a lavés (Na2S04) et on les a évaporés de façon à obtenir une gomme jaune. On a trituré le produit avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir une poudre jaune pâle (0,68 g). La recristallisation dans un mélange d'AE et de méthanol a donné le produit possédant un point
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de fusion de 128-1300 ;/ < x7 = +66, 50 (CHC13).
D EXEMPLES PHARMACEUTIQUES Comprimés
On peut préparer ces comprimés par compression directe ou granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe, mais il peut ne pas convenir dans tous les cas, étant donné qu'il dépend de la proportion de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif.
A. Compression directe mg/comprimé
Composé A 100, 00
Cellulose microcristalline B. P. C. 298, 00
Stéarate de magnésium 2,00
Poids après compression 400,00 mg
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6, puis on le mélange aux excipients et on le comprime en utilisant des poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés contenant d'autres doses de principe actif en
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modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables.
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<tb>
<tb>
B. <SEP> Granulation <SEP> à <SEP> l'état <SEP> humide <SEP> mg/comprimé
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 238, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 40, <SEP> 00
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> prégélatinisé <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2,00
<tb> Poids <SEP> après <SEP> compression <SEP> 400,00 <SEP> mg
<tb>
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m et on le mélange au lactose, à l'amidon et à l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées à de l'eau purifiée on en fabrique des granules que l'on sèche, tamise et mélange au stéarate de magnésium.
On comprime les granules lubrifiées en comprimés de la manière décrite à propos de la formule de compression directe.
On peut enrober les comprimés de matières filmogènes convenables, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, en ayant recours à des techniques classiques. On peut aussi enrober les comprimés de sucre.
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<tb>
<tb>
Gélules <SEP> mg/gélules
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00
<tb> *STA-RX <SEP> 1500 <SEP> 99, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1,00
<tb> Poids <SEP> du <SEP> remplissage <SEP> 200,00 <SEP> mg
<tb>
* Une forme d'amidon directement compressible vendu par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, Grande Bretagne.
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6 et on le mélange aux autres matières. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure NO 2 en utilisant une machine de remplissage classique. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids du remplissage et, si on le juge nécessaire, en modifiant le calibre de la gélule de façon àppropriée.
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<tb>
<tb> Cartouches <SEP> pour <SEP> inhalation <SEP> mg/cartouche
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (micronisé) <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> BP <SEP> jusqu'à <SEP> 25,
<SEP> 00
<tb>
On soumet le composé A à une micronisation dans un broyeur à énergie de fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules et on le mélange ensuite à du lactose de qualité pour comprimés normale dans un broyeur à énergie élevée. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure NO 3 en se servant d'une machine d'encapsulation convenable.
On administre le contenu des cartouches en se servant d'un inhalateur de poudre.
Aérosol sous pression à dose mesurée
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<tb>
<tb> mg/dose <SEP> mesurée <SEP> Par <SEP> botte
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (micronisé) <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> oléique <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> Trichlorofluorométhane <SEP> BP <SEP> 22,25 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> g
<tb> Dichlorodifluorométhane <SEP> BP <SEP> 60, <SEP> 90 <SEP> 14, <SEP> 62 <SEP> g
<tb>
On micronise le composé A dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules. On mélange l'acide oléique au trichlorofluoro-
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méthane à une température de 10 à 150C et on mélange le e a m médicament micronisé à cette solution en se servant d'un mélangeur à cisaillement élevé.
On débite des quantités dosées de la suspension dans des bottes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées, débitant une dose mesurée de 85 mg de suspension, sur les boites et on introduit le dichlorodifluorométhane sous pression dans les boites par l'intermédiaire des soupapes.
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<tb>
<tb> Sirop <SEP> mg/dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Compos <SEP> A <SEP> 100,00
<tb> Saccharose <SEP> BP <SEP> 2750,00
<tb> Glycérine <SEP> BP <SEP> 500, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Tampon)
<tb> Aromatisant) <SEP> selon <SEP> les <SEP> besoins
<tb> Colorant)
<tb> Conservateur)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 5,00 <SEP> ml
<tb>
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aromatisant, le colorant et le conservateur dans une certaine quantité de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau à 80"C et on dissout le saccharose dans cette eau qu'on laisse ensuite refroidir. On réunit les deux solutions, on les ajuste au volume voulu et on les mélange. On clarifie le sirop produit par filtration.
