<EMI ID=1.1>
et leur préparation"- <EMI ID=2.1>
leur préparation.
Les composé'@ suivant l'invention répondent à la for-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
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et R3 désigne un atome de chlore ou un reste alcoxy Cl-C3.
Les benzamides de la formule générale I ont une puissante action antihelmintique et oestricide , spécialement contre les trématodes et certaine nématodes. En outre, ils sont efficaces contre les arthropodes qui sont des parasites des espèces domestiques.
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(parasites agissant en surface) et les endoparasites suivants des bovins et des ovins :
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tomum sp, Bunostomum phlebotumum) ; trématodes (Fasciola hepâtica) ;
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ca).
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à titre d'antihelmintique , on prévoit 5 mg/kg.
La préparation de ce type de composés est connue en pratique .
D'une façon générale , pour synthétiser ces benzamides, on doit condenser un dérivé d'acide salicylique avec l'aniline substituée appropriée pour former ainsi la fonction amide dé-
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que le groupe carboxyle de l'acide est actif ou suivant qu'il s'agit du groupe amino de l'aniline correspondante.
En ce qui concerne le premier groupe, un procédé consiste à activer l'acide via son chlorure pour obtenir le chlorure de salicyloyle correspondant que l'on fait réagir avec l'aniline correspondante.
La condensation s'effectue dans un milieu inerte (comme par exemple le benzène, le toluène ou le chloroforme) et en présence d'une base (triéthylamine ou pyridine) .
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car il implique la préparation du sel solide correspondant de l'acide salicylique , s on- isolement et son anhydrisation , en
de phosphore.
Une voie directe consiste à faire réagir l'acide avec du chlorure de thionyle ; néanmoins , le rendement de cette
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Un autre procédé consiste à activer le groupe carboxyle grâce à un ester , par exemple l'ester phénylique .
La réaction se développe dans des solvants inertes ,
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benzène, et à une température évidemment élevée. Cette réaction implique la préparation , l'isolement et la purification de l'ester indiqué.
En ce qui concerne le second groupe , on prévoit l'activation de la fonction amino de l'aniline.
Dans l'un des procédés envisagés on condense l'acide salicylique correspondant avec le triamide de l'acide phosphorique de formule générale V :
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Ar désigne le radical aryle.
Les phosphorotriamides peuvent s'obtenir par traite-
phosphore (POC13). La réaction a lieu à la température de reflux des solvants, tels que le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorobenzène , le trichlorobenzène , etc.
Un autre procédé utilise , comme réactif, le trichlorure de phosphore pour donner le dérivé phosphazo de l'aniline.
La préparation de ce dérivé s'effectue par réaction du dérivé de l'aniline avec du trichlorure de phosphore dans des solvants, tels que le benzène ou le chlorobenzène. On fait réagir ensuite le composé phosphazo avec l'acide salicylique correspondant.
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3 et 5 du noyau benzénique du reste salicylique est de l'iode consiste à réaliser l'iodation immédiatement après avoir effectué la condensation des deux produits intermédiaires. Une telle réaction d'iodation se réalise avec du monochlorure d'iode dans un mélange d'acide acétique et d'eau.
Le procédé de la présente invention diffère des méthodes de préparation déjà signalées en ce que l'acide salicylique correspondant (II) et l'aniline substituée de formule III s'utilisent tels quels , sans qu'il faille une activation préalable qui devrait se réaliser grâce aux étapes technologiques difficiles déjà expliquées. Le procédé de l'invention utilise, d'une manière nouvelle, la haute capacité , comme déshydratant, <EMI ID=20.1>
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ne III, pour donner ainsi lieu à la formation de la fonction amide correspondante de formule I suivant l'équation ci-après:
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<EMI ID=23.1>
précédemment .
La réaction s'effectue dans un solvant inerte, tel que du benzène , du toluène, du xylène ou du chlorobenzène , et la température de traitement peut devenir la température de reflux du solvant utilisé.
On emploie les deux composés , l'acide et l'aminé. dans des rapports équimolaires mais néanmoins on ajoute , de façon convenable un excès de l'agent condensant.
La condensation s'effectue en une période relativement
<EMI ID=24.1>
ment est relativement simple car, à la fin de la réaction ,
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
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tivation préalable du groupe carboxyle ou du groupe amino a
<EMI ID=29.1>
nouvelle la synthèse envisagée à une seule phase . Cette voie est donc plus directe, plus simple et plus économique.
