<EMI ID=1.1>
et leur application comme médicaments 1
La présente invention a pour objet de nouvelles 2(lH)-pyridones, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un reste aryle monocyclique éventuellement substitué,
<EMI ID=5.1>
rent d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs, et les sels que forment ces composés.
<EMI ID=6.1>
sous une autre forme tautomère , par exemple sous la forme iminol. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée à une forme particulière des composés de formule I et à sa préparation mais comprend toutes
les formes tautomères et leur préparation. Pour des raisons de simplicité, on se référera dans la description aux composés de formule I.
Par "reste aryle monocyclique[deg.],il faut entendre un reste fixe sur la pyridone par l'intermédiaire d'un cycle aromatique non condensé. Ce cycle peut être carbo-
<EMI ID=7.1>
clique et contenir jusqu'à 3 hétéroatomes. Comme
déjà indiqué, ce reste peut être substitué ou non substitué.
2
L'invention concerne en particulier les composés de formule la
<EMI ID=8.1>
dans laquelle
<EMI ID=9.1>
de l'autre,
i) un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con-
<EMI ID=10.1>
il) un groupe phényle, un groupe phényle monosubsti-
tué par un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes ayant un
<EMI ID=11.1>
iii) un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, thiazo-
lyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimi-dinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle ,
<EMI ID=12.1>
des significations données ci-dessus sous ii) ou iii), et
<EMI ID=13.1>
d'un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle.
Les groupes alkyle ou alcoxy préférés sont les groupes méthyle, éthyle, méthoxy et éthoxy, en particulier les groupes méthyle et méthoxy. Par halogène, il faut entendre de préférence le chlore ou le brome en particulier le chlore. Dans le reste dialkylamino, les deux groupes alkyle sont de préférence identiques.
<EMI ID=14.1>
un reste hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un <EMI ID=15.1>
2-pyrazinyle.
<EMI ID=16.1>
ou possède l'une des significations données ci-dessus
<EMI ID=17.1>
des significations données ci-dessus sous i), et représente en particulier un groupe méthyle. Parmi les significations indiquées, i) est de préférence un groupe alkyle. Parmi les significations données, il) est
de préférence un groupe phényle éventuellement monosubstitué. Lorsque le groupe phényle est monosubstitué, le substituant se trouve de préférence en position méta ou para,dè préférence en position para. Lorsque le
<EMI ID=18.1>
de préférence situés aux positions méta et para. Lorsque le groupe phényle est disubstitué, les subs tituants sont de préférence identiques; les substituants préférés sont les groupes alcoxy et les halogènes,
en particulier les groupes alcoxy. Parmi les significations données, iii) est de préférence un groupe pyrrolyle, furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, en particulier un groupe furyle, pyridyle, pyrimidinyle ou pyrazinyle, particulièrement le groupe pyrimidinyle ou pyridyle, plus spécialement le groupe pyrimidinyle. De. préférence,
<EMI ID=19.1>
Dans un groupe de composés de formule la, les
<EMI ID=20.1>
du groupe pyridyle. Dans un sous-groupe, ils ont une signification autre que celles indiquées sous iii).
Comme composés de formule Ia proférés, on
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dans laquelle
<EMI ID=23.1>
ci-dessus.
Dans un groupe de composés de formule Iaa,
<EMI ID=24.1>
sous ii) ci-dessus.
Un autre groupe de composés de formule Ia intéressants est représenté par les composés de formule Ipa
<EMI ID=25.1>
dans laquelle
<EMI ID=26.1>
monosubstituê par un groupe dialkylamino dont les restes alkyle contiennent
<EMI ID=27.1>
alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et les halogènes
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, et
<EMI ID=30.1>
de carbone.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
dans laquelle
<EMI ID=33.1>
contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
<EMI ID=34.1>
Comme autre groupe de composés de formule la intéressants, on peut également citer les composés répondant, à la formule Ipc
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
un groupe pyridyle.
Conformément au procédé de l'invention,
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
dans laquelle R et R2 ont les significations déjà
<EMI ID=40.1>
en-.un groupe amino primaire.
La réaction d'amination peut être effectuée <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
d'être transformé . en un groupe amino primaire, par exemple le groupe nitro ou,en particulier, le groupe carbamoyle. Ainsi, lorsqu'on met en jeu un
<EMI ID=43.1>
on peut opérer sous les conditions d'une dégradation de Hofmann. La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement alcalines, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et de brome. De préférence, on utilise l'eau comme solvant.