Injection pour administration intraveineuse Composé A 50 mg Eau pour injections BP jusqu'à 5 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium ou n'importe quelle autre matière convenable pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH de manière à le faire correspondre à celui de la stabilité maximale de l'ingrédient actif, en utilisant un alcali ou un acide dilué ou par l'addition de sels tampons convenables.
On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules calibrées appropriées que l'on scelle par fusion du verre. On stérilise l'injection par
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passage l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceppassage a tables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut procéder au remplissage des ampoules sous atmosphère d'azote inerte.
Dans les exemples pharmaceutiques B. P. C. ou BP se rapportent au codex de la pharmacopée britannique.
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Description attached to a request for
BELGIAN PATENT filed by the company known as: GLAXO GROUP LIMITED having for object: Salt of piperidinyl-cyclopentanol heptenoic acid Qualification proposed: PATENT OF INVENTION
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The endoperoxides that are prostaglandins G2 and H2 and thromboxane A? are naturally occurring reactive metabolites of arachidonic acid in human platelets. They are not only powerful agglutinating agents, but they are also constrictors of the vascular and bronchial smooth muscles and, therefore, the substances which counteract their effects are of considerable interest in human medicine.
The Applicant has now discovered a new compound which has an antagonistic activity to that of the endoperoxides and of thromboxane and which, consequently, proves to be advantageous for the treatment of asthma and of cardiovascular diseases.
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This compound is the hydrochloride of the acid ZTR-ZTa (Z), 2ss, 7- '-biphenyl) -4-y methoxl7-3-hydroxy-2- newheptenoic (which will be called compound A in the continuation of the present memory).
The invention relates more particularly to pharmaceutical compositions which contain compound A and one or more pharmaceutical vehicles.
The amino acid related to compound A is described in the specification of British Patent No. 2,097,397 A along with other esters and acids which are derived from aminocyclopentanol. Compound A is advantageous in a number of respects compared to these compounds in general and, more particularly, to its related amino acid and the other salts or solvates derived therefrom, both in terms of its preparation and its use in medicine. Thus, for example, compound A can be easily isolated from reaction mixtures in which it is prepared and can be obtained in a crystalline form of high purity which has desirable characteristics for its incorporation into pharmaceutical compositions.
Compound A inhibits thromboagglutination and broncho-constriction. To determine the inhibition of
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thromboagglutination, guinea pigs deprived of food receive oral doses of the compound in an appropriate vehicle. Platelet-rich plasma is prepared from each animal and agglutination is measured against a range of collagen concentrations according to the Born method (Nature 194, 929-929, (1962)). The curves of the effect of the collagen concentration for each plasma sample are calculated and the results are expressed in the form of the sliding of the curves after treatment with the compound.
The ability of compound A to inhibit broncho-constriction in the anesthetized guinea pig is determined by measuring the effect of the compound on the dose response curve of
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broncho-constrictor which is the acid T <ï, (1E, 3S * lZ7-7-L5- (3-hydroxy-1-octenyl) -2-oxabicyclo / 2, 2, 17hept-5-Y17-5- heptenolque (U-46619).
Compound A is therefore of interest for the treatment of asthma and as an inhibitor of thromboagglutination and thrombosis, which can be used in renal dialysis as well as for the treatment and prevention of occlusive vascular diseases, such as arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular diseases, cerebrovascular diseases, including transient ischemic attacks, attacks, pulmonary embolism, diabetic retinopathies, postoperative thrombosis, angina pectoris and myocardial infarction. This compound can be incorporated into pharmaceutical compositions in the conventional manner using one or more pharmaceutical excipients.
For administration by the oral route, the pharmaceutical composition may take the form, for example, of tablets, capsules, powders, solutions or syrups prepared using conventional means using excipients acceptable.
The compound can be incorporated into pharmaceutical compositions suitable for administration
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parenteral by injections of bowls or by continuous infusion. The compositions for injections can be presented in the form of unit doses in ampoules or in containers which contain multiple doses, with an additional preservative.
For administration by inhalation, the compound is conveniently dispensed in the form of an aerosol spray from pressurized packaging or a nebulizer,
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or in the form of a cartridge from which the pulverulent composition can be inhaled using a suitable device. In the case of a pressurized aerosol, the unit dose can be determined by providing a valve intended to deliver a metered amount.
