Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à base de méthoxsalen administrable par voie orale L'invention concerne une solution administrable par voie orale et stable qui contient comme substance acti-
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formule
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et son procédé de préparation.
lors de l'administration par voie orale du méthoxalen sous forme solide (comprimés ou gélules contenant la substance active à l'état pulvérulent) usuelle jusqu'à présent,
le patient ne peut subir une irradiation que deux heures
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Suppl. 75 (1977)), ce qui représente une gêne et une perte de temps aussi bien pour la pratique médicale que pour les patients eux-mêmes. De plus, la concentration de méthoxsalen dans le sang des patients est très variable, de sorte que la durée d'irradiation optimale diffère entre les traitements successifs , même pour les mêmes, patients. On a donc besoin d'une forme d'administration qui permette en peu de temps de fixer chaque fois à un même niveau la concentra-
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diation. Cependant, jusqu'à maintenant, on ne connaît aucune composition de ce type.
Le méthoxsalen est une substance difficilement soluble dans la plupart des solvants. Il est facilement soluble dans le chloroforme et dans les alcalis, aqueux, mais aucun de ces deux produits ne peut être envisagé pour une solution administrable par voie orale et qui puisse être également conditionnée dans des gélules. De plus un milieu alcalin entraîne une scission du noyau de coumarine.
Si le méthoxsalen est dissous dans un solvant phar-
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ve même la formation d'un précipité dans le cas d'une teneur plus élevée en eau. Par ailleurs, certains solvants anhy-
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viennent pas.
On a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer une solution de méthoxsalen stable pour administration par voie orale en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters ou un dérivé du
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ges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools.
Lors d'une administration par voie orale des solutions obtenues selon l'invention, une heure après l'absorption du médicament on atteint déjà le taux maximal dans le sang. De plus, un refroidissement des solutions à + 4[deg.]C n'entraine aucune cristallisation de la substance active, ce qui rend possible un stockage au froid.
On a en outre trouvé qu'une série d'autres solvants convient-pour la préparation, de ces compositions parmi lesquels quelques-uns peuvent également être utilisés pour le conditionnement en gélules. Mais étant donné que les gélules contiennent une quantité déterminée de substance active (par exemple 10 mg), cette forme d'administration ne permet chaque fois que de disposer de cette quantité ou d'un multiple de cette quantité pour la posologie. Pour pouvoir répondre à une posologie plus individuelle, spécialement pour des types de peaux sensibles
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substance active par goutte, de façon à permettre son utilisation dans différentes posologies.
Mais pour une solution à délivrer au compte-goutte, en dehors de la, viscosité et de la tension superficielle, il faut également tenir compte de la qualité gustative. On a maintenant trouvé que des huiles essentielles, des esters d'acides gras ou des esters partiels d'acides gras de polyalcools, des dialkylamides à bas poids moléculaire ou le diméthyl sulfoxyde ou des -mélanges de ces solvants entre eux conviennent à la préparation de solutions de méthoxsalen, , normalisées et stables, à délivrer goutte à goutte. A ces solutions à délivrer goutte à goutte, on peut selon son dé-
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dants et des agents de conservation. Dans ce cas, un stockage au froid n'est pas nécessaire.
En résumé la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gélules, qui contient comme principe actif la 8-méthoxy-furo-
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une solution stable du principe actif, en utilisant comme' . solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters ;
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tenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le diméthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/bu des alcools.
Comme ester partiel on peut utiliser notamment un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di-
à octohydrique dont les groupes OH non-estérifiés sont éthé-
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Comme ester ou ester partiel on peut utiliser un ester dont la partie acide gras est insaturée et/ou contient
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Une utilisation simultanée des premiers solvants nommés est en outre avantageuse.
Les exemples suivants sont donnés à. titre d'illustration de l'invention.
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lange alors échauffe, on complète encore à 100 ml avec de l'eau distillée,' on agite bien, on filtre et on distribue la solution à l'aide d'un dispositif de dosage.
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on a.gite bien et on traite alors tel que décrit dans l'exem-�
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lution obtenue dans les gélules. Celles-ci contiennent alors
10 mg de substance active par gélule.
