Composés cycloaliphatiques et leur préparation La présente invention concerne des composés cycloaliphatiques, des procédés de production de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
La demanderesse a découvert que certaines cyclopentylamines possédaient une certaine activité analgésique. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des composés de la formule générale
(I) :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
un atome d'halogène ou un groupe OR?, où R2 représente
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle,
<EMI ID=3.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué par un radical aryle ou cycloalkyle, ou
<EMI ID=4.1>
l'atome d'azote auquel ils sont attachés, <EMI ID=5.1>
simultanément des atomes d'hydrogène, R3 ne représente pas de radical méthyle,
ainsi que les sels physiologiquement acceptables des composés en question.
Le terme "alkyle", tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, définit des radicaux alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, possédant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "cycloalkyle", tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, définit les radicaux cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe cyclopropyle.
Le terme "alcényle", tel qu'on l'utilise dans
le présent mémoire, définit des radicaux alcényle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, possédant de 3 à 6 atomes de carbone.
Le terme "alcynyle", tel qu'on l'utilise dans
le présent mémoire, définit des groupes alcynyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, possédant de 3 à 6 atomes de carbone, par, exemple le radical propynyle.
Le terme "aryle", tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, définit des radicaux aryle monocarbocycliques et monohétérocycliques et désigne, de préférence, le radical phényle.
Le terme "acyle", tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, définit des radicaux acyle aliphatiques ou aromatiques, de préférence des groupes alcanoyle possédant de 1 à 6 atomes de carbone, des groupes alcénoyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone et des groupes aroyle, de préférence benzoyle.
A titre d'exemples de sels physiologiquement acceptables, on peut plus particulièrement mentionner
les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Conviennent tout particulièrement bien, les sels avec
<EMI ID=6.1>
acide sulfurique, et les sels avec des acides organiques, tels que l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide acétique.
La présente invention s'étend également à tous
les diastéréoisomères possibles et aux énantiomorphes
des composés de la formule générale (I), avec la condition
<EMI ID=7.1>
atomes d'hydrogène, les composés de la formule générale
(I) sont les isomères bêta. Dans le présent mémoire,
on désigne les diastéréoisomères dans lesquels le
groupe -NR4R5 est en configuration cis par rapport au noyau phényle comme étant des isomères bêta et on désigne les composés dans lesquels la configuration des groupes est trans comme étant des isomères alpha.
Les composés préférés sont ceux-dans lesquels
<EMI ID=8.1>
par exemple un atome de chlore ou de fluor, ou un radical alcoxy, plus avantageusement méthoxy. Dans <EMI ID=9.1>
préférence en position méta dans le noyau phényle.
Il est également préférable que R3 représente
un groupe alkyle, plus avantageusement méthyle ou éthyle.
D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, plus avantageusement méthyle ou éthyle et ceux
<EMI ID=10.1>
groupe alkyle, plus avantageusement méthyle, éthyle ou propyle ou un groupe alkylcycloalkyle, plus avantageusement cyclopropylméthyle, ou un groupe alcényle, plus avantageusement allyle. D'autres composés préférés sont ceux dans lesquels R4 et R5 représentent un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés.
Comme composés conformes à l'invention particulièrement avantageux, on peut citer ceux dans lesquels
<EMI ID=11.1>
culièrement méthyle ou éthyle et R4 représente un atome _..d'hydrogène ou un groupe alkyle, plus particulièrement
<EMI ID=12.1>
méthyle ou éthyle. Une classe plus avantageuse encore de composés conformes à l'invention est celle formée
<EMI ID=13.1> groupe éthyle. Une classe tout particulièrement préférée de composés est celle formée par les substances dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R représente le radical méthyle.
5
Les composés préférés sont les isomères béta.
Comme composés conformes à l'invention spécifiquement préférés, on peut citer les substances qui suivent : <EMI ID=14.1> pentyle ;
et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.
Un autre composé qui présente un intérêt
<EMI ID=15.1>
cyclopentyle, de préférence sous la forme de son chlorhydrate ou de son maléate.
Un composé tout particulièrement préféré est le
<EMI ID=16.1>
sous forme de son hydrogénosulfate ou de son hydrogénomaléate.
