<EMI ID=1.1> La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés à activité nootrope comme agents pour prévenir ou atténuer chez
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activité cytostatique dans la thérapie du cancer.
Lors du traitement des maladies cancéreuses par les médicaments à activité cytostatique tels que l'ifosfamide et le cyclophpsphamide, on observe fréquemment l'apparition de psychoses plus ou moins aiguës chez les personnes soumises à ce traitement. Ces psychoses iatrogènes se caractérisent par une humeur dépressive, de la neurasthénie, de l'instabilité émotionnelle, des déficiences psychomotrices et une détérioration du sens critique et de l'affectivité. Par ailleurs, les malades sont agités; ils ont peur, ils sont anxieux, désorientés et ils perdent la notion d'espace et de temps de même que la mémoire à court et à long terme. Certains malades peuvent même développer de la paranoïa, des hallucinations visuelles et de l'agressivité.
Bien qu'ils soient souvent réversibles, ces troubles cérébraux sont particulièrement pénibles pour les malades. On a observé en outre que ces troubles peuvent parfois subsister longtemps après l'arrêt du traitement par les médicaments à activité cytostatique. Dans des cas particulièrement graves, il s'est avéré nécessaire de réduire la dose des médicaments à activité cytostatique, voire même d'interrompre provisoirement ou définitivement leur administration. Une telle mesure devrait cependant pouvoir être évitée, étant donné qu'elle peut avoir pour conséquence une aggravation plus ou moins rapide de la maladie cancéreuse.
Il existe donc un réel besoin de pouvoir disposer d'un moyen efficace qui empêcherait l'apparition de ces psychoses iatrogènes chez les malades traités par les médicaments à activité cytostatique.
C'est à la solution de ce problème que se rapporte la présente invention.
La demanderesse vient présentement de découvrir que les psychoses iatrogènes décrites ci-dessus peuvent être évitées ou à tout le moins être fortement réduites par l'utilisation de composés à activité nootrope.
La présente invention a donc pour objet un procédé pour prévenir ou atténuer chez l'homme les psychoses iatrogènes causées par les médicaments à activité cytostatique, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on administre à l'homme traité par ces médicaments une dose thérapeutiquement efficace d'un composé à activité nootrope.
Par composés à activité nootrope, on entend principalement les composés dont le profil d'activité aur le système nerveux central leur attribue une action bénéfique sur les facultés d'acquisition et de rétention de la mémoire et sur les fonctions mentales en général.
Parmi ces composés à activité nootrope, on peut avantageusement utiliser dans le but visé par la présente invention, les composés répondant à la formule générale
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dans laquelle
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R2 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R3 un atome d'hydrogène, le radical -CH2CONH2 ou un radical de
formule
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Les composés répondant à la formule (I) sont des substances connues pour leur activité sur le système nerveux central, en
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représentent des atomes d'hydrogène, le composé répondant à la formule générale (I) est le 2-oxo-l-pyrrolidineacétamide (ou
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le composé répondant à la formule générale (I) est le 2'-/(2-oxo-
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et sa préparation font l'objet du brevet belge n[deg.] 845.099.
Ainsi qu'on va le montrer dans l'exemple de mise en oeuvre donné ci-après, des résultats particulièrement favorables ont été obtenus en utilisant le 2-oxo-l-pyrrolidineacétamide (ou piracétam), produit réputé pour son activité nootrope. En administrant ce composé à des malades traités par des médicaments à activité cytostatique, on a pu observer que le nombre de malades chez lesquels apparaissent des psychoses iatrogènes avait fortement diminué. De plus, la durée moyenne des réactions psychotiques observées chez les malades traités avec le composé à activité nootrope était beaucoup plus courte que celle observée chez les malades non traités avec ledit composé. Par contre, à aucun moment on n'a constaté une diminution de l'effet antitumoral des médicaments à activité cytostatique chez les malades traités avec le composé à activité nootrope.
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activité nootrope, en particulier le piracétam apportent une protection efficace contre les psychoses iatrogènes causées par les
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antitumorale précieuse de ces derniers. Par conséquent, grâce à la présente invention, un progrès important a été réalisé dans le domaine de la thérapie du cancer.
Les composés à activité nootrope sont de préférence administrés dans un délai d'environ une semaine avant l'administration jusqu'à environ une semaine après l'administration des médicaments à activité cytostatique. Un mode de mise en oeuvre très avantageux consiste à administrer les composés à activité nootrope en même temps ou immédiatement après l'administration des médicaments à activité cytostatique.
Les composés à activité nootrope peuvent être administrés sous une forme identique ou différente de celle des médicaments à activité cytostatique. Ainsi par exemple, les composés à activité nootrope peuvent être administrés par la voie intraveineuse de la même manière
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administrés par une voie différente, par exemple par voie orale, intramusculaire ou intrapéritonéale sous les formes pharmaceutiques
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etc.). On peut également administrer les composés à activité nootrope et ceux à activité cytostatique sous forme d'une seule unité de dosage.