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agite le mélange de 10 ml obtenu, jusqu'à homogénéité, 1 ml de ce mélange correspond à 43.gouttes dans une pipette étalonnée, c'est-à-dire qu'une goutte contient 1 mg de substance active.
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En agitant et en chauffant à 50*C, on dissout 0,44 g <EMI ID=19.1>
de menthe poivrée et 0,64 g de monooléate de polyoxyéthyllëne-(20)-sorbitanne.' Après refroidissement à la température ambiante, on obtient 10 ml d'un -mélange qui donne 44 gouttes/ml à partir d'une pipette étalonnée, 1 goutte corres-
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obtient des solutions qui contiennent chaque fois 1 mg de substance active par goutte :
EXEMPLE" VI
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6,50 g polyéthylêne, glycol 300
1,80 g mélange d'esters partiels d'acides gras
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1,06 g alcool benzylique
0,92 g glycérine-formal
0,16 g arôme
EXEMPLE VII
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2,20 g glvcofurol
1, 84, g essence de 'menthe poivrée
1,56 g :mélange d'esters partiels d'acides gras
d'huile de ricin hydrogénée avec de la
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2,06,g mélange d'esters partiels d'acides gras
d'huile de ricin avec de la glycérine oxyéthylée
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0,16 g arôme
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triacétate de glycérine,: on dilue avec 30 g d'eau, on agite bien et on distribué chaque fois 0,5 -ml de la solution obtenue dans des gélules au moyen d'un dispositif de dosa-
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unité.
Comparaison de.la bio-disponibilité chez des hom-
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lutions obtenues selon l'invention.
1.' Description' de l'essai
1.1. Sujets examinés
Pour l'étude, on a. sélectionné 7 patients volontaires atteints de psoriasis.
On a au préalable instruit les patients de la conduite des essais ainsi que de leur sens et de leur but, et tous les patients étaient d'accord avec le mode de déroulement et de réalisation des essais.
On a en outre soumis les patients a- un examen médical approfondi ainsi qu'à un dosage d'urée dans le sang. Les valeurs de laboratoire obtenue après les essais ne différaient pas de celles obtenues avant les essais.
1.2. Substances d'essai
Gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, Gerot, 10 mg de mé-
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gélule, contenant la.substance active, le mëthoxsalen, sous une forme pulvérulente, avec 99 mg de lactose, 30 mg d'amidon de mais, 1,5 mg de gélatine, 4,5 mg de stéarate de magnésium et 4,5 mg de talc.
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La posologie des deux médicaments suivait un ordonnancement croisé sur deux jours différents d'examen avec entre eux une phase d'élimination d'une semaine. Chaque jour d'essai, les patients recevaient 4 gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, ou 4 gélules d'OXSORALEN, le matin à jeun.
1.4. Prise de sang
On a prélevé du sang chez tous les patients pendant les deux jours d'essai aux moments suivants : 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures-,
On a extrait le sérum des échantillons de sang et on l'a congelé pour analyse.
1.5.' Analyse'du sérum
On a analysé le sérum selon une méthode de chromatographie en phase liquide à haute pression, développée dans les laboratoires de recherches Gerot.
2. Résultats
On a représenté graphique-ment sur la Fig. unique annexée les valeurs moyennes des résultats des analyses de
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d'OXSORALEN LIQUIDE.
3.' Discussion
Aussi bien les expériences de la Demanderesse que de nombreuses données de la littérature montrent la grande largeur de dispersion biologique après l'administration de méthoxsalen sous une forme cristalline en gélules ou en comprimés.
Cette résorption irrégulièrre présente un inconvénient considérable pour le traitement par irradiation UV. Le deuxième inconvénient est la longue période d'attente après l'absorption de la préparation jusqu'à l'irradiation. Elle atteint alors 2 à 3 heures.
Ces deux inconvénients ont pu être supprimés grâce aux nouvelles gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, dans lesquelles le méthoxsalen est fourni à l'organisme sous la forme d'une solution.
Non seulement, le maximum de la concentration dans le sérum est atteint en une heure seulement (un examen précis des patients a indiqué que le maximum de la concentration serique correspond nettement à la réaction clinique maximale des patients), mais l'administration l'OXSORALEN
<EMI ID=33.1> LIQUIDE permet encore d'obtenir des concentrations' dans le sérum beaucoup plus constantes et élevées.