For use as an antithrombotic agent, compound A is administered, preferably, orally, in amounts of 0.05 to 5 mg / kg of body weight, from 1 to 4 times per day; preferably, however, it is administered by inhalation in doses which vary from 0, 3 to 30 mg, from 1 to 4 times a day. The compound can be used in combination with other anti-asthmatic agents.
Unit dose compositions therefore usually contain from 3.5 to 350 mg of active compound.
The precise dose administered depends, of course, on the age and condition of the patient.
Appropriate processes for the preparation of Compound A are described below.
Compound A can be prepared by treating the related amino acid or a suitable ester (eg ethyl ester) with hydrochloric acid or hydrogen chloride. The salt is prepared, for example, by adding hydrogen chloride to a solution of the related amino acid in an organic solvent, such as ether, ethyl acetate, CHpClp or dimethoxyethane, to temperatures that vary, for example, from OOC to room temperature.
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The following examples illustrate the present invention. In these examples, the temperatures appear in degrees Celsius and the following abbreviations have been used:
C. C. M.-thin layer chromatography, using syrup, unless otherwise specified; ET-ether; AE-ethyl acetate; THF-tetrahydrofuran; DIBAL-diisobutylaluminum hydride.
Chromatography was performed using silica gel.
"Dried" refers to drying using MgS04.
"Hyflo" is a filter aid.
The preparation of intermediate 1 is described in the specification of British patent NO 2 075 503 A.
Intermediate 1 1R- (exo, endo) 7 - (-) - 2-Bromo-3-hydroxybicyclo [3.2.07 heptane-6-one
The preparations of intermediates 2 and 3 are described in the specification of British patent NO 2,097,397 A.
Intermediate 2
EMI5.1
/ R- / Ta 7- 5'-biphenyl-4y 7-3-hydroxy-2- heptenoate Intermediate 3
EMI5.2
TR- (1.7-5-1, hydroxy-2- cyclopentane acetaldehyde
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Intermediate 4 L1R- (1a, 2ss, 3a, 5 α) 7 - (+) - 5 - [(1,1'-Biphenyl) -4-yl methoxy7- 3-hydroxy-2- (l-piperidinyl) cyclopentane propanal
A solution of intermediate 3 (13.0 g) in toluene (39 ml) was added dropwise to a suspension of potassium tertrbutylate (5.96 g) in toluene (52 ml). Methoxymethyldiphenylphosphonium chloride (15.93 g) was added and the mixture was stirred overnight (18 hours).
2N hydrochloric acid (52 ml) was added and the mixture was heated with stirring at 400 for 30 minutes.
Solid K2CO3 was added, the organic phase was separated, washed with water (52 ml) and dried azeotropically to obtain a solution of the intermediate
4 in toluene (115 ml). A fraction of the solution (8.8 ml) was purified by chromatography, eluting with an AE-methanol mixture to obtain the title compound as a foam (0.53 g). C. C. M. 4: 1 AE-methanol Rf 0.15.
Intermediate 5
EMI6.1
7-5-1, 1'-biphenyl) -4-yl) ÏR-cyclopentyl7-4-heptenoic acid hydrochloride
To a solution of potassium tertbutylate (21.49 g) in toluene (198 ml) and THF (52 ml) under an Np atmosphere, 3- (carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide (41.14 g) was added . After 11/2 h, a solution of intermediate 4 (24.5 g) in toluene (220 ml) was added and the mixture was stirred for 3 hours. Water (125 ml) was added, the mixture was vigorously shaken and the phases were separated. The aqueous phase was washed with toluene (2 x 225 ml) (discarded), then acidified to a pH of 7.5, using 2N hydrochloric acid and extracted with CHLCIp (2 x 225 ml).
The combined CH2Cl2 extracts were dried and
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evaporated them so as to obtain the compound indicated in the title, base (24.47 g in the form of a gum.
Was treated with a solution of the base (93 mg) in CHpCl? (1.5 ml) with an ethereal hydrogen chloride extract. We removed the solvents and crushed the oil
EMI7.1
a residual using ET (5 ml). The solid thus obtained was filtered, washed with ET and dried so as to obtain the title compound (82 mg) having a melting point of 132.5-1360 (se softening at 1280).