La température de la réaction est avantageusement
<EMI ID=44.1>
est d'environ 100[deg.].
Les composés de formule 1 ainsi obtenus peuvent ensuite être isoles du mélange réactionnel
et purifiés selon les méthodes connues.
Les composés de l'invention peuvent se trouver à l'état libre ou sous la forme de sels.
Le cas échéant, on peut transformer les composés
libres en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels d'addition d'acides, on peut citer l'acide chlorhydri-
<EMI ID=45.1>
et l'acide méthane-sulfonique. Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques sont l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Les produits de départ peuvent être obtenus
<EMI ID=46.1>
En particulier, pour préparer les composés
<EMI ID=47.1>
on peut par exemple hydrolyser partiellement un composé
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
dans laquelle Rlet R2 ont les significations déjà données, par exemple au moyen d'acide sûlfurique ou d'acide phosphorique.
Les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple par réaction d'un composé de formule IV
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
données et Alk représente un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle, avec du cyanacétamide. On peut par exemple opérer en présence d'acide acétique, auquel cas on peut obtenir directement un composé de formule II.
Les composés de formule IV peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
diméthyl- ou - diéthyl-acétal.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites ci-après.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius, et sont données non corrigées.
Exemple 1
3-amino-6-mëthyl-5-phënyl-2 (1H) -pyridone
On ajoute goutte à goutte, sous agitation
<EMI ID=56.1> mide et on chauffe le mélange sous agitation à 100[deg.] pendant 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie avec précaution par addition d'acide chlorhydrique 6N la solution résultante et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On filtre sous pression réduite le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans du méthanol. On obtient ainsi le composé du titre (F = 260-263[deg.]). Le mésylate du composé du titre fond à 220-222[deg.] (avec décomposition).
Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après :
<EMI ID=57.1>
acétal. On fait réagir avec du cyanacêtamide à la température d'ébullition, en présence d'éthanolate de
<EMI ID=58.1>
carbonitrile ainsi obtenu (F = 290-294[deg.] après recristallisation dans le méthanol), ce qui donne le 1,2-dihydro6-mëthyl-2-oxo-5-phényl nicotinamide (fendant à une tempéra-
<EMI ID=59.1>
diméthylformamide) .
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés de formule I indiqués dans le tableau ci-après, par réaction avec un composé
<EMI ID=60.1>
carbamoyle.
<EMI ID=61.1>
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils exercent en particulier une activité cardiotonique, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. Par exemple, on observe chez le chien normotonique anesthésié
au Numal, une augmentation de la force de contraction du ventricule gauche après administration par voie intraveineuse d'environ 0,02 à environ 2 mg/kg d'ur. composé de formule I. Cet essai a été effectué comme suit.
On administre par voie:.intraveineuse à un
<EMI ID=62.1>
comme anesthésique. L'animal est couché sur le dos
et attaché dans cette position sur la table d'opération. Après avoir effectué les préparatifs habituels, on introduit sous contrôle radiologique un cathéter
<EMI ID=63.1>
gauche, et on enregistre la transmission de la pression au moyen d'une membrane donneuse (Gould Statham P 23 Gb). On détermine l'augmentation de la pression en fonction du temps et on l'enregistre avec un physiodifférentiateur HSE. L'augmentation de la pression dans le ventricule gauche donne la mesure de la force de contraction du coeur. L'amplitude de la pression différentielle
est indiquée en mm Hg/seconde. On maintient la température corporelle à une valeur constante appropriée
(environ 36 à 37[deg.]). Après une période de mesure d'environ
40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe son effet sur les paramètres enregistrés.
Les composés des exemples 1 et 4, en particulier le composé de l'exemple 1, font preuve dans
cet essai, d'un effet cardiotonique significatif.
il
<EMI ID=64.1>
agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Ils seront prescrits
à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 500 mg de substance active, qu'on administrera
en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg de
<EMI ID=65.1>
sous forme retard. Une dose quotidienne appropriée
<EMI ID=66.1>
Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acides. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. L'inven-
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients ou diluants pharmaceutiques. De telles compositions peuvent se présenter par exemple sous la forme d'une solution ou d'un comprimé.