En outre, on obtient les produite désirés avec des rendements et des puretés d'une valeur optimale.
Les anilines de la formule générale III peuvent se préparer par diverses voies. L'une de ces voies consiste à con-
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sé aromatique nitré de formule générale V . dont la position
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<EMI ID=34.1>
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un groupe phényle qui peut être substitué en position para par tan atome de chlore ou un reste alcoxy.
Ce type de réaction a été décrit pour la première fois par R.Davis et Col. dans Journal of American Chemical Society
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Par une réduction ultérieure de ces phénylcyanométhylè:- ne-quinoximes de formule générale VI, on obtient les anilines
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teurs: des copeaux d'étain dans de l'acide acétique , du sulfure de sodium ou une poudre de fer avec du sulfate ferreux.
L'autre voie de préparation consiste à condenser un
<EMI ID=38.1>
zèiie convenablement substitué de la formule générale VII , dans
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Une telle condensation se fait en présence d'un catalyseur de transfert de phase dans un milieu fortement alcalin.
On obtient des produits de la formule générale VIII.
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Ces composés nitrés de formule VIII sont réduits en l'aniline désirée de formule III en employant du zinc dans l'acide acétique , du fer et du chlorure d'ammonium ou bien du dithionite de sodium.
Les exemples suivants illustrent mieux encore les aspects particuliers de la présente invention mais ils ne constituent
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Exemple 1
A SO ml de toluène , on ajoute 1,45 g (0,005 mole)de
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porte au reflux.
A la solution chaude, on ajoute 1,8 g de pentoxyde de phosphore (0,0150 mole) en deux portions .
On surveille le développement de la réaction par chromatograplie en couche mince et , après environ 4 heures , on constate que cette réaction est terminée. ,
Ensuite, on refroidit le mélange de réaction à la température ambiante et on lave deux fois à l'eau avec 50 ml d'eau chaque fois. On sépare les phases et la phase organique surnageante est évaporée sous vide jusqu'à siccité , ce qui donne ainsi un reste solide de couleur jaune.
Une recristallisation dans du chlorobenzène donne
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215-217[deg.]C (décomposition) .
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trile et 3,9 g (0,01 mole) d'acide 3,5-diiodo-salicylique et on porte au reflux. La solution obtenue est traitée avec 3,6 g
de pentoxyde de phosphore que l'on ajoute en deux portions.
A la fin de la réaction, on refroidit et on lave à l'eau (2 x 100 ml). La phase organique est évaporée sous vide
<EMI ID=49.1>
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xylène par du benzène ou du chlorobenzène.
Exemple 3
En employant du 4-amino-2-chloro-alpha- (4-chlorophényl) phénylacétonitrile et de l'acide salicylique en des quantités équivalentes et en procédant comme dans l'Exemple 1, on obtient
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benzamide , d'un point de fusion de 172-174[deg.]C.
Combinaisons des valeurs des substituants de la formule 1 crue l'on obtient avec les les
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and their preparation "- <EMI ID = 2.1>
their preparation.
The compounds @ according to the invention correspond to the form
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
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and R3 denotes a chlorine atom or a C1-C3 alkoxy residue.
The benzamides of the general formula I have a powerful antihelmintic and oestricidal action, especially against trematodes and certain nematodes. In addition, they are effective against arthropods which are parasites of domestic species.
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(surface-acting parasites) and the following endoparasites of cattle and sheep:
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tomum sp, Bunostomum phlebotumum); trematodes (Fasciola hepâtica);
<EMI ID = 10.1>
it).
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
as an anthelmintic, 5 mg / kg is expected.
The preparation of this type of compound is known in practice.
Generally, to synthesize these benzamides, a salicylic acid derivative must be condensed with the appropriate substituted aniline to thereby form the amide function
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that the carboxyl group of the acid is active or depending on whether it is the amino group of the corresponding aniline.
With regard to the first group, a method consists in activating the acid via its chloride to obtain the corresponding salicyloyl chloride which is reacted with the corresponding aniline.
Condensation takes place in an inert medium (such as benzene, toluene or chloroform) and in the presence of a base (triethylamine or pyridine).
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because it involves the preparation of the corresponding solid salt of salicylic acid, if isolated and its anhydrization, in
phosphorus.
One direct route consists in reacting the acid with thionyl chloride; nevertheless, the yield of this
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Another method consists in activating the carboxyl group by means of an ester, for example the phenyl ester.