On a pu montrer que les composés répondant à la formule de structure générale (I) exerçaient une activité analgésique, par mise en oeuvre d'essais pharmacologiques standards. Ces méthodes comprennent (1) la mesure de la suppression de la réponse de contraction abdominale provoquée par l'acétylcholine chez la souris (Collier H.O.J. et coll., Br. J. Pharmac. 32 295-310 (1968)],
(2) l'inhibition de la douleur chez la souris, induite par mise en oeuvre de la méthode à plaque chaude [Woolfe G. et Macdonald A.D., J. Pharmac. E.xp. Ther.
<EMI ID=17.1>
douloureuse à une stimulation électrique de la pulpe dentaire chez le chien (Marriot A.S. et coll., Brit.
J. Pharmac. 55 314p (1975)� et (4) la réduction de la douleur au cours de l'essai de pression exercée sur la patte du rat [Randall L.O. et Selitto J.J., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 11 409 (1957)3.
Les composés qui répondent à la formule de structure générale (I) et leurs sels peuvent, par conséquent, se considérer comme des substances intéressantes en vue de soulager toutes sortes d'algies, par exemple le
mal ou rage de dents, les céphalalgies, les douleurs musculaires, les douleurs associées à l'arthrite, à
la dysménorrhée et les neuralgies, etc.
Les composés conformes à l'invention peuvent se présenter en vue de leur administration sous la forme de bases libres ou de sels atoxiques physiologiquement acceptables, de toute manière commode et la portée de la présente invention s'étend par conséquent aussi à des compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé conforme à l'invention, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut préparer ces compositions de manière classique en utilisant un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables, et, si on le souhaite, des agents médicinaux supplémentaires.
D'autres composés actifs que l'on peut incorporer aux compositions conformes à l'invention comprennent d'autres composés analgésiques, antiphlogistiques ou antipyrétiques, par exemple l'aspirine ou le paracétamol.
Par conséquent, les composés conformes à l'invention peuvent se présenter sous des formes convenant à l'administration par la voie orale, topique, parentérale ou rectale. On préfère l'administration par la voie orale.
En vue de l'administration des composés selon l'invention par la voie orale, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, que l'on peut préparer par des moyens classiques avec des excipients acceptables. Pour l'administration par la voie buccale, la composition peut se présenter sous la forme de comprimés ou de dragées que l'on peut préparer d'une manière classique.
Les composés selon l'invention peuvent également se présenter sous une forme convenant à l'administration par la voie parentérale. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui contiennent des doses multiples des composés selon l'invention,
avec un conservateur additionnel. Les compositions en question peuvent se présenter sous des formes comme
des suspensions, des solutinns ou des émulsions dans
des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de
mise en suspension, de stabilisation ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre à partir de laquelle on reconstitue la préparation pharmaceutique à l'aide d'un véhicule approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi du médicament.
Les composés conformes à l'invention peuvent également se présenter sous la forme de compositions rectales, comme des suppositoires ou des lavements médicamenteux, par exemple, contenant des bases pour suppositoires classiques, comme du beurre de cacao ou toute autre glycérine.
La dose quotidienne des composés peut varier de
10 mg à 2 g, par exemple de 200 mg à 1 g. Les doses unitaires peuvent être composées de façon à administrer la totalité ou une partie de la dose quotidienne en une seule unité. On préfère l'administration orale des composés selon l'invention, cette administration s'effectuant, de préférence, par l'absorption de 2 à 4 doses par jour.
L'invention a également pour objet un procédé
de traitement permettant de soulager les douleurs ou algies, caractérisé en ce que l'on administre à un patient une quantité efficace d'un composé suivant l'invention.
Les composés de la formule générale (I) dans
<EMI ID=18.1>
demment indiquées autres que l'hydrogène, peuvent se préparer par l'acylation de l'alcool correspondant de la formule générale (II) :
<EMI ID=19.1>
Comme agents d'acylation convenables, on peut
citer les formiates esters, les halogénures d'acide,
par exemple le chlorure d'acétyle et le chlorure de propionyle et les anhydrides (y compris les anhydrides mixtes), par exemple l'anhydride acétique.
La réaction de l'alcool de la formule générale (II) sur un halogénure d'acide peut facultativement s'effectuer sous chauffage, par exemple, à une température
allant jusqu'à 100[deg.]C. On peut effectuer la réaction en l'absence ou en présence d'un solvant, tel que le diméthylformamide, ou le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile
et, éventuellement, en présence d'une base inorganique, comme le bicarbonate ou le carbonate de potassium ou d'une base organique, comme la pyridine ou la triéthylamine. La réaction de l'alcool de la formule générale (II) sur un anhydride d'acide se réalise, de préférence,
sous chauffage et éventuellement en présence d'une base, comme la triéthylamine, en l'absence ou en présence
de 4-diméthylaminopyridine.