<EMI ID = 1.1>
and their application as drugs 1
The subject of the present invention is new 2 (1H) -pyridones, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
R1 and R2 each independently represent one of
the other, a hydrogen atom, an alkyl group or an optionally substituted monocyclic aryl residue,
<EMI ID = 5.1>
rent from a 2-, 3- or 4-pyridyl group unsubstituted or substituted by one or two lower alkyl groups, and the salts which these compounds form.
<EMI ID = 6.1>
in another tautomeric form, for example in the iminol form. Of course, the invention is not limited to a particular form of the compounds of formula I and to its preparation but includes all
tautomeric forms and their preparation. For reasons of simplicity, reference will be made in the description to the compounds of formula I.
"Monocyclic aryl residue [deg.] Means a fixed residue on the pyridone by means of an uncondensed aromatic cycle. This cycle can be carbon-
<EMI ID = 7.1>
click and contain up to 3 heteroatoms. As
already indicated, this remainder can be substituted or unsubstituted.
2
The invention relates in particular to the compounds of formula la
<EMI ID = 8.1>
in which
<EMI ID = 9.1>
the other,
i) a hydrogen atom or an alkyl group
<EMI ID = 10.1>
ii) a phenyl group, a monosubstituted phenyl group
killed by a dialkylamino group in which the alkyl groups each contain from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group carrying one or two substituents chosen from alkyl and alkoxy groups each containing from 1 to 4 carbon atoms and the halogens having a
<EMI ID = 11.1>
iii) a pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazo- group
lyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimi-dinyle, pyridazinyle or pyrazinyle,
<EMI ID = 12.1>
the meanings given above under ii) or iii), and
<EMI ID = 13.1>
of a 2-, 3- or 4-pyridyl group.
Preferred alkyl or alkoxy groups are methyl, ethyl, methoxy and ethoxy groups, especially methyl and methoxy groups. The term “halogen” should preferably be understood to mean chlorine or bromine, in particular chlorine. In the remainder dialkylamino, the two alkyl groups are preferably identical.
<EMI ID = 14.1>
a heterocyclic residue, it is preferably an <EMI ID = 15.1>
2-pyrazinyl.
<EMI ID = 16.1>
or has one of the meanings given above
<EMI ID = 17.1>
meanings given above under i), and represents in particular a methyl group. Among the meanings indicated, i) is preferably an alkyl group. Among the meanings given, it) is
preferably an optionally monosubstituted phenyl group. When the phenyl group is monosubstituted, the substituent is preferably in the meta or para position, preferably in the para position. When the
<EMI ID = 18.1>
preferably located at the meta and para positions. When the phenyl group is disubstituted, the substituents are preferably identical; the preferred substituents are the alkoxy groups and the halogens,
in particular the alkoxy groups. Among the meanings given, iii) is preferably a pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl group, in particular a furyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, particularly the pyrimidinyl or pyridyl group, more particularly the pyrimidinyl group. . Preferably,
<EMI ID = 19.1>
In a group of compounds of formula la, the
<EMI ID = 20.1>
of the pyridyle group. In a subgroup, they have a meaning other than those indicated under iii).
As compounds of formula Ia used, we
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
in which
<EMI ID = 23.1>
above.
In a group of compounds of formula Iaa,
<EMI ID = 24.1>
under ii) above.
Another group of compounds of formula Ia of interest is represented by the compounds of formula Ipa
<EMI ID = 25.1>
in which
<EMI ID = 26.1>
monosubstituted by a dialkylamino group the alkyl radicals of which contain
<EMI ID = 27.1>
alkyl and alkoxy each containing 1 to 4 carbon atoms and the halogens
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or pyrazinyl, and
<EMI ID = 30.1>
of carbon.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
in which
<EMI ID = 33.1>
containing from 1 to 4 carbon atoms, and
<EMI ID = 34.1>
As another group of compounds of formula la which may be interesting, mention may also be made of the compounds corresponding to the formula Ipc
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
a pyridyl group.
In accordance with the process of the invention,
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
in which R and R2 have the meanings already
<EMI ID = 40.1>
in a primary amino group.
The amination reaction can be carried out <EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
to be transformed. into a primary amino group, for example the nitro group or, in particular, the carbamoyl group. So when you bring into play a
<EMI ID = 43.1>
one can operate under the conditions of a Hofmann degradation. The reaction is preferably carried out under strongly alkaline conditions, for example in the presence of an alkali metal hydroxide and bromine. Preferably, water is used as the solvent.
The reaction temperature is advantageously
<EMI ID = 44.1>
is about 100 [deg.].