Intermediate 6
EMI7.2
L1R-L1a (Z), 2p, Tl, diphenyl) -4-ymethoxy7-3-hydroxy-2-
3a, 5cyclopoentyl7-4-heptenoate
Triethylamine (2.49 ml) was added to a cold solution (50) of intermediate 5, base (5.88 g) and trityl chloride (4.4 g) in CH2Cl2 (24 ml) .
The mixture was stirred for 30 minutes, then water (60 ml) and additional CH2Cl2 (30 ml) were added. We separated the organic phase, then we
EMI7.3
ée under vi ci evaporated The residue was distilled with CH2Cl2 (60 ml) azeotropically, so as to obtain an oil (10, 13 g) which was chromatographed on alumina
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(500 g), eluting with AE to obtain the title compound in the form of an oil (5, g). CC.
M. 49: 1 AE-methanol Rf 0, Intermediate 7 L1R-L1a (Z), 1, bipheny) -4-y7ethoxy7-3-oxo-2- 4-heptenoate Triethylamine (9, 17 ml) was added to a solution of intermediate 6 (6.6 g) in CH2Cl2 (65 ml), this addition being followed by that of a solution of pyridine complex / SO3 (5.75 g) in sodium sulfoxide dimethyl (65 ml). The solution thus obtained was stirred
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at 3-50 for 2 hours and treated with the dropwise addition of ice water (65 ml). The reaction mixture was extracted with diethyl ether (2 x 65 ml) and the extract was washed with water (65 ml), 1M citric acid (4 x 10 ml) and 1 ml water (10 ml).
Evaporation of the dried solvents (Na2SO4) gave the title compound as a foam (5.9 g).
EMI8.1
IR (CHBr3) 1740 cm-1.
EXAMPLE 1 Acid hydrochloride / 1R- / 1a (Z), ze 5a77- 1'-biphenyl) -4-yl7methoxy7-3-hydroxy-2- (+) -cyclopentyl7-4-heptenoic acid
Intermediate 2 was stirred (10.38 g) with 370 GL ethanol (60 ml) and 5N NaOH (30 ml) at 200 for 16 hours. The solution was diluted with water (400 ml) and then extracted with ET (2 x 150 ml). The aqueous phase was adjusted to a pH of 6 with 2N HCl and extracted with CH2Cl2 (3 x 200 ml). Evaporation of the combined extracts gave a foam (9.45 g), most of which was taken up (9.3 g) in CH2Cl2 (50 ml) and which was treated in this form with an excess of 'an ethereal solution of hydrogen chloride. Evaporation in vacuo and trituration of the residue with ET (4 x 75 ml) gave the title compound as a powder (9.28 g).
Crystallization of a sample from a mixture of AE-methanol gave material with a melting point of 124-1260.
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t + 63, 10 (CHC13) 'D EXAMPLE 2 Acid hydrochloride / TR- / 7a 1'-biphenyl) -4-yl7methoxy7-3-hydroxy-2- cyclopenty17-4-heptenoic
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DIBAL (1M in hexane, 5.5 ml) 0-2 was added dropwise to a stirred solution of 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol (2.9 g) in CH2C12 (13 m).
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The solution was stirred at a temperature of for 1 hour and then cooled to a solution of intermediate 7 (1.3 g) in CH2Cl2 (13 ml) was added at a temperature of - 18 to -20.
The mixture was stirred at this temperature for 2 1/2 hr then 1M hydrochloric acid (20 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 1/2 hr. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (10 ml). The organic extracts were combined, washed with brine, washed (Na2SO4) and evaporated to obtain a yellow gum. The product was triturated with diethyl ether to obtain a pale yellow powder (0.68 g). Recrystallization from a mixture of AE and methanol gave the product with a point
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128-1300; / <x7 = +66.50 (CHC13).
PHARMACEUTICAL EXAMPLES Tablets
These tablets can be prepared by direct compression or wet granulation. The direct compression method is preferred, but it may not be suitable in all cases, since it depends on the proportion of the dose and the physical characteristics of the active ingredient.
A. Direct compression mg / tablet
Compound A 100, 00
Microcrystalline cellulose B. P. C. 298, 00
Magnesium stearate 2.00
Weight after compression 400.00 mg
Compound A is passed through a 250 m-6 sieve, then mixed with the excipients and compressed using 10.0 mm punches. Tablets containing other doses of active ingredient can be prepared by
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modifying the weight after compression and using the suitable punches.
