<EMI ID=1.1> cyclobexanon. De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbeter-
<EMI ID=2.1>
plaats van de verbinding volgens formule 1.
Blijkbaar wordt: gedurende de verblijfstijd bij lage
<EMI ID=3.1>
dat met 2-methoxyfenol de verbinding volgens formule .1 geeft; deze om-
<EMI ID=4.1>
en is aldus niet op regelmatige wijze reproduceerbaar.
Op laboratoriumschaal is dit reeds een bezwaar, maar wanneer de bereiding volgens formule 1 op industriële schaal wordt uitgevoerd, kan dit uiteraard niet worden getolereerd.
Verder is uit ervaring gebleken dat verbinding (1) slechts bij een beperkt aantal uitgevoerde reacties wordt verkregen, terwijl in dergelijke gevallen tevens de opbrengst zeer laag is (zoals ook blijkt uit het voorbeeld van het voornoemde Belgische octrooischrift dat een opbrengst can 31% opgeeft).
Er is nu gevonden dat een verbinding volgens formule 1 in hogere opbrengsten op volledig reproduceerbare wijze en door middel van een eenvoudige uitvoering kan worden bereid, wanneer men als volgt te werk gaat:
a) aan een oplossing van acetylsalicyloylchloride in een inert organisch oplosmiddel wordt een overmaat (5 - 30%) 2-methoxyfenol toegevoegd, in afwezigheid, van pyridine of een andere tertiaire base; b) het reactiemengsel wordt gedurende een periode van
12 - 48 uren verhit tot een temperatuur van 40 - 150 C, tot de reactie is voltooid.
De reactieoplossing wordt gewassen met waterig ammoniak, daarna met water; de organische laag wordt ingedampt, waarbij het gewenste produkt wordt verkregen in een opbrengst die aanmerkelijk hoger is dan de 'bekende opbrengsten en eveneens in een zeer goede zuiverheid.
De voor deze werkwijze geschikte organische oplosmidde-. len zijn in principe alle oplosmiddelen die ten opzichte van de reactieomstandigheden inert zijn.
Aromatische en alifatisehe chloorkoolwaterstoffen, zo- als benzeen, tolueen, xyleen, chloroform, dichloormethaan en tetra-
<EMI ID=5.1>
Naar keuze kan de verbinding volgens formule 1 in goede opbrengst en zuiverheid worden verkregen door de bereiding als volgt uit te voeren:
a) acetylsalicylzuur wordt met een nagenoeg stoechiometrische hoeveelheid van een anhydride volgens formule 2 van het formule- <EMI ID=6.1>
terstof of halogeen of alkylgroepen met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen), in een aprotisch oplosmiddel - bij voorkeur niet mengbaar met wa-
<EMI ID=7.1>
tot een heldere oplossing is verkregen; b) deze oplossing laat men gedurende een tijdsperiode die varieert tussen 10 minuten en 12 uren bij kamertemperatuur staan; c) een nagenoeg stoechiometrische hoeveelheid 2-methoxyfenol wordt toegevoegd, waarna men het mengsel bij een temperatuur die <EMI ID=8.1>
eert van 1 tot 48 uren, laat staan.
De oplossing werd daarna gewassen met water (of bij
<EMI ID=9.1>
mule 1 wordt zonder enige moeite uit de organische fase gewonnen.
Bruikbare anhydriden volgens formule 2 zijn b.v. anhydriden afgeleid van: azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboterzuur,
<EMI ID=10.1>
propionzuur; alsmede de overeenkomstige gemengde anhydride daarvan. Tri- <EMI ID=11.1>
Voorkeursoplosmiddelen zijn benzeen, tolueen en xyleen.
De werkwijze volgens de uitvinding heeft het voordeel dat op een volledig reproduceerbare wi j ze een aanmerkelijk betere opbrengst wordt verkregen. De volgende niet-beperkende voorbeelden dienen ter nadere toelichting van. de uitvinding.
Voorbeeld I
6,8 kg (3�,2 mol) Acetylsalicylchloride en 5,66 kg
<EMI ID=12.1>
De aldus verkregen oplossing werd gedurende 48 uren tot de refluxtemperatuur verhit. Daarna, werd de verhitting gestaakt, het
<EMI ID=13.1>
niumhydroxyde toegevoegd onder grondig roeren. De fasen werden gescheiden, de organische fase verd met water gewassen, waarna de fasen na roeren opnieuw werden gescheiden. De organische fase werd daarna ingedampt
<EMI ID=14.1>
verkregen. Toevoeging van koude ethanol veroorzaakte stolling van het produkt. Aldus werd 6,80 kg ruw.produkt verkregen, dat uit ethanol verd
<EMI ID=15.1>
analytisch enkelvoudig en identiek met een commercieel monster.
Voorbeeld II
De react ie werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I
<EMI ID=16.1>
oplosmiddel. Na gedurende 48 uren verhitten op een temperatuur van 100[deg.]C, werd het produkt volgens formule 1 met een opbrengst van 60% verkregen
<EMI ID=17.1>
TLC enkelvoudig.
Voorbeeld III
<EMI ID=18.1>
het reactieoplosmiddel was tolueen (22 l). Er werd gedurende 36 uren op
<EMI ID=19.1>
in TLC enkelvoudig.