On peut préparer l'alcool correspondant possédant
<EMI ID=20.1>
générale (III) :
<EMI ID=21.1>
dans laquelle R4 et R5 possèdent les significations précédemment indiquées à propos de la définition de la formule générale (I)
à partir d'une oléfine de la formule générale (IV) :
<EMI ID=22.1>
en utilisant un peracide approprié, par exemple l'acide peracétique, de préférence tamponné à l'acétate de
sodium, l'époxyde ainsi obtenu de la formule générale (V) :
<EMI ID=23.1>
étant ensuite chauffé avec une solution aqueuse d'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire, de façon à engendrer un mélange de l'alcool de la formule générale (III) et d'un isomère de celui-ci,
<EMI ID=24.1>
alcool souhaité de la formule (III).
On peut préparer les alcools possédant la configuration alpha, c'est-à-dire ceux qui répondent à la formule (VI) :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
précédemment indiquées et sont autres que des atomes d'hydrogène,
par la réaction d'un réactif de Grignard, par exemple le bromure de phénylmagnésium, ou d'un aryl lithium, par exemple le phényl lithium, sur une cétone de la formule générale (VII) :
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
précédemment indiquées à propos de la définition des composés de la formule (VI).
Un autre procédé encore pour parvenir aux composé conformes à l'invention possédant la configuration
<EMI ID=29.1>
formule générale (VIII) :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
précédemment indiquées à propos de la définition de la formule (I), sur un acide organique R3COOH, par exemple l'acide propionique, éventuellement dans un solvant, tel que le toluène et de préférence sous chauffage, par exemple, jusqu'à une température de 50 à 100[deg.]C.
<EMI ID=32.1>
peut alors préparer l'aziridine (VIII) à partir d'une oléfine de la formule générale (IX) :
<EMI ID=33.1>
par traitement avec de l'isocyanate d'iode.
On peut ensuite hydrolyser le composé obtenu de la formule générale (X) :
<EMI ID=34.1>
avec un acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique concentré, dans un solvant, tel que l'acétone, de
façon à obtenir l'iodoamine sel de la formule générale
(XI) :
<EMI ID=35.1>
que l'on peut ensuite neutraliser avec une base convenable, par exemple l'hydroxyde de sodium, de
<EMI ID=36.1>
une signification autre qu'un atome d'hydrogène, on peut alors préparer l'aziridine de la formule générale
(VIII) à partir d'un alcool de la formule générale (III)
<EMI ID=37.1>
avec un agent d'halogénation,- tel que le chlorure de thionyle. On peut traiter le chlorhydrate de chloramine ainsi obtenu de la formule générale (XII) :
<EMI ID=38.1>
si on le souhaite, par une base appropriée, par exemple l'hydroxyde de sodium, de façon à obtenir l'aziridine de la formule générale (VIII).
Un autre procédé de préparation d'aziridine
<EMI ID=39.1>
substituant autre qu'un atome d'hydrogène, implique la réaction d'un aminoalcool de la formule (XIII) :
<EMI ID=40.1>
avec de l'acide sulfurique concentré. Le composé ainsi obtenu de la formule (XIV) peut ensuite être neutralisé avec une base appropriée, par exemple l'hydroxyde de sodium,
<EMI ID=41.1>
de façon à obtenir l'aziridine de la formule (VIII).
On peut obtenir l'aminoalcool (XIII) par séparation à partir d'un mélange de ce dernier sur l'alcool
(III) que l'on obtient par réaction d'un époxyde (V) sur une solution aqueuse d'ammoniac ou sur une amine primaire ou secondaire, de la manière précédemment décrite.
On peut préparer les alcools de la formule
<EMI ID=42.1>
autre que l'hydrogène à partir de composés dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, par acylation,
en utilisant un dérivé activé de l'acide carboxylique, par exemple un anhydride ou un halogénure d'acide, de façon à obtenir un composé de la formule générale (XV) :
<EMI ID=43.1>
dans laquelle R6 représente le reste du groupe R4 et R7 représente un atome d'hydrogène ou le groupe COR6.
La réduction de cet amide avec, par exemple,
de l'hydrure de lithium-aluminium, engendre un composé de la formule générale (II) dans laquelle R, correspond au groupe CH2R6.