Pour réaliser une protection efficace des malades contre les psychoses iatrogènes causées par les médicaments à activité cytostatique, il est particulièrement recommandé d'administrer une dose de
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comme les composés activité nootrope sont très peu toxiques, la limite supérieure de la dose administrée n'a qu'une importance secondaire. On peut donc, en cas de besoin augmenter encore davantage la dose des composés à activité nootrope pour renforcer l'effet de protection contre les psychoses iatrogènes.
Les composés à activité nootrope, utilisés conformément à l'invention, sont efficaces pour combattre l'apparition de psychoses iatrogènes causées par tous les médicaments connus à activité cytostatique et utilisés pour le traitement des maladies cancéreuses
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cytostatique, il convient de citer en particulier les oxazaphosphorines couramment utilisées dans la chimiothérapie anticancéreuse,
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de préparations pharmaceutiques et selon la posologie généralement recommandée pour la thérapie du cancer. Il est évident que les modes d'utilisation de ces produits sont du ressort de l'homme de l'art et qu'il n'est pas nécessaire de l'expliciter davantage dans la présente spécification.
L'exemple de mise en oeuvre donné ci-après illustre la présente invention.
Exemple.
Cet exemple décrit un essai clinique effectué sur 100 patients atteints de tumeurs diverses et traités par l'ifosfamide.
Pour effectuer cet essai, on a réparti ces 100 patients en deux groupes distincts: un groupe A de 44 patients (âge moyen: 52 ans; poids moyen: 67 kg) et un groupe B de 56 patients (âge moyen: 52 ans; poids moyen: 64 kg).
Au groupe A, on a administré chaque jour, par voie intraveineuse, une dose de 6 g de piracétam immédiatement après l'administration, par voie intraveineuse, d'une dose de 67 mg/kg (en moyenne) d'ifosfamide.
Au groupe B, on a administré chaque jour, par voie intra-
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Un contrôle quotidien de ces deux groupes pendant les 6 jours du traitement a permis de constater que dans le groupe A, des psychoses iatrogènes n'ont apparu que chez 12 patients et que les réactions psychotiques avaient une durée moyenne de 19 heures seulement. Par contre, dans le groupe B, des psychoses iatrogènes ont apparu chez 26 patients et les réactions psychotiques avaient une durée moyenne de 49 heures.
Il apparaît donc que, grâce à l'administration du piracétam
(groupe A), le nombre de patients chez lesquels on observe des psychoses iatrogènes a pu être diminué fortement, de même que la durée moyenne des réactions psychotiques.
On a constate en outre que cet effet favorable du piracêtam est particulièrement marqué chez les patients atteints de sclérose cérébrale.
En effet, dans le groupe A, 8 patients étaient atteints de sclérose cérébrale et dans le groupe B, 12 patients. Or, dans le groupe A, des psychoses iatrogènes n'ont apparu que chez 3 des
8 patients atteints de sclérose cérébrale, alors que dans le groupe B, des psychoses iatrogènes ont été observées chez 11 des
12 patients atteints de sclérose cérébrale. Cette différence est nettement significative.
Revendications
1. Procédé pour prévenir ou atténuer chez l'homme les psychoses
iatrogènes causées par les médicaments à activité cytostatique,
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médicaments une dose thérapeutiquement efficace d'un composé à activité nootrope.
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to the use of compounds with nootropic activity as agents to prevent or attenuate in
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cytostatic activity in cancer therapy.
When treating cancerous diseases with drugs with cytostatic activity such as ifosfamide and cyclophpsphamide, the appearance of more or less acute psychosis is frequently observed in people subjected to this treatment. These iatrogenic psychoses are characterized by depressed mood, neurasthenia, emotional instability, psychomotor deficiencies and a deterioration of critical sense and affectivity. Besides, the sick are agitated; they are afraid, they are anxious, disoriented and they lose the notion of space and time as well as short and long term memory. Some patients may even develop paranoia, visual hallucinations and aggression.
Although they are often reversible, these brain disorders are particularly painful for patients. It has also been observed that these disorders can sometimes persist long after treatment with cytostatic drugs has stopped. In particularly serious cases, it has proved necessary to reduce the dose of drugs with cytostatic activity, or even to interrupt their administration temporarily or permanently. Such a measure should, however, be avoidable, since it may result in a more or less rapid worsening of the cancer disease.
There is therefore a real need to be able to have an effective means which would prevent the appearance of these iatrogenic psychoses in patients treated with drugs with cytostatic activity.
The present invention relates to the solution of this problem.
The Applicant has now discovered that the iatrogenic psychoses described above can be avoided or at the very least be greatly reduced by the use of compounds with nootropic activity.