Voorbeeld IV
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
na men het mengsel bij ongeveer +10[deg.]C liet staan. Men verkreeg 8,5 kg
(55%) van het produkt volgens formule 1 door kristallisatie; smeltpunt
<EMI ID=22.1>
Voorbeeld VI
De reactie werd uitgevoerd volgens voorbeeld IV. onder toepassing van tolueen in plaats van benzeen.
Na toevoeging van 2-methoxyfenol liet men het reactie-
<EMI ID=23.1>
verbinding volgens formule 1.
Voorbeeld VII
<EMI ID=24.1>
hydride ( 10,5 kg). Men verkreeg 8,61 kg (56%) van de gewenste verbinding.
Voorbeeld VIII
De reactie werd uitgevoerd volgens voorbeeld IV, onder toepassing van tolueen in plaats van benzeen en propionzuuranhydride in plaats van trichloorazijnzuuranhydride. Men verkreeg 5,95 kg (38,6%) van de verbinding volgens formule 1.
<EMI ID = 1.1> cyclobexanone. The invention relates to a new improvement
<EMI ID = 2.1>
place of the compound of formula 1.
Apparently: during the residence time at low
<EMI ID = 3.1>
that with 2-methoxyphenol gives the compound of formula 1.1; this-
<EMI ID = 4.1>
and is thus not regularly reproducible.
This is already a drawback on a laboratory scale, but when the preparation according to formula 1 is carried out on an industrial scale, this cannot of course be tolerated.
Furthermore, experience has shown that compound (1) is only obtained with a limited number of reactions carried out, while in such cases the yield is also very low (as is also apparent from the example of the aforementioned Belgian patent, which gives a yield of 31%). .
It has now been found that a compound of formula 1 can be prepared in higher yields in a fully reproducible manner and by a simple operation, if one proceeds as follows:
a) to a solution of acetylsalicyloyl chloride in an inert organic solvent, an excess (5-30%) of 2-methoxyphenol is added, in the absence, of pyridine or another tertiary base; b) the reaction mixture is run for a period of
Heat for 12 - 48 hours to a temperature of 40-150 ° C until the reaction is completed.
The reaction solution is washed with aqueous ammonia, then with water; the organic layer is evaporated to yield the desired product in a yield which is considerably higher than the known yields and also in a very good purity.
The organic solvent suitable for this process. In principle, all solvents are inert to the reaction conditions.
Aromatic and aliphatic chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chloroform, dichloromethane and tetra-
<EMI ID = 5.1>
Optionally, the compound of formula 1 can be obtained in good yield and purity by carrying out the preparation as follows:
a) acetylsalicylic acid is added with a substantially stoichiometric amount of an anhydride according to formula 2 of the formula <EMI ID = 6.1>
hydrogen or halogen or alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms), in an aprotic solvent - preferably immiscible with water
<EMI ID = 7.1>
until a clear solution is obtained; b) this solution is allowed to stand at room temperature for a time period ranging between 10 minutes and 12 hours; c) a substantially stoichiometric amount of 2-methoxyphenol is added and the mixture is mixed at a temperature <EMI ID = 8.1>
honors from 1 to 48 hours, let alone.
The solution was then washed with water (or at
<EMI ID = 9.1>
mule 1 is recovered from the organic phase without any effort.
Useful anhydrides of formula 2 are e.g. anhydrides derived from: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid,
<EMI ID = 10.1>
propionic acid; as well as the corresponding mixed anhydride thereof. Tri- <EMI ID = 11.1>
Preferred solvents are benzene, toluene and xylene.
The method according to the invention has the advantage that a considerably better yield is obtained in a fully reproducible manner. The following non-limiting examples are provided to illustrate this. the invention.
Example I
6.8 kg (3,, 2 mol) Acetylsalicyl chloride and 5.66 kg
<EMI ID = 12.1>
The solution thus obtained was heated to the reflux temperature for 48 hours. After that, the heating was stopped, it
<EMI ID = 13.1>
nium hydroxide added with thorough stirring. The phases were separated, the organic phase was washed with water and the phases were again separated after stirring. The organic phase was then evaporated
<EMI ID = 14.1>
obtained. Addition of cold ethanol caused the product to solidify. There was thus obtained 6.80 kg of crude product, which evaporated from ethanol
<EMI ID = 15.1>
analytically single and identical to a commercial sample.
Example II
The reaction was conducted in the same manner as in Example I.
<EMI ID = 16.1>
solvent. After heating at a temperature of 100 [deg.] C for 48 hours, the product of formula 1 was obtained with a yield of 60%
<EMI ID = 17.1>
TLC single.
Example III
<EMI ID = 18.1>
the reaction solvent was toluene (22 L). It was left on for 36 hours
<EMI ID = 19.1>
in TLC single.
Example IV
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
after the mixture was left at about +10 [deg.] C. 8.5 kg were obtained
(55%) of the product of formula 1 by crystallization; melting point
<EMI ID = 22.1>
Example VI
The reaction was carried out according to example IV. using toluene instead of benzene.
After addition of 2-methoxyphenol, the reaction was
<EMI ID = 23.1>
compound of formula 1.
Example VII
<EMI ID = 24.1>
hydride (10.5 kg). 8.61 kg (56%) of the desired compound were obtained.
Example VIII
The reaction was carried out according to example IV, using toluene instead of benzene and propionic anhydride instead of trichloroacetic anhydride. 5.95 kg (38.6%) of the compound of formula 1 were obtained.