<EMI ID=44.1>
différente d'un atome d'hydrogène) peut être introduit dans un alcool de la formule (XVI) :
<EMI ID=45.1>
ou de la formule (XVII) :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
précédemment indiquées, par mise en oeuvre d'un procédé d'alkylation standard, par exemple en utilisant un halogénure d'allyle ou d'alkyle.
On peut aussi, en alternative, utiliser des procédés d'alkylation classiques pour préparer des bêtaisomères de la formule générale (I) en introduisant le
<EMI ID=48.1>
Ainsi, on peut préparer les bêta-isomères de la formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène par monoalkylation de l'amine primaire de la formule générale (XVIII) :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
significations précédemment indiquées) et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou aryle.
On peut effectuer l'alkylation avec un composé
<EMI ID=51.1>
comme une fonction halogénure, acétate, tosylate ou sulfate d'alkyle (R5S04).
En alternative, on peut aussi introduire le
<EMI ID=52.1> ou un aldéhyde approprié. Cette réaction peut se
<EMI ID=53.1>
hydrogène et un catalyseur à base d'un métal noble,
par exemple le platine, ou bien on peut d'abord condenser l'aldéhyde ou l'acétone avec l'amine primaire (XVIII)
et hydrogéner ensuite le produit ainsi obtenu en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple le platine.
Selon une autre réactinn d'alkylation également possible, on peut directement convertir une amine primaire de la formule (XVIII) en les dérivés dialky-
<EMI ID=54.1>
des significations identiques et diffèrent d'atomes d' hydrogène. Par exemple, on peut faire réagir l'amine primaire (XVIII) sur un excès d'un agent d'alkylation de la formule R5X (où X représente une fonction labile telle que précédemment définie), ou sur un excès d'un aldéhyde ou d'une cétone, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur à base d'un métal noble.
En alternative, on peut mettre en oeuvre une réaction d'alkylation réductrice en vue de préparer. des amines tertiaires de la formule générale (I). Dans ce procédé, on a traité une amine secondaire de la formule (XIX) :
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
substituant autre qu'un atome d'hydrogène, par un aldéhyde ou une cétone convenable, dans des conditions réductrices, par exemple en se servant d'hydrogène et d'un catalyseur à base d'un métal noble.
Les matières de départ oléfiniques de la formule générale (IV) précédemment définies, peuvent se préparer à partir de cyclopentanone, par mise en oeuvre d'une réaction de Grignard en utilisant l'halogénure d' aryl-magnésium approprié, ou par la réaction d'un aryllithium convenable. La déshydratation du produit avec par exemple, de l'acide sulfurique et de l'acide acétique, engendre un composé de la formule (IV).
On peut préparer les matières de départ cétoniques de la formule générale (VII) à partir de cyclopentane en utilisant le procédé décrit plus haut pour convertir les oléfines de la formule générale (IV) en aminoalcools de la formule générale (III), c'est-à-dire en
-utilisant un peracide et une amine. On peut ensuite oxyder l'aminoalcool ainsi obtenu de la formule (XX) :
<EMI ID=57.1>
en utilisant un agent d'oxydation convenable, comme l'anhydride chromique, de façon à obtenir une cétone de la formule (VII).
L'exemple qui suit illustre des compositions pharmaceutiques contenant un composé conforme à l'invention à titre d'ingrédient actif.
Exemple de compositions pharmaceutiques Comprimés
<EMI ID=58.1>
On mélange les poudres les unes aux autres
et on les comprime directement, en utilisant des poinçons d'un diamètre de 6,5 mm, de façon à engendrer des composés pesant environ 120 mg dans le cas des plus petits et des poinçons d'un diamètre de 9 mm pour engendrer des composés plus lourds pesant environ 200 mg. On peut préparer des composés à teneurs différentes en ingrédient actif, selon les besoins, par mise en oeuvre d'un procédé similaire à celui décrit ci-dessus.
b) comprimés obtenus par granulation à l'état humide
<EMI ID=59.1>
On mélange les poudres, on les humidifie à l'aide d'eau distillée, on les transforme en granules et on sèche les granules par mise en oeuvre de techniques classiques.
On comprime les granules séchés en comprimés comme décrit à propos des comprimés obtenus par compression directe.
