"Composition pharmaceutique pour le traitement des affections dégénératives du cartilage articulaire, et méthode d'utilisation de celle-ci" La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour le traitement d'affections dégénératives du cartilage articulaire, en particulier l'ostéoarthrite et la chondromalacie, et également de processus dégénératifs du cartilage articulaire résultant d'autres maladies, telles que le rhumatisme articulaire.
Les maladies dégénératives du cartilage, en particulier au niveau des articulations, forment une pathologie pour laquelle il n'existe aucun traitement spécifique actuellement.
Le traitement de l'ostéoarthrite est principa!Avant réalisé en administrant des agents analgésiques et éventuellement des agents anti-inflammatoires qui n'agissent que sur les symptômes de la maladie. De même, la dégénérescence du cartilage dans le rhumatisme articulaire ne peut pas être directement traité et les agents thé-
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ou non anti-inflammatoires, sels d'or, pénicillamine ou lévamisole) présentent de sérieux effets secondaires qui limitent leur utilisation à long terme.
Le but essentiel de la présente invention consiste à prévoir une nouvelle composition pharmaceutique permettant un traitement spécifique des maladies susmentionnées, et d'éviter également les effets secondaires des traitements connus jusqu'à présent.
A cet effet, la composition thérapeutique suivant l'invention comprend de la (+)-catéchine et/ou l'un de ses sels comme produit actif.
La présente invention concerne également une méthode d'utilisation particulière de cette composition, caractérisée par le fait que l'on administre le produit actif à des doses journalières de 1 à 4 g par la voie orale ou à des doses journalières de 5 à 50 mg par la voie intra-articulaire.
D'autres détails et caractéristiques de l'invention ressortiront de la description ci-après, donnée à titre d'exemple non limitatif, de quelques formes de réalisation spécifiques de la composition pharmaceutique suivant l'invention et de son utilisation.
La (+)-catéchine est un produit naturel de la classe des flavonofdes et répond à la formule :
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ment obtenue par extraction de diverses espèces végétales, notamment de l'Uncaria Gambir (Rubiaceae).
La (+)-catéchine est connue depuis longtemps ; déjà en 1902 paraissent les premières publications sur son extraction. Sa structure chimique a été établie en
1925 et sa stéréochimie en 1955.
Cette substance est utilisée actuellement comme agent hépatoprotecteur en raison de son effet sur des enzymes de la chaîne respiratoire et de son effet stimulant sur la biosynthèse de l'ATP.
L'utilisation, suivant l'invention, de la (+)-
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du cartilage articulaire (ostéoarthrite, chondromalacie, etc.) et des processus dégénératifs du cartilage articulaire résultant d'autres maladies, telles que le rhuma-tisme articulaire,est une utilisation thérapeutique basée sur de nouvelles observations biochimiques et pharmacologiques.
Suivant l'invention, des observations biochimiques (in vitro) ont permis de montrer que la (+) -catéchine ajoutée à une solution de collagène extrait de peau de rat, permet d'accélérer la formation de fibres de collagène : à 3,9 x 10 -4 M, la (+)-catéchine accroît le taux
de fibrillation de 50%..
La technique consiste à mesurer en fonction du
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540 nm la densité optique d'un milieu d'incubation contenant 0,75 mg/ml de collagène solubilisé dans un tampon phosphate (pH = 7,6).
D'un autre coté, la dégradation des fibres de collagène due à la collagénase est inhibée de 50% avec 5,8 x 10-3M de (+)-catéchine. La technique consiste à incuber pendant 24 heures dans un tampon de tris-HCl
(pH de 7,2) des fibres de collagène insolubles de tendon
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bactérienne. Les amino-acides qui sont libérés sont mesurés par une réaction colorimétrique avec de la ninhydrine.
De plus, on a constaté que la (+)-catéchine à la concentration de 10 �4 M inhibe la dégradation spontanée des protéoglycans du cartilage isolé à partir d'oreille de lapin.
Des études effectuées sur des cultures de fibroblastes de peau d'embryon de rat ont permis de reproduire un effet lathyrogène par l'addition de P-amino- propionitrile. Les fibroblastes traités produisent du collagène contenant proportionnellement une plus grande
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milieux de culture et en présence de P-aminopropionitrile, augmente la proportion de collagène insoluble et rétablit un rapport normal entre les chaînes a et (3. L'effet de protection de la (+)-catéchine sur le collagène est expliqué par une augmentation du nombre de réticulations.
A la concentration finale de 5.10 �4 M, la (+)catéchine ne modifie pas quantitativement la synthèse de protéines ou de collagène dans des cultures témoins qui n'ont pas été soumises au lathyrogène.
