"Compositions pour le traitement du glaucome" La prés enta invention concerne des compositions
<EMI ID=1.1>
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un accroissement soutenu ou répété de la pression intra- oculaire et il.. est la cause de troubles fonctionnels et autres troubles organiques de l'oeil. Pour le traitement de cette maladie, on estime qu'il est urgent de réduire la pression intra-oculaire accrue à son niveau normal afin de mainte-
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de diisopropyle) et l'iodure d'échothiopate, etc.
Un objet de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions pour le traitement du glaucome, ces compositions comprenant des composés rentrant dans une caté- gorie totalement différente de �elle des composés actifs connus
<EMI ID=4.1>
des compositions utiles pour le traitement du glaucome dans lesquelles on incorpore un composé spécifique de ce type et qui ont une faible toxicité, mais sont efficaces pour réduire
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Un autre objet de l'invention est de fournir
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dans lesquelles on incorpore un composé spécifique de ce type comme composant actif et qui sont particulièrement bien appro- <EMI ID=7.1>
composé spécifique du type mentionné ci-dessus.
Ces différents objets de la présente invention, ainsi que d'autres apparaîtront à la lecture de la description ci-après.
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pour le traitement du glaucome, cette composition étant caractérisée en ce qu'elle contient une quantité pharmacolo�
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
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liaison carbone-carbone entre la position 3 et la position 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou une liaison double, ou encore une quantité pharmacologiquement efficace d'un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable de ce dérivé.
La présente invention est basée sur la découverte
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dessus et appartenant à une catégorie totalement différente de celle des composants efficaces des compositions connues pour,le traitement du glaucome, agissent efficacement pour
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tement du glaucome, ces composés ayant par ailleurs, une faible toxicité,tandis qu'ils peuvent être utilisés dans des conditions de sécurité en n ' exerçant guère d' effets secondaires.
,Des. composés de formule (1) sont décrits, par exemple, dans les demandes de brevets publiées en République
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ces composés par les procédés décrits dans ces publications, par exemple, en faisant réagir de l'épichlorhydrine avec un
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mélange de ceas composés. Dans les publications précitées il est stipulé que la série de composés répondant à la formule
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
de leur activité concernant la réduction de la pression intra-oculaire, non plus que de la possibilité d'utiliser
<EMI ID=19.1>
Les groupes alkyle inférieurs contenus dans
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droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone ; parmi ces groupes, il y a, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle. le groupe tert-butyle, etc.
Les groupes alcényle inférieurs sont des groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone et ils englobent, par exemple, le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe crotyle, le groupe 1-méthylallyle, etc.
Les groupes cycloalkyle sont ceux contenant 3 à 8 atomes de carbone et ils englobent le groupe cyclopropyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle, le groupe cyclooctyle, etc.
Les groupes alkyle inférieurs substitués par
un groupe phényle avec ou sans substituant alcoxy inférieur sur le noyau phényle sont ceux comprenant un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe phényle relié au groupe àlkylène et comportant ou non, sur le noyau phényle, 1 à 3 groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone. Parmi
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<EMI ID=22.1>
Les groupes alcoxy inférieurs comportant un substituant alcanoyle inférieur sont ceux contenant 1 à 4 atomes de carbone et un substituant alcanoyle contenant 2 5 atomes de carbone. Parmi ces groupes alcoxy inférieurs, il y a, par exemple, le groupe méthylcarbonylméthoxy, le
<EMI ID=23.1>
groupes alcényloxy à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone, par exemple, le groupe vinyloxy, le
<EMI ID=24.1>
allyloxy, etc.
Les sels d'addition d'acide des dérivés de
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tables du point de vue pharmacologique. Parmi les sels
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utiles comme composants actifs des compositions de la présente invention pour le traitement du glaucome, sont
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
que la liaison carbone-carbone entre la position 3 et la position 4 du squelette de carbostyryle est une liaison
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
carbone entre la position 3 et la position 4 du squelette! de carbostyryle est une liaison double.
On donnera ci-après des exemples spécifiques
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
Les compositions de traitement du glaucome suivant la présente invention peuvent être formulées sous forme de préparations appropriées pour l'administration,
<EMI ID=39.1>
de ses sels d'addition d'acide avec un diluant ou un excipient approprié pour préparations ophtalmiques. Ces compo- sitions peuvent être sous forme de diverses préparations habituelles. Elles sont habituellement adaptées pour
<EMI ID=40.1>
on- d'onguents ophtalmiques, etc. Ces compositions peuvent également être préparées sous forme de comprimés, de granulés, de solutions pour injections., etc., en vue d'une administra� tion générale. Il est de loin préférable d'administrer ces compositions sous forme de solutions ophtalmiques.