The compounds of formula 1 thus obtained can then be isolated from the reaction mixture
and purified according to known methods.
The compounds of the invention can be in the free state or in the form of salts.
If necessary, the compounds can be transformed
free in their salts; from the salts, the compounds of formula I can be released according to known methods. As acids suitable for the formation of acid addition salts, hydrochloric acid may be mentioned.
<EMI ID = 45.1>
and methane sulfonic acid. The suitable bases for the formation of anionic salts are sodium or potassium hydroxide.
Starting materials can be obtained
<EMI ID = 46.1>
In particular, to prepare the compounds
<EMI ID = 47.1>
one can for example partially hydrolyze a compound
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
in which Rlet R2 have the meanings already given, for example by means of sulfuric acid or phosphoric acid.
The compounds of formula III can be obtained for example by reaction of a compound of formula IV
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
given and Alk represents a lower alkyl group, preferably a methyl group, with cyanacetamide. One can for example operate in the presence of acetic acid, in which case one can directly obtain a compound of formula II.
The compounds of formula IV can be prepared for example by reaction of a compound of <EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
dimethyl- or - diethyl-acetal.
When the preparation of the starting materials is not described, these can be prepared according to known methods or analogous to those described below.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all indicated in degrees Celsius, and are given uncorrected.
Example 1
3-amino-6-methyl-5-phenyl-2 (1H) -pyridone
It is added dropwise, with stirring
<EMI ID = 56.1> mide and the mixture is heated with stirring to 100 [deg.] For 3 hours. After cooling to room temperature, the resulting solution is carefully acidified by adding 6N hydrochloric acid and the mixture is stirred for 30 minutes. The precipitate which has formed is filtered off under reduced pressure and recrystallized from methanol. The title compound is thus obtained (F = 260-263 [deg.]). The title compound mesylate melts at 220-222 [deg.] (With decomposition).
To prepare the starting material, proceed as described below:
<EMI ID = 57.1>
acetal. It is reacted with cyanacetamide at the boiling temperature, in the presence of ethanolate.
<EMI ID = 58.1>
carbonitrile thus obtained (F = 290-294 [deg.] after recrystallization from methanol), which gives 1,2-dihydro6-methyl-2-oxo-5-phenyl nicotinamide (cracking at a temperature
<EMI ID = 59.1>
dimethylformamide).
By proceeding as described in Example 1, the compounds of formula I indicated in the table below can be prepared by reaction with a compound
<EMI ID = 60.1>
carbamoyl.
<EMI ID = 61.1>
The compounds of formula I and their salts have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they stand out for their interesting pharmacological properties. In particular, they exercise cardiotonic activity, as has been demonstrated by standard tests. For example, we observe in anesthetized normotonic dogs
at Numal, an increase in the force of contraction of the left ventricle after intravenous administration from approximately 0.02 to approximately 2 mg / kg of ur. compound of formula I. This test was carried out as follows.
It is administered by: intravenous to a
<EMI ID = 62.1>
as an anesthetic. The animal is lying on its back
and tied in this position on the operating table. After carrying out the usual preparations, a catheter is introduced under radiological control
<EMI ID = 63.1>
left, and record the transmission of pressure by means of a donor membrane (Gould Statham P 23 Gb). The increase in pressure is determined as a function of time and is recorded with an HSE physiodifferentiator. The increase in pressure in the left ventricle gives the measure of the force of contraction of the heart. The magnitude of the differential pressure
is indicated in mm Hg / second. Body temperature is maintained at an appropriate constant value
(about 36 to 37 [deg.]). After a measurement period of approximately
40 minutes, the test substance is injected into the femoral vein and its effect on the recorded parameters is observed.
The compounds of Examples 1 and 4, in particular the compound of Example 1, are shown in
this trial, of a significant cardiotonic effect.
he
<EMI ID = 64.1>
cardiotonic agents, for example for the treatment of heart failure. They will be prescribed
at daily doses of between about 10 and 500 mg of active substance, which will be administered
all at once or in several unit doses, each containing approximately 2.5 to 250 mg of
<EMI ID = 65.1>
in late form. An appropriate daily dose
<EMI ID = 66.1>
The compounds of the invention can be administered both in the free state and in the form of their pharmaceutically acceptable salts, preferably in the form of an acid addition salt. The activity of these salts is of the same order as that of the corresponding free compounds. The invention
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination with pharmaceutical excipients or diluents. Such compositions can be presented, for example, in the form of a solution or a tablet.