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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
POLI Industria Chimica S. p. A. pour : "Nouveau composé à activité analgésique et anti- inflammatoire, son procédé de préparation et compo- sitions pharmaceutiques en comprenant"
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"Nouveau composé à activité analgésique et anti-inflammatoire, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en comprenant"
La présente invention est relative à un nouveau composé présentant une activité analgésique marquée. Le composé suivant l'invention est le N- (2- pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl) ]-2-pyrrol- acétamide de formule I
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Un autre but de l'invention a été de prévoir un procédé de préparation de ce composé I.
L'invention englobe en outre des compositions pharmaceutiques à activités analgésique, antiphlogistique et anti-inflammatoire, constituées par ou contenant, comme principe actif, le N- (2-pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4-chlo- robenzoyl)]-2-pyrrolacétamide.
Suivant la présente invention, le composé I peut être préparé de façon appropriée par réaction d'un ester de l'acide 1, 4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl)- 2-pyrrolacétique avec un excès de 2-aminopyridine à une température comprise entre 70 et 2000C, suivant
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le schéma ci-après de réaction :
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La réaction est particulièrement facile en utilisant l'ester cyanométhylique (II, R = CH2CN), comme décrit dans l'exemple suivant illustrant l'invention sans pour autant la limiter.
Exemple
A 660 g (2 moles) d'ester cyanométhylique de l'acide l, 4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl)-2-pyrrol- acétique, on ajoute 750 g (8 moles) de 2-aminopyridine. Le mélange est ensuite chauffé à 100 C dans une atmosphère d'azote. Après 1 heure, on ajoute 5 1 d'eau à 80 C et on laisse sous agitation à cette température jusqu'à désagrégation totale du produit qui est ensuite filtré, lavé à l'eau et cristallisé à l'état humide dans de l'éthylcellosolve. Le N- (2-pyridyl)- [1,4-diméthyl-5-(4-chlorobenzoyl)]-2-pyrrolacétamide (I) ainsi obtenu présente un point de fusion de 182-183 C.
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Analyse élémentaire pour C-H-.
Cl (PM = 367, 82) ZU-Lo
N-OCalc. % C = 65, 30 ; H = 4,93 ; N = 11, 42 Trouv. % C = 65, 72 ; H = 4, 88 ; N = 11,09
Les activités analgésique et anti-inflammatoire du composé (I) administré par voie orale, ont été déterminées, par comparaison au chlorhydrate de codéine, en utilisant les essais suivants : - Oedème à la carraghénine chez le rat [Winter et col.-Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 544 (1962)] - Test à la phénylquinone sur la souris [Hendershot et Forsaith-J. Pharmacol. Exp. Ther. 123,237 (1959)] - Test de Randall et Selitto EL. O. Randall et J. J.
Selitto-Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] - Essai de la plaque chaude. Des souris blanches mâles, traitées par des doses croissantes du com- posé examiné, sont placées sur une plaque chauffée- à 58 C. On mesure ensuite la température nécessai- re pour que la souris réagisse à la douleur. On définit les doses efficaces (DE), à savoir les doses minimales administrées provoquant une augmen- tation significative, par rapport aux souris témoins, du temps de réaction.
- La toxicité aiguë a été étudiée per os sur la sou- ris et sur le rat et est exprimée par la valeur
DL50 au 14ème jour d'observation.
Les résultats des essais dites sont présentés par le Tableau suivant. Les doses indiquées dans ce tableau sont en mg/kg per os.
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TABLEAU 1
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<tb>
<tb> DL50 <SEP> Oedène <SEP> à <SEP> la <SEP> Phénylquinone <SEP> TEST <SEP> DE <SEP> PLAQUE
<tb> carraghénine <SEP> RANDALL <SEP> et <SEP> SELITTO <SEP> CHAUDE,
<tb> DE50 <SEP> 50 <SEP> DE50 <SEP> DE
<tb> Rat <SEP> Oedè-Douleur <SEP> Inflam. <SEP> Pas <SEP> d'inSouris <SEP> me <SEP> des <SEP> flam. <SEP> des
<tb> pattes <SEP> pattes
<tb> COMPOSÉ <SEP> i <SEP> 1.500 <SEP> > 1.600 <SEP> 9 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 1,- <SEP> 7,5 <SEP> 10
<tb> CODÉINE <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 300 <SEP> 5,6 <SEP> 10, <SEP> - <SEP> 19,- <SEP> 25
<tb>
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Comme on peut le constater des résultats de ce Tableau, le composé I présente une activité analgésique supérieure à celle du chlorhydrate de codéine.
En outre, ce composé I, à la différence de ce chlorhydrate de codéine, ne provoque pas le phénomène de "Jumping da Nalorfina"chez la souris, de sorte que l'on peut exclure que le composé I puisse provoquer une dépendance physique.
La présente invention se rapporte également à tous les aspects d'applications industrielles, liés à l'utilisation du N- (2-pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4- chlorobenzoyl)]-2-pyrrolacétamide en thérapeutique humaine.
Un aspect essentiel de l'invention est de ce fait constitué par les formulations pharmaceutiques contenant des quantités prédéterminées du composé I, utiles pour le traitement des douleurs aigues et chroniques dérivant des néoplasies, des interventions chirurgicales, des ostéo-artrites, des céphalées d'origines diverses, etc.
Le composé suivant l'invention peut être administré par voie orale ou rectale, par exemple sous la forme de, capsules, de dragées, de comprimés, de sirops, de gouttes, du suppositoires et de microclystères.