Une comparaison directe des deux surfaces sous les courbes de concentrations dans le sang montre que les gélules d'OXSORALEN LIQUIDE sont résorbées 1,14 fois mieux que l'OXSORALEN sous une forme'classique.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gélules, qui contient comme principe actif la 8-
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qu'on prépare une solution stable du principe actif, en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers
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une huile essentielle pharmaceutiquement acceptable, un ester ou un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique ou avec le polyglycérol ; un dialkylamide contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le diméthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools.
The invention relates to an oral and stable solution which can be administered orally.
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formula
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and its preparation process.
during oral administration of methoxalen in solid form (tablets or capsules containing the active substance in powder form) which has been customary up to now,
the patient can only be irradiated for two hours
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Suppl. 75 (1977)), which represents embarrassment and loss of time both for medical practice and for the patients themselves. In addition, the concentration of methoxsalen in the blood of patients is very variable, so that the optimal irradiation time differs between successive treatments, even for the same patients. There is therefore a need for a form of administration which allows the concentra-
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diation. However, to date, no such composition has been known.
Methoxsalen is a substance poorly soluble in most solvents. It is easily soluble in chloroform and in alkalis, aqueous, but neither of these two products can be considered for a solution which can be administered orally and which can also be packaged in capsules. In addition, an alkaline medium causes a splitting of the coumarin nucleus.
If the methoxsalen is dissolved in a phar-
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even the formation of a precipitate in the case of a higher water content. In addition, some anhy-
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don't come.
It has now been found that it is possible to prepare a stable methoxsalen solution for oral administration using as solvent a polyethylene glycol or its ethers or esters or a derivative of it.
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ges of these solvents with each other and optionally with water and / or alcohols.
During oral administration of the solutions obtained according to the invention, one hour after absorption of the drug, the maximum level in the blood is already reached. In addition, cooling the solutions to + 4 [deg.] C does not cause any crystallization of the active substance, which makes possible cold storage.
It has also been found that a series of other solvents are suitable for the preparation of these compositions, some of which may also be used for packaging in capsules. However, since the capsules contain a determined quantity of active substance (for example 10 mg), this form of administration only allows each time to have this quantity or a multiple of this quantity for the dosage. To be able to respond to a more individual dosage, especially for sensitive skin types
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active substance per drop, so as to allow its use in different dosages.
But for a solution to be delivered in a dropper, apart from the viscosity and the surface tension, the taste quality must also be taken into account. It has now been found that essential oils, fatty acid esters or partial esters of polyalcohol fatty acids, low molecular weight dialkylamides or dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents with one another are suitable for the preparation of solutions of methoxsalen,, standardized and stable, to be delivered drop by drop. To these solutions to be delivered drop by drop, it is possible according to its
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dants and preservatives. In this case, cold storage is not necessary.
In summary, the subject of the present invention is a process for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration, optionally in the form of capsules, which contains as active ingredient 8-methoxy-furo-
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a stable solution of the active ingredient, using as'. solvent a polyethylene glycol or its ethers or esters;
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containing 3 to 6 carbon atoms or dimethyl sulfoxide, or mixtures of these solvents with one another and optionally with water and / or alcohols.
As partial ester, it is possible in particular to use a partial ester of a C2-C30 fatty acid with a di-
to octohydric in which the non-esterified OH groups are ethereal
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As ester or partial ester, an ester can be used in which the fatty acid part is unsaturated and / or contains
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A simultaneous use of the first named solvents is also advantageous.
The following examples are given at. title of illustration of the invention.
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The mixture then warms up, the mixture is made up to 100 ml with distilled water, the mixture is stirred well, filtered and the solution is distributed using a metering device.
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we a.gite well and we then treat as described in the example - �
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lution obtained in the capsules. These then contain
10 mg of active substance per capsule.
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the mixture of 10 ml obtained is stirred, until homogeneous, 1 ml of this mixture corresponds to 43 drops in a calibrated pipette, that is to say that a drop contains 1 mg of active substance.