Bien que le dosage des compositions de la présente invention ne soit pas particulièrement limité, elles sont habituellement administrées en une dose quoti�
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>
en deux à trois doses quotidiennes divisées. Quoique varia-
<EMI ID=43.1>
actif contenu dans les compositions se situe, de préférence,
<EMI ID=44.1>
poids lorsque les compositions sont utilisées pour l'administration topique, par exemple, sous forme de solutions ophtal-
<EMI ID=45.1>
Les compositions de la présente invention peuvent être préparées de la manière habituelle en utilisant
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d'addition d'acide comme composant actif en mélangeant ce dernier avec un excipient approprié et, au besoin, en formu-
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
ou encore sous forme de solutions pour injections, les compositions sont, eu outre, stérilisées. Les excipients et les diluants appropriés sont choisis pour être utilisés
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utiles pour la. préparation d'onguents ophtalmiques, 9 il y a, par exemple, les excipients émulsionnables, les excipients hydrosolubles et les excipients pouvant être rais en suspen-
<EMI ID=50.1>
paraffine liquide, etc. Parmi les diluants spécifiques pour la préparation de solutions ophtalmiques, il y a l'eau distillée stérile.
En outre, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents tampons, des antioxydants, des
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corporés dans les compositions de la présente-invention. Parmi les agents solubilisants utiles pour la préparation
<EMI ID=52.1>
supérieurs de polyéthylèue-glycol tels que le monolaurate de.polyéthylène-glycol et le monooléate de polyéthylène- glycol, les esters d'acides gras de polyoxyéthylène tels que le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne et le mono- oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne, etc. Parmi les stabi- lisants utiles, il y a, par exemple, l'hydroxypropylméthyl- cellulose, l'alcool polyvinylique, la carboxyméthyl-cellulose.,
<EMI ID=53.1>
potassium, l'acide borique.,.'le borate de sodium, l'acide citrique, le citrate de sodium, l'acide tartrique, le tartrate de sodium, etc. Parmi les antioxydants utiles,
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de sodium, l'acide ascorbique, etc. Parmi les agents de
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
de solutions ophtalmiques, les compositions de la présente
<EMI ID=57.1>
aux compositions ainsi qu'on le désire. Il est souhaitable
<EMI ID=58.1>
invention pour le traitement du glaucome sont administrées
<EMI ID=59.1>
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leur. De même, les onguents ophtalmiques sont appliqués
<EMI ID=61.1>
par voie orale, tandis que les solutions pour injections sont administrées par voie sous-cutanée, par voie intra-
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
L'invention sera décrite ci-après plus en détail en se référant à des exemples de préparation et à un essai d'efficacité médicale ; il est cependant entendu que l'invention n'y est nullement limitée.
Exemple de préparation..!.
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
distillée, on filtre la solution avec un papier-filtre approprié et on la stérilise pour formuler une composition de traitement du glaucome suivant la présente invention
<EMI ID=66.1>
Exemple de préparation 2
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Exemple de préparation 3
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
conformément la présente invention.
Exemple de préparation
<EMI ID=77.1>
De la même manière que dans l'exemple de pré-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
conformément à la présente invention.
Essai d'efficacité 1
On instille deux gouttes de la solution ophtalmique obtenue dans l'exemple de préparation 1 dans l'oeil de trois patients atteints de glaucome. On mesure la pres-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
Tableau
<EMI ID=82.1>
Patient ... Instillation dans l'oeil gauche atteint de
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
d'un glaucome à angle ouvert. Patient C Instillation dans l'oeil gauche soupçonné
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Le tableau 1 révèle que la composition de la présente invention exerce une haute activité pour réduire
<EMI ID=87.1>
le traitement du glaucome. Une observation de l'oeil du patient après 1 essai n'indique aucune anomalie due à ce
<EMI ID=88.1>
de trois patients atteints de glaucome. De la même manière que dans l'essai d'efficacité 1, on mesure la pression intra-
<EMI ID=89.1>
après l'instillation. -Lé tableau 2 donne les résultats 'obtenus..
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
Patient E.... Instillation dans l'oeil gauche atteint de
glaucome secondaire.
Patient F Instillation dans l'oeil gauche atteint de
glaucome simple.
Tout comme le tableau 1, le tableau 2 'révèle
<EMI ID=93.1>
1,8 à 2,5 kg. On mesure la pression intra-oculaire au:
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
'Tableau (suite) ..
<EMI ID=98.1>
tableau 3 révèle que les composés^ actifs
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
les composés de la présente invention sont hautement efficaces pour la guéris on du glaucome.