Toujours à titre d'exemples, on peut citer les formulations suivantes : (a) comprimés contenant de 25 à 500 mg du composé I, avec des excipients et des agents de désagrégation couramment utilisés en pratique pharmaceutique.
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(b) Capsules gélatineuses à opercule, contenant de 25 à 500 mg du composé I.
(c) Suppositoires contenant de 50 à 1000 mg du composé I.
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DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for
PATENT OF INVENTION formed by
POLI Industria Chimica S. p. A. for: "New compound with analgesic and anti-inflammatory activity, its preparation process and pharmaceutical compositions comprising"
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"New compound with analgesic and anti-inflammatory activity, its preparation process and pharmaceutical compositions comprising"
The present invention relates to a new compound exhibiting marked analgesic activity. The compound according to the invention is N- (2-pyridyl) - [1, 4-dimethyl-5- (4-chlorobenzoyl)] -2-pyrrol-acetamide of formula I
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Another object of the invention was to provide a process for the preparation of this compound I.
The invention further includes pharmaceutical compositions with analgesic, antiphlogistic and anti-inflammatory activities, consisting of or containing, as active ingredient, N- (2-pyridyl) - [1, 4-dimethyl-5- (4-chlo - robenzoyl)] - 2-pyrrolacetamide.
According to the present invention, the compound I can be suitably prepared by reacting an ester of 1,4-dimethyl-5- (4-chlorobenzoyl) - 2-pyrrolacetic acid with an excess of 2-aminopyridine to a temperature between 70 and 2000C, depending
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the following reaction scheme:
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The reaction is particularly easy using the cyanomethyl ester (II, R = CH2CN), as described in the following example illustrating the invention without limiting it.
Example
To 660 g (2 moles) of cyanomethyl ester of 1,4-dimethyl-5- (4-chlorobenzoyl) -2-pyrrolacetic acid, 750 g (8 moles) of 2-aminopyridine are added. The mixture is then heated to 100 ° C. in a nitrogen atmosphere. After 1 hour, 5 l of water at 80 ° C. are added and the mixture is left stirring at this temperature until the product has completely disintegrated which is then filtered, washed with water and crystallized in the wet state from ethylcellosolve. The N- (2-pyridyl) - [1,4-dimethyl-5- (4-chlorobenzoyl)] - 2-pyrrolacetamide (I) thus obtained has a melting point of 182-183 C.
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Elementary analysis for C-H-.
Cl (PM = 367, 82) ZU-Lo
N-OCalc. % C = 65, 30; H = 4.93; N = 11, 42 Found. % C = 65.72; H = 4.88; N = 11.09
The analgesic and anti-inflammatory activities of the compound (I) administered orally, were determined, by comparison with codeine hydrochloride, using the following tests: - Carrageenan edema in rats [Winter et al.-Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 544 (1962)] - Phenylquinone test on the mouse [Hendershot and Forsaith-J. Pharmacol. Exp. Ther. 123.237 (1959)] - Randall and Selitto EL test. O. Randall and J. J.
Selitto-Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] - Hot plate test. Male white mice, treated with increasing doses of the test compound, are placed on a plate heated to 58 C. The temperature required for the mouse to react to the pain is then measured. The effective doses (ED) are defined, that is to say the minimum doses administered causing a significant increase, compared with the control mice, in the reaction time.
- The acute toxicity was studied per os on the mouse and on the rat and is expressed by the value
LD50 on the 14th day of observation.
The results of the so-called tests are presented in the following table. The doses indicated in this table are in mg / kg per os.
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TABLE 1
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<tb>
<tb> LD50 <SEP> Oedene <SEP> to <SEP> <SEP> Phenylquinone <SEP> TEST <SEP> OF <SEP> PLATE
<tb> carrageenan <SEP> RANDALL <SEP> and <SEP> SELITTO <SEP> HOT,
<tb> DE50 <SEP> 50 <SEP> DE50 <SEP> DE
<tb> Rat <SEP> Oedè-Pain <SEP> Inflam. <SEP> No <SEP> inSouris <SEP> me <SEP> of <SEP> flam. <SEP> of
<tb> legs <SEP> legs
<tb> COMPOUND <SEP> i <SEP> 1.500 <SEP>> 1.600 <SEP> 9 <SEP> 0.8 <SEP> 3.1 <SEP> 1, - <SEP> 7.5 <SEP> 10
<tb> CODEINE <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 300 <SEP> 5.6 <SEP> 10, <SEP> - <SEP> 19, - <SEP> 25
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As can be seen from the results of this table, compound I exhibits an analgesic activity greater than that of codeine hydrochloride.
In addition, this compound I, unlike this codeine hydrochloride, does not cause the phenomenon of "Jumping da Nalorfina" in mice, so that it can be excluded that compound I can cause physical dependence.
The present invention also relates to all aspects of industrial applications, linked to the use of N- (2-pyridyl) - [1, 4-dimethyl-5- (4-chlorobenzoyl)] - 2-pyrrolacetamide in therapy human.
An essential aspect of the invention is therefore constituted by pharmaceutical formulations containing predetermined amounts of compound I, useful for the treatment of acute and chronic pain deriving from neoplasias, surgical procedures, osteoarthritis, headache. various origins, etc.
The compound according to the invention can be administered orally or rectally, for example in the form of, capsules, dragees, tablets, syrups, drops, suppositories and microclysters.
Still by way of examples, mention may be made of the following formulations: (a) tablets containing from 25 to 500 mg of compound I, with excipients and disintegrating agents commonly used in pharmaceutical practice.
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(b) Gelatinous capsules with a lid, containing from 25 to 500 mg of compound I.
(c) Suppositories containing 50 to 1000 mg of compound I.