The reaction develops in inert solvents,
<EMI ID = 16.1>
benzene, and at an obviously high temperature. This reaction involves the preparation, isolation and purification of the indicated ester.
As regards the second group, provision is made for activation of the amino function of aniline.
In one of the processes envisaged, the corresponding salicylic acid is condensed with the triamide of phosphoric acid of general formula V:
<EMI ID = 17.1>
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Ar denotes the aryl radical.
Phosphorotriamides can be obtained by processing
phosphorus (POC13). The reaction takes place at the reflux temperature of solvents, such as carbon sulfide, methylene chloride, chloroform, chlorobenzene, trichlorobenzene, etc.
Another process uses phosphorus trichloride as the reagent to give the phosphazo derivative of aniline.
The preparation of this derivative is carried out by reaction of the aniline derivative with phosphorus trichloride in solvents, such as benzene or chlorobenzene. The phosphazo compound is then reacted with the corresponding salicylic acid.
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3 and 5 of the benzene nucleus of the salicylic residue is iodine consists in carrying out iodization immediately after carrying out the condensation of the two intermediate products. Such an iodization reaction is carried out with iodine monochloride in a mixture of acetic acid and water.
The process of the present invention differs from the preparation methods already indicated in that the corresponding salicylic acid (II) and the substituted aniline of formula III are used as they are, without the need for prior activation which should be carried out. thanks to the difficult technological stages already explained. The process of the invention uses, in a new way, high capacity, as a desiccant, <EMI ID = 20.1>
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ne III, to thus give rise to the formation of the corresponding amide function of formula I according to the equation below:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
previously.
The reaction is carried out in an inert solvent, such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, and the treatment temperature can become the reflux temperature of the solvent used.
The two compounds, the acid and the amine, are used. in equimolar relationships, however, an excess of the condensing agent is suitably added.
Condensation takes place in a relatively short period
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ment is relatively simple because, at the end of the reaction,
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prior activation of the carboxyl group or of the amino group a
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new the synthesis envisaged in a single phase. This route is therefore more direct, simpler and more economical.
In addition, the desired products are obtained with yields and purities of optimum value.
The anilines of general formula III can be prepared by various routes. One of these ways is to con-
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aromatic nitro of general formula V. whose position
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<EMI ID = 32.1>
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<EMI ID = 35.1>
a phenyl group which may be substituted in the para position by a chlorine atom or an alkoxy residue.
This type of reaction was first described by R. Davis and Col. in Journal of American Chemical Society
<EMI ID = 36.1>
By a subsequent reduction of these phenylcyanomethylè: - ne-quinoximes of general formula VI, the anilines are obtained
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tors: tin shavings in acetic acid, sodium sulfide or iron powder with ferrous sulfate.
The other way of preparation is to condense a
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zeiie suitably substituted of the general formula VII, in
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Such condensation takes place in the presence of a phase transfer catalyst in a strongly alkaline medium.
Products of general formula VIII are obtained.
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These nitro compounds of formula VIII are reduced to the desired aniline of formula III by using zinc in acetic acid, iron and ammonium chloride or else sodium dithionite.
The following examples further illustrate the particular aspects of the present invention, but they do not constitute
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Example 1
To SO ml of toluene, 1.45 g (0.005 mole) of
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carries to reflux.
To the hot solution, 1.8 g of phosphorus pentoxide (0.0150 mole) are added in two portions.
The development of the reaction is monitored by thin layer chromatography and, after approximately 4 hours, it is found that this reaction is complete. ,
Then, the reaction mixture is cooled to room temperature and washed twice with water with 50 ml of water each time. The phases are separated and the supernatant organic phase is evaporated under vacuum until dry, which thus gives a solid yellow residue.
Recrystallization from chlorobenzene gives
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215-217 [deg.] C (decomposition).
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trile and 3.9 g (0.01 mole) of 3,5-diiodo-salicylic acid and the mixture is brought to reflux. The solution obtained is treated with 3.6 g
phosphorus pentoxide which is added in two portions.
At the end of the reaction, the mixture is cooled and washed with water (2 x 100 ml). The organic phase is evaporated under vacuum
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xylene with benzene or chlorobenzene.
Example 3
By using 4-amino-2-chloro-alpha- (4-chlorophenyl) phenylacetonitrile and salicylic acid in equivalent amounts and proceeding as in Example 1, one obtains
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benzamide, with a melting point of 172-174 [deg.] C.
Combinations of the values of the substituents of the raw formula 1 obtained with the
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