The subject of the present invention is therefore a method for preventing or attenuating in iatrogenic psychoses caused by drugs with cytostatic activity, which method is characterized in that a therapeutically effective dose is administered to the man treated with these drugs. of a compound with nootropic activity.
By compounds with nootropic activity, we mainly mean compounds whose activity profile in the central nervous system attributes to them a beneficial action on the faculties of acquisition and retention of memory and on mental functions in general.
Among these compounds with nootropic activity, it is advantageously possible to use, for the purpose intended by the present invention, the compounds corresponding to the general formula
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in which
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R2 a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R3 a hydrogen atom, the radical -CH2CONH2 or a radical of
formula
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The compounds corresponding to formula (I) are substances known for their activity on the central nervous system, in particular
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represent hydrogen atoms, the compound corresponding to general formula (I) is 2-oxo-l-pyrrolidineacétamide (or
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
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the compound corresponding to the general formula (I) is 2 '- / (2-oxo-
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and its preparation are the subject of Belgian patent n [deg.] 845.099.
As will be shown in the example of implementation given below, particularly favorable results have been obtained using 2-oxo-1-pyrrolidineacetamide (or piracetam), a product known for its nootropic activity. By administering this compound to patients treated with drugs with cytostatic activity, it has been observed that the number of patients in whom iatrogenic psychoses appear has greatly decreased. In addition, the average duration of psychotic reactions observed in patients treated with the compound with nootropic activity was much shorter than that observed in patients not treated with said compound. On the other hand, at no time has there been a decrease in the antitumor effect of drugs with cytostatic activity in patients treated with the compound with nootropic activity.
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nootropic activity, in particular piracetam provide effective protection against iatrogenic psychoses caused by
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valuable antitumor of these. Therefore, thanks to the present invention, significant progress has been made in the field of cancer therapy.
The compounds with nootropic activity are preferably administered within a period of approximately one week before administration until approximately one week after administration of the drugs with cytostatic activity. A very advantageous mode of implementation consists in administering the compounds with nootropic activity at the same time or immediately after the administration of the drugs with cytostatic activity.
The compounds with nootropic activity can be administered in the same form or different from that of the drugs with cytostatic activity. Thus, for example, the compounds with nootropic activity can be administered by the intravenous route in the same way.
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administered by a different route, for example orally, intramuscularly or intraperitoneally in pharmaceutical forms
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etc.). Compounds with nootropic activity and those with cytostatic activity can also be administered as a single dosage unit.
To achieve effective protection of patients against iatrogenic psychoses caused by drugs with cytostatic activity, it is particularly recommended to administer a dose of
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as the nootropic activity compounds are very little toxic, the upper limit of the dose administered is only of secondary importance. It is therefore possible, if necessary, to further increase the dose of the compounds with nootropic activity to reinforce the protective effect against iatrogenic psychoses.
The compounds with nootropic activity, used in accordance with the invention, are effective in combating the appearance of iatrogenic psychoses caused by all known drugs with cytostatic activity and used for the treatment of cancer diseases
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cytostatic, it is worth mentioning in particular the oxazaphosphorines commonly used in cancer chemotherapy,
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of pharmaceutical preparations and in the dosage generally recommended for cancer therapy. It is obvious that the modes of use of these products are within the competence of a person skilled in the art and that it is not necessary to explain it further in the present specification.
The example of implementation given below illustrates the present invention.
Example.
This example describes a clinical trial carried out on 100 patients with various tumors and treated with ifosfamide.
To carry out this trial, these 100 patients were divided into two distinct groups: a group A of 44 patients (average age: 52 years; average weight: 67 kg) and a group B of 56 patients (average age: 52 years; weight medium: 64 kg).
In group A, a 6 g dose of piracetam was administered intravenously daily immediately after intravenous administration of a dose of 67 mg / kg (on average) of ifosfamide.
In group B, daily intravenous
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A daily control of these two groups during the 6 days of treatment revealed that in group A, iatrogenic psychoses appeared in only 12 patients and that the psychotic reactions lasted only 19 hours on average. On the other hand, in group B, iatrogenic psychoses appeared in 26 patients and the psychotic reactions had an average duration of 49 hours.
It therefore appears that, thanks to the administration of piracetam
(group A), the number of patients in whom iatrogenic psychosis has been observed may have been greatly reduced, as well as the average duration of psychotic reactions.
It has also been observed that this favorable effect of piracetam is particularly marked in patients suffering from cerebral sclerosis.
Indeed, in group A, 8 patients had cerebral sclerosis and in group B, 12 patients. However, in group A, iatrogenic psychoses appeared only in 3 of the
8 patients with cerebral sclerosis, while in group B, iatrogenic psychoses were observed in 11 of
12 patients with cerebral sclerosis. This difference is clearly significant.
Claims
1. Method for preventing or alleviating psychosis in humans
iatrogens caused by drugs with cytostatic activity,
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drugs a therapeutically effective dose of a compound with nootropic activity.