D'autre part, on a constaté que la (+)-caté-
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phénylbutazone à 4.10 -4 M. Cette activité peut être considérée comme étant un effet anti-inflammatoire significatif de la (+)-catéchine.
Ces observations biochimiques ont été confirmées dans un modèle animal de pathologie dégénérative du cartilage articulaire. Chez des rats rendus arthritiques par la méthode aux adjuvants, la (+) -cathéchine administrée à raison de 200 mg/kg/jour par la voie orale, diminue le développement de l'ostéoporose au niveau des articulations atteintes et empêche la dégradation du tissu conjonctif. Ces effets sont montrés par une suppression de l'augmentation d'excrétion urinaire d'hydroxyproline.
Ces résultats sont représentés dans les Tableaux 1 et 2 suivants.
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Les résultats obtenus sur des rats confirment que les propriétés de protection sur les protéoglycans et les fibres de collagène, rendues évidentes in vitro, mènent à un effet thérapeutique sur l'évolution radiologique et biochimique des lésions articulaires. Ceci permet une utilisation originale de la (+)-catéchine pour un traitement de base d'affections dégénératives du cartilage articulaire.
A titre de conclusion, la (+)-catéchine exerce une action de protection de base sur le cartilage contre les phénomènes dégénératifs spontanés et contre les phénomènes dus à des processus inflammatoires chroniques.
Les doses recommandées pour les modes d'administration préférés sont de 1 à 4 g, de préférence de 2 à 3 g/jour par la voie orale ou rectale ; ils sont de 5 à 50 mg/jour par la voie intra-articulaire ou intraveineuse.
Si elle est administrée par la voie topique, les doses recommandées sont d'environ 100 mg à 2 g pour chaque application.
La (+)-catéchine peut être administrée en association à divers excipients pharmaceutiques par la voie orale, parentérale, rectale, topique ou intra-articulaire.
Pour une administration orale, on utilise des dragées, des granules, des pastilles, des capsules, des comprimés, des solutions, des sirops, des émulsions, ou des comprimés enrobés d'une pellicule, avec des additifs ou excipients appropriés. Ces formulations galéniques peuvent libérer le principe actif d'une manière normale ou programmée en fonction du temps. Pour l'administration parentérale ou intra-articulaire, les sels de (+)catéchine peuvent être dissous dans une solution aqueuse appropriée. Pour l'administration par la voie rectale, on utilise des suppositoires ou des capsule s rectales.
Pour l'administration topique, on prépare des crèmes, des pâtes, des gels et des pommades.
Ce composé actif peut être administré seul ou en association à d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente. La (+)-catéchine peut être administrée bous différentes formes. Les exemples suivants sont donnés à titre.non limitatif et se rapportent
à des formulations galéniques contenant de la (+)-catéchine.
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Ce comprimé peut être obtenu par compression directe.
Solution injectable, i.m. et l.v.
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: marque déposée.
La signification de certains termes utilisés dans les formulations galéniques susmentionnées est donnée ci-après :
Opaspray, blanc : laque pour enduction, contenant de
l'oxyde de titane et de l'hydroxypropylméthyl cellulose.
Opaspray, orange : laque pour enduction, contenant des
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méthyl cellulose.
Emulgine B-3 : alcool cétylstéarique contenant de
l'oxyde d'éthylène.
Nipasept : mélange d'esters méthylique, éthylique,
et propylique d'acide p-hydroxybenzorque.
L'exemple suivant, donné à titre purement indicatif, illustre la méthode d'extraction de la (+)-catéchine utilisée dans le cadre de l'invention.
Dans un réacteur, on a chauffé, à 65-70[deg.]C pendant 1 heure, 23,9 kg de Block Gambir et 190 1 d'acétate d'éthyle (AcOEt). On a ajouté ensuite 1,5 kg de noir animal et on a agité pendant 1 heure à 65-70[deg.]C. La solution ainsi obtenus a été filtrée sur un entonnoir filtrant avec un lit de Colite (1 kg de Célite) et le gâteau a été lavé avec 2 x 20 litres de AcOEt. Le filtrat a été concentré en chauffant sous vide (59-63[deg.]C/70 mm de Hg). 148 litres d'eau permutée ont été ajoutés et l'AcOET a été éliminé par distillation azéotropique avec retour de l'eau dans
le réacteur. 1,26 kg de noir animal ont été ajoutés à
la solution aqueuse, qui a ensuite été chauffée, agitée
et filtrés à chaud sur un filtre Büchner. Le filtrat a
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La (+)-catéchine, précipitée sous fores d'une poudre jaunâtre, a été filtrée sur un entonnoir filtrant,et lavée avec de l'eau permutée glacée. Le gâteau a été cen-
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Le poids de la (+)-catéchine obtenue était de
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au Block Gambir : 35,55%). La (+)-catéchine a été identifiée par spectrométrie infrarouge et la teneur en eau a été déterminée par la méthode de Karl-Fischer.
REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour le traitement de maladies dégénératives du cartilage articulaire,
en particulier l'ostéoarthrite et la chondromalacie; et/:
des processus dégénératifs du cartilage articulaire résultant d'autres maladies, telles que le rhumatisme articulaire, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de (+)-catéchine et/ou d'un de ses sels comme produit actif.
2. Méthode de traitement d'une maladie dégénérative du cartilage articulaire et des processus dégénératifs du cartilage articulaire résultant d'autres maladies, telles que le rhumatisme articulaire, caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer à un hôte souffrant de
cette maladie dégénérative, une quantité efficace de (+)-catéchine.
3. Méthode d'utilisation de la composition
"Pharmaceutical composition for the treatment of degenerative affections of articular cartilage, and method of use thereof" The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of degenerative affections of articular cartilage, in particular osteoarthritis and chondromalacia, and also of degenerative processes of articular cartilage resulting from other diseases, such as rheumatoid arthritis.
Degenerative cartilage diseases, particularly in the joints, form a pathology for which there is currently no specific treatment.
The treatment of osteoarthritis is principa! Before carried out by administering analgesic agents and possibly anti-inflammatory agents which act only on the symptoms of the disease. Similarly, the degeneration of cartilage in rheumatoid arthritis cannot be directly treated and the agents
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or not anti-inflammatory, gold salts, penicillamine or levamisole) have serious side effects that limit their long-term use.
The essential object of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition allowing a specific treatment of the abovementioned diseases, and also to avoid the side effects of the treatments known until now.
To this end, the therapeutic composition according to the invention comprises (+) - catechin and / or one of its salts as active product.
The present invention also relates to a particular method of use of this composition, characterized in that the active product is administered in daily doses of 1 to 4 g by the oral route or in daily doses of 5 to 50 mg intra-articularly.
Other details and characteristics of the invention will emerge from the description below, given by way of nonlimiting example, of some specific embodiments of the pharmaceutical composition according to the invention and of its use.
The (+) - catechin is a natural product of the flavonofdes class and corresponds to the formula:
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ment obtained by extraction of various plant species, in particular Uncaria Gambir (Rubiaceae).
The (+) - catechin has been known for a long time; already in 1902 appeared the first publications on its extraction. Its chemical structure was established in
1925 and its stereochemistry in 1955.
This substance is currently used as a hepatoprotective agent due to its effect on enzymes of the respiratory chain and its stimulating effect on the biosynthesis of ATP.
The use, according to the invention, of the (+) -
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articular cartilage (osteoarthritis, chondromalacia, etc.) and degenerative processes of articular cartilage resulting from other diseases, such as rheumatoid arthritis, is a therapeutic use based on new biochemical and pharmacological observations.
According to the invention, biochemical observations (in vitro) have made it possible to show that the (+) -catechin added to a solution of collagen extracted from rat skin, makes it possible to accelerate the formation of collagen fibers: to 3.9 x 10 -4 M, the (+) - catechin increases the rate
50% fibrillation.
The technique consists of measuring according to the
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540 nm the optical density of an incubation medium containing 0.75 mg / ml of collagen solubilized in a phosphate buffer (pH = 7.6).
On the other hand, the degradation of collagen fibers due to collagenase is inhibited by 50% with 5.8 x 10-3M of (+) - catechin. The technique consists of incubating for 24 hours in a buffer of tris-HCl
(pH 7.2) insoluble tendon collagen fibers
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bacterial. The amino acids that are released are measured by a colorimetric reaction with ninhydrin.
In addition, it was found that (+) - catechin at the concentration of 10 4 4 M inhibits the spontaneous degradation of the proteoglycans of the cartilage isolated from rabbit ear.
Studies carried out on fibroblast cultures of rat embryo skin have made it possible to reproduce a lathyrogenic effect by the addition of P-aminopropionitrile. Treated fibroblasts produce collagen containing proportionally greater
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culture media and in the presence of P-aminopropionitrile, increases the proportion of insoluble collagen and restores a normal relationship between the chains a and (3. The protective effect of (+) - catechin on collagen is explained by an increase the number of crosslinks.
At the final concentration of 5.10 4 M, (+) catechin does not quantitatively modify the synthesis of proteins or collagen in control cultures which have not been subjected to lathyrogen.
On the other hand, it was found that the (+) - category
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phenylbutazone at 4.10 -4 M. This activity can be considered to be a significant anti-inflammatory effect of (+) - catechin.
These biochemical observations have been confirmed in an animal model of degenerative pathology of articular cartilage. In rats rendered arthritic by the adjuvant method, (+) -cathechin administered at the rate of 200 mg / kg / day by the oral route, reduces the development of osteoporosis in the affected joints and prevents the degradation of the tissue. connective. These effects are shown by a suppression of the increased urinary excretion of hydroxyproline.
These results are shown in Tables 1 and 2 below.
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The results obtained in rats confirm that the protective properties on proteoglycans and collagen fibers, made evident in vitro, lead to a therapeutic effect on the radiological and biochemical course of joint damage. This allows an original use of (+) - catechin for a basic treatment of degenerative conditions of the articular cartilage.
As a conclusion, the (+) - catechin exerts a basic protective action on the cartilage against spontaneous degenerative phenomena and against phenomena due to chronic inflammatory processes.
The recommended doses for the preferred modes of administration are 1 to 4 g, preferably 2 to 3 g / day by the oral or rectal route; they are 5 to 50 mg / day by the intra-articular or intravenous route.
If administered topically, the recommended doses are approximately 100 mg to 2 g for each application.
(+) - catechin can be administered in combination with various pharmaceutical excipients by the oral, parenteral, rectal, topical or intra-articular route.
For oral administration, dragees, granules, lozenges, capsules, tablets, solutions, syrups, emulsions, or tablets coated with film, with suitable additives or excipients are used. These galenical formulations can release the active principle in a normal or programmed manner as a function of time. For parenteral or intra-articular administration, the (+) catechin salts can be dissolved in a suitable aqueous solution. For rectal administration, suppositories or rectal capsules are used.
For topical administration, creams, pastes, gels and ointments are prepared.
This active compound can be administered alone or in combination with other active products having a similar or different activity. (+) - catechin can be administered in different forms. The following examples are given without limitation and relate to
galenical formulations containing (+) - catechin.
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This tablet can be obtained by direct compression.
Solution for injection, i.m. and l.v.
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: trademark.
The meaning of certain terms used in the above-mentioned dosage formulations is given below:
Opaspray, white: lacquer for coating, containing
titanium oxide and hydroxypropyl methyl cellulose.
Opaspray, orange: lacquer for coating, containing
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methyl cellulose.
Emulgine B-3: cetylstearic alcohol containing
ethylene oxide.
Nipasept: mixture of methyl and ethyl esters,
and propyl p-hydroxybenzorque acid.
The following example, given purely by way of illustration, illustrates the method of extraction of the (+) - catechin used in the context of the invention.
In a reactor, 23.9 kg of Block Gambir and 190 l of ethyl acetate (AcOEt) were heated at 65-70 ° C. for 1 hour. 1.5 kg of animal black were then added and the mixture was stirred for 1 hour at 65-70 ° C. The solution thus obtained was filtered through a filter funnel with a bed of Colitis (1 kg of Celite) and the cake was washed with 2 x 20 liters of AcOEt. The filtrate was concentrated by heating under vacuum (59-63 [deg.] C / 70 mm Hg). 148 liters of deionized water were added and the AcOET was removed by azeotropic distillation with return of the water to
the reactor. 1.26 kg of animal black were added to
the aqueous solution, which was then heated, stirred
and filtered hot on a Büchner filter. The filtrate has
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The (+) - catechin, precipitated in the form of a yellowish powder, was filtered through a filtering funnel, and washed with ice-cold permuted water. The cake was cen-
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The weight of the (+) - catechin obtained was
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at Block Gambir: 35.55%). The (+) - catechin was identified by infrared spectrometry and the water content was determined by the Karl-Fischer method.
CLAIMS
1. Pharmaceutical composition for the treatment of degenerative diseases of articular cartilage,
in particular osteoarthritis and chondromalacia; and/:
degenerative processes of articular cartilage resulting from other diseases, such as rheumatoid arthritis, characterized in that it contains an effective amount of (+) - catechin and / or one of its salts as an active product.
2. Method of treatment of degenerative disease of articular cartilage and degenerative processes of articular cartilage resulting from other diseases, such as rheumatoid arthritis, characterized in that it consists in administering to a host suffering from
this degenerative disease, an effective amount of (+) - catechin.
3. Method of use of the composition