Gélules
On mélange l'ingrédient actif (10 mg) à environ
110 mg de cellulose microcristalline répondant aux normes du codex de la pharmacopée britannique et on en remplit des gélules en gélatine dure n[deg.] 3, par mise en oeuvre des techniques classiques. On peut préparer d' autres doses d'ingrédient actif en ajustant la quantité de cellulose microcristalline utilisée et/ou en utilisant des gélules d'un calibre différent.
Injection
On dissous une quantité suffisante d'ingrédient actif dans de l'eau pour injections pour préparer une solution à 10 mg/ml et on ajoute du chlorure de sodium pour éventuellement ajuster la tonicité de la solution.
On introduit la solution dans des ampoules du calibre convenable (1, 5 ou 10 ml) scelléespar fusion du verre et stérilisées par chauffage dans un autoclave selon une pratique courante. On peut également stériliser la. solution par filtration et introduction dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques en utilisant des techniques classiques.
Les exemples qui suivent illustrent des composés conformes à l'invention et leur procédé de production suivant l'invention. La production des matières de départ à utiliser dans ces exemples est décrite en premier lieu sous les rubriques : préparations 1-14.
Préparation 1
<EMI ID=60.1>
éthanolique (33%, 10 ml), pendant 24 heures, à 140[deg.]C, dans un autoclave. On a chassé le solvant sous vide et on a réparti le résidu entre de l'acide chlorhydrique
2N et de l'éther. On a séparé la phase aqueuse, on l'a alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 5M et on l'a extraite à l'éther. On a séché l'extrait et on l'a évaporé de façon à laisser subsister un solide blanchâtre (0,9 g) que l'on a cristallisé dans du benzène de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de tiges incolores (0,5 g) P.F. 123-124[deg.]C.
Préparation 2
<EMI ID=61.1>
On a chauffé une solution de 2 �-méthylamino-1phénylcyclopentanol (1,0 g) dans de l'acide formique
(98 %, 3 ml) et du formaldéhyde (36%, 3 ml), à 100[deg.]C, jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride carbonique cessât(1 heure). On a versé la solution dans une solution d'hydroxyde de sodium 5M (10 ml) et on a extrait le tout à l'éther (2 x 25 ml). On a séché les extraits et on
les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un liquide incolore (1,0 g).
<EMI ID=62.1>
pentanol dans de l'éther et on a traité la solution par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On a séparé le chlorhydrate qui précipita par filtration et on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle sous la forme de microcristaux incolores possédant un point de fusion de 133-134[deg.]C.
Méthode B
On a chauffé une solution de 1-phényl-6-
<EMI ID=63.1>
éthanolique (33%, 100 ml) pendant 20 heures, dans un autoclave, à 140[deg.]C. On a chassé le solvant sous vide
et on a dissous le résidu dans de l'éther (200 ml). On
a extrait la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique 2M (3 x 50 ml) et on a neutralisé les extraits acides
par du carbonate de sodium. On a extrait le mélange par de l'éther (3 x 50 ml) et on a séché et évaporé les extraits réunis. On a distillé le résidu sous vide de
<EMI ID=64.1>
phénylcyclopentanol et de 2�-diméthylamino-2-phénylcyclopentanol, sous la forme d'une huile jaune pâle
(23,7 g) P.E. 92-94[deg.]C (0,4 mm). A une solution agitée
de l'huile (23,7 g) dans du diméthylformamide sec (15 ml) on a ajouté une solution d'acide chlorhydrique anhydride
(4,2 g) dans du diméthylformamide sec (20 ml). La température s'éleva jusqu'à 45[deg.]C et un solide incolore se sépara lentement. On a refroidi le mélange jusqu'à 10[deg.]C et on a séparé les cristaux incolores de chlor-
<EMI ID=65.1>
(9,2 g) par filtration. On a versé le filtrat sur de
la glace, on a alcalinisé le tout avec une solution d' hydroxyde de sodium 5M et on a ensuite procédé à une extraction avec de l'éther (2 x 100 ml) et ensuite
avec de l'éther de pétrole léger (P.E. 40-60[deg.]C) (100 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau
(3 x 50 ml), on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister une huile brune (13 g) que l'on a distillée sous vide de façon à obtenir du 2�-diméthylamino-1-phénylcyclopentanol sous la forme d'un liquide jaune clair (10 g) possédant un point d'ébullition de
90[deg.]C (0,2 mm).
Méthode C
<EMI ID=66.1>
phénylcyclopentanol (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne
(10 ml), à la température ambiante. Après 2 heures, on a concentré la solution sous vide, on l'a alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