<EMI ID=101.1>
posés actifs utiles pour les compositions de traitement du glaucome suivant la présente invention, on administre- ces composés par voie intraveineuse à des souris.. Le tableau 4
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
du Composé C à des rats mâles.
On soumet également d'autres composés actifs de la présente invention à des essais de détermination de la toxicité aiguë de la même manière que celle décrite ci-dessus.
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
ou un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe phényle avec ou sans substituant alcoxy inférieur sur le noyau phényle,
<EMI ID=109.1>
signification définie ci-dessus lorsque représente un
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
la position:3 et la position 4 du squelette de carbostyryle est une liaison simple ou une liaison double, de même que les sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables de ces dérivés"
<EMI ID=112.1>
"Compositions for the treatment of glaucoma" The present invention relates to compositions
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
a sustained or repeated increase in intraocular pressure and it is the cause of functional and other organic disorders of the eye. For the treatment of this disease, it is considered urgent to reduce the increased intraocular pressure to its normal level in order to maintain
<EMI ID = 3.1>
diisopropyl) and echothiopate iodide, etc.
An object of the present invention is to provide new compositions for the treatment of glaucoma, these compositions comprising compounds falling into a category totally different from it known active compounds
<EMI ID = 4.1>
compositions useful for the treatment of glaucoma in which a specific compound of this type is incorporated and which have low toxicity but are effective in reducing
<EMI ID = 5.1>
Another object of the invention is to provide
<EMI ID = 6.1>
in which a specific compound of this type is incorporated as an active component and which are particularly well suited to <EMI ID = 7.1>
specific compound of the type mentioned above.
These various objects of the present invention, as well as others will appear on reading the description below.
<EMI ID = 8.1>
for the treatment of glaucoma, this composition being characterized in that it contains a pharmacolo �
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
carbon-carbon bond between position 3 and position 4 of the carbostyryl backbone is a single bond or a double bond, or else a pharmacologically effective amount of a pharmacologically acceptable acid addition salt of this derivative.
The present invention is based on the discovery
<EMI ID = 13.1>
above and belonging to a category totally different from that of the effective components of the compositions known for, the treatment of glaucoma, act effectively for
<EMI ID = 14.1>
glaucoma, these compounds having, moreover, a low toxicity, while they can be used under safe conditions while hardly exerting any side effects.
, Des. compounds of formula (1) are described, for example, in patent applications published in the Republic
<EMI ID = 15.1>
these compounds by the methods described in these publications, for example, by reacting epichlorohydrin with a
<EMI ID = 16.1>
mixture of compound ceas. In the aforementioned publications it is stated that the series of compounds corresponding to the formula
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
of their activity regarding the reduction of intraocular pressure, nor of the possibility of using
<EMI ID = 19.1>
The lower alkyl groups contained in
<EMI ID = 20.1>
straight or branched containing 1 to 4 carbon atoms; among these groups are, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group. tert-butyl group, etc.
Lower alkenyl groups are straight or branched chain alkenyl groups containing 2 to 4 carbon atoms and include, for example, vinyl group, allyl group, crotyl group, 1-methylallyl group, etc.
Cycloalkyl groups are those containing 3 to 8 carbon atoms and include the cyclopropyl group, the cyclopentyl group, the cyclohexyl group, the cyclooctyl group, etc.
Lower alkyl groups substituted with
a phenyl group with or without a lower alkoxy substituent on the phenyl ring are those comprising a straight or branched chain alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group linked to the alkylene group and comprising or not, on the phenyl ring, 1 with 3 straight or branched chain alkoxy groups containing 1 to 4 carbon atoms. Among
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
The lower alkoxy groups having a lower alkanoyl substituent are those containing 1 to 4 carbon atoms and an alkanoyl substituent containing 25 carbon atoms. Among these lower alkoxy groups there is, for example, the methylcarbonylmethoxy group, the
<EMI ID = 23.1>
straight or branched chain alkenyloxy groups containing 2 to 4 carbon atoms, for example, vinyloxy group,
<EMI ID = 24.1>
allyloxy, etc.
The acid addition salts of the derivatives of
<EMI ID = 25.1>
pharmacological tables. Among the salts
<EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
useful as active components of the compositions of the present invention for the treatment of glaucoma, are
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
that the carbon-carbon bond between position 3 and position 4 of the carbostyryl skeleton is a bond
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
carbon between position 3 and position 4 of the skeleton! of carbostyryl is a double bond.