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<tb>
<tb>
B. <SEP> Granulation <SEP> at <SEP> wet <SEP> state <SEP> mg / tablet
<tb> Compound <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 238, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Starch <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 40, <SEP> 00
<tb> Starch <SEP> from <SEP> but <SEP> pregelatinized <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP>
<tb> <SEP> <SEP> magnesium stearate <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2.00
<tb> Weight <SEP> after <SEP> compression <SEP> 400.00 <SEP> mg
<tb>
Compound A is passed through a 250 m sieve and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch. The powders mixed with purified water are moistened and granules are made, which are dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
The lubricated granules are compressed into tablets as described in connection with the direct compression formula.
The tablets may be coated with suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, using conventional techniques. You can also coat the sugar tablets.
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<tb>
<tb>
<SEP> mg / capsules
<tb> Compound <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00
<tb> * STA-RX <SEP> 1500 <SEP> 99, <SEP> 00 <SEP>
<tb> <SEP> <SEP> magnesium stearate <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1.00
<tb> Weight <SEP> of <SEP> filling <SEP> 200.00 <SEP> mg
<tb>
* A form of directly compressible starch sold by Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, Great Britain.
Compound A is passed through a 250 m-6 sieve and mixed with the other materials. The mixture is introduced into hard gelatin capsules NO 2 using a conventional filling machine. Other doses can be prepared by modifying the weight of the filling and, if deemed necessary, by modifying the size of the capsule as appropriate.
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<tb>
<tb> <SEP> cartridges for <SEP> inhalation <SEP> mg / cartridge
<tb> Compound <SEP> A <SEP> (micronized) <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> BP <SEP> until <SEP> 25,
<SEP> 00
<tb>
Compound A is micronized in a fluid energy mill to a fine particle size range and then mixed with normal tablet quality lactose in a high energy mill. The mixture is introduced into hard gelatin capsules NO 3 using a suitable encapsulation machine.
The contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
Pressure metered dose aerosol
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<tb>
<tb> mg / dose <SEP> measured <SEP> By <SEP> boot
<tb> Compound <SEP> A <SEP> (micronized) <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> <SEP> oleic acid <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> Trichlorofluoromethane <SEP> BP <SEP> 22.25 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> g
<tb> Dichlorodifluoromethane <SEP> BP <SEP> 60, <SEP> 90 <SEP> 14, <SEP> 62 <SEP> g
<tb>
Compound A is micronized in a fluid energy mill to a range of fine particle sizes. Oleic acid is mixed with trichlorofluoro-
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methane at a temperature of 10 to 150C and the micronized drug is mixed with this solution using a high shear mixer.
Dosed quantities of the suspension are dispensed into aluminum aerosol boots and appropriate metering valves, delivering a measured dose of 85 mg of suspension, are crimped onto the cans and the pressure dichlorodifluoromethane is introduced into the cans via valves.
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<tb>
<tb> Syrup <SEP> mg / dose <SEP> of <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Dial <SEP> A <SEP> 100.00
<tb> Sucrose <SEP> BP <SEP> 2750.00
<tb> Glycerin <SEP> BP <SEP> 500, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Buffer)
<tb> Flavoring) <SEP> according to <SEP> the <SEP> needs
<tb> Dye)
<tb> Conservative)
<tb> Distilled water <SEP> <SEP> to <SEP> 5.00 <SEP> ml
<tb>
The active ingredient, the buffer, the flavoring agent, the colorant and the preservative are dissolved in a certain amount of water and the glycerin is added. The rest of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved in this water which is then allowed to cool. The two solutions are combined, they are adjusted to the desired volume and they are mixed. The syrup produced is clarified. filtration.
Injection for intravenous administration Compound A 50 mg Water for BP injections up to 5 ml
Sodium chloride or any other suitable material can be added to adjust the tone of the solution and the pH can be adjusted to match that of the maximum stability of the active ingredient, using an alkali or a dilute acid or by the addition of suitable buffer salts.
The solution is prepared, clarified and introduced into suitable calibrated vials which are sealed by melting the glass. The injection is sterilized by
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passage the autoclave using one of the table-accepting cycles. The solution can also be sterilized by filtration and introduced into sterile ampoules under aseptic conditions. The ampoules can be filled under an inert nitrogen atmosphere.
In the pharmaceutical examples B. P. C. or BP refer to the codex of the British pharmacopoeia.