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While stirring and heating to 50 ° C, 0.44 g is dissolved <EMI ID = 19.1>
peppermint and 0.64 g polyoxyethyllene- (20) -sorbitan monooleate. ' After cooling to room temperature, 10 ml of a mixture is obtained which gives 44 drops / ml from a calibrated pipette, 1 corresponding drop-
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obtains solutions which each time contain 1 mg of active substance per drop:
EXAMPLE "VI
<EMI ID = 21.1>
6.50 g polyethylene, glycol 300
1.80 g mixture of partial esters of fatty acids
<EMI ID = 22.1>
1.06 g benzyl alcohol
0.92 g glycerin-formal
0.16 g aroma
EXAMPLE VII
<EMI ID = 23.1>
2.20 g glvcofurol
1, 84, g essence of peppermint
1.56 g: mixture of partial esters of fatty acids
hydrogenated castor oil with
<EMI ID = 24.1>
2.06, g mixture of partial esters of fatty acids
castor oil with oxyethylated glycerin
<EMI ID = 25.1>
0.16 g aroma
<EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
glycerin triacetate: dilute with 30 g of water, stir well and distribute 0.5 ml of the solution obtained in capsules each time using a dosing device.
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unit.
Comparison of bioavailability in humans
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lutions obtained according to the invention.
1. ' Description of the trial
1.1. Subjects examined
For the study, we have. selected 7 volunteer patients with psoriasis.
The patients were instructed beforehand on the conduct of the trials as well as their meaning and purpose, and all the patients agreed with the procedure and the conduct of the trials.
The patients were further subjected to a thorough medical examination and a blood urea test. The laboratory values obtained after the tests did not differ from those obtained before the tests.
1.2. Test substances
OXSORALEN LIQUID, Gerot, 10 mg capsules
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capsule, containing the active substance, methoxsalen, in powder form, with 99 mg of lactose, 30 mg of corn starch, 1.5 mg of gelatin, 4.5 mg of magnesium stearate and 4.5 mg talc.
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The dosage of the two drugs followed a cross-scheduling on two different days of examination with a phase of elimination of one week between them. Each day of the test, patients received 4 capsules of OXSORALEN LIQUID, or 4 capsules of OXSORALEN, in the morning on an empty stomach.
1.4. Blood test
Blood was drawn from all patients during the two days of testing at the following times: 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 24 hours -,
The serum was extracted from the blood samples and frozen for analysis.
1.5. ' Serum analysis
The serum was analyzed using a high pressure liquid chromatography method developed in Gerot research laboratories.
2. Results
There is shown graphically in FIG. single appended the average values of the results of the analyzes of
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of OXSORALEN LIQUID.
3. ' Discussion
Both the experiments of the Applicant and numerous data in the literature show the wide width of biological dispersion after the administration of methoxsalen in a crystalline form in capsules or tablets.
This irregular resorption has a considerable drawback for treatment by UV irradiation. The second drawback is the long waiting period after absorption of the preparation until irradiation. It then reaches 2 to 3 hours.
These two drawbacks could be eliminated thanks to the new capsules of OXSORALEN LIQUIDE, in which methoxsalen is supplied to the body in the form of a solution.
Not only is the maximum serum concentration reached in just one hour (an accurate examination of patients has indicated that the maximum serum concentration clearly corresponds to the maximum clinical reaction of the patients), but the administration of OXSORALEN
<EMI ID = 33.1> LIQUIDE also makes it possible to obtain much more constant and higher concentrations in the serum.
A direct comparison of the two surfaces under the concentration curves in the blood shows that the capsules of OXSORALEN LIQUIDE are absorbed 1.14 times better than OXSORALEN in a classic form.
CLAIMS
1. Process for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration, optionally in the form of capsules, which contains as active ingredient 8-
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that a stable solution of the active principle is prepared, using as solvent a polyethylene glycol or its ethers
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a pharmaceutically acceptable essential oil, an ester or a partial ester of a C2-C30 fatty acid with a di- to octohydric alcohol or with polyglycerol; a dialkylamide containing 3 to 6 carbon atoms or dimethyl sulfoxide, or mixtures of these solvents with one another and optionally with water and / or alcohols.