Specific examples will be given below
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
The compositions for treating glaucoma according to the present invention can be formulated in the form of preparations suitable for the administration,
<EMI ID = 39.1>
of its acid addition salts with a diluent or an excipient suitable for ophthalmic preparations. These compositions can be in the form of various usual preparations. They are usually suitable for
<EMI ID = 40.1>
o- ophthalmic ointments, etc. These compositions can also be prepared in the form of tablets, granules, solutions for injections, etc., for administration. general tion. It is far better to administer these compositions as ophthalmic solutions.
Although the dosage of the compositions of the present invention is not particularly limited, they are usually administered in a daily dose.
<EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1>
in two to three divided daily doses. Although varied
<EMI ID = 43.1>
active ingredient in the compositions is preferably
<EMI ID = 44.1>
weight when the compositions are used for topical administration, for example, as ophthalmic solutions
<EMI ID = 45.1>
The compositions of the present invention can be prepared in the usual manner using
<EMI ID = 46.1>
addition of acid as active ingredient by mixing the latter with a suitable excipient and, if necessary, formulating
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
or also in the form of solutions for injections, the compositions are, in addition, sterilized. Appropriate excipients and diluents are chosen for use
<EMI ID = 49.1>
useful for the. preparation of ophthalmic ointments, 9 there are, for example, emulsifiable excipients, water-soluble excipients and excipients which may be suspended.
<EMI ID = 50.1>
liquid paraffin, etc. Among the specific diluents for the preparation of ophthalmic solutions is sterile distilled water.
In addition, solubilizers, stabilizers, buffering agents, antioxidants,
<EMI ID = 51.1>
incorporated in the compositions of the present invention. Among the solubilizing agents useful for the preparation
<EMI ID = 52.1>
polyethylene glycol superiors such as polyethylene glycol monolaurate and polyethylene glycol monooleate, polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate and polyoxyethylene sorbitan mono oleate, etc. Among the useful stabilizers are, for example, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose.
<EMI ID = 53.1>
potassium, boric acid, sodium borate, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, sodium tartrate, etc. Among the useful antioxidants,
<EMI ID = 54.1>
sodium, ascorbic acid, etc. Among the agents of
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
of ophthalmic solutions, the compositions of this
<EMI ID = 57.1>
compositions as desired. It is desirable
<EMI ID = 58.1>
invention for the treatment of glaucoma are administered
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
their. Similarly, ophthalmic ointments are applied
<EMI ID = 61.1>
by oral route, while solutions for injections are administered subcutaneously, intravenously
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
The invention will be described below in more detail with reference to preparation examples and to a medical efficacy test; it is however understood that the invention is in no way limited thereto.
Example of preparation ..!.
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
distilled, the solution is filtered with a suitable filter paper and sterilized to formulate a composition for treating glaucoma according to the present invention
<EMI ID = 66.1>
Preparation example 2
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
Preparation example 3
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1> <EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
in accordance with the present invention.
Example of preparation
<EMI ID = 77.1>
In the same way as in the example of pre-
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
in accordance with the present invention.
Efficacy test 1
Two drops of the ophthalmic solution obtained in Preparation Example 1 are instilled into the eyes of three patients with glaucoma. We measure the pressure
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
Board
<EMI ID = 82.1>
Patient ... Instillation in the left eye with
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
open-angle glaucoma. Patient C Instillation in the suspected left eye
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
Table 1 reveals that the composition of the present invention exerts a high activity to reduce
<EMI ID = 87.1>
treatment of glaucoma. Observation of the patient's eye after 1 trial does not indicate any abnormality due to this
<EMI ID = 88.1>
of three glaucoma patients. In the same way as in efficiency test 1, the intra-pressure is measured.
<EMI ID = 89.1>
after instillation. Table 2 gives the results obtained.
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
Patient E .... Instillation in the left eye suffering from
secondary glaucoma.
Patient F Instillation in the left eye suffering from
simple glaucoma.
Like Table 1, Table 2 'reveals
<EMI ID = 93.1>
1.8 to 2.5 kg. The intraocular pressure is measured at:
<EMI ID = 94.1> <EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
'Table (continued) ..
<EMI ID = 98.1>
Table 3 reveals that the active compounds
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
the compounds of the present invention are highly effective in curing glaucoma.
<EMI ID = 101.1>
active ingredients useful for the compositions for treating glaucoma according to the present invention, these compounds are administered intravenously to mice. Table 4
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
Compound C to male rats.
Other active compounds of the present invention are also tested for acute toxicity in the same manner as described above.
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
or a lower alkyl group substituted by a phenyl group with or without a lower alkoxy substituent on the phenyl ring,
<EMI ID = 109.1>
meaning defined above when represents a
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
position: 3 and position 4 of the carbostyryl backbone is a single bond or a double bond, as are the pharmacologically acceptable acid addition salts of these derivatives "
<EMI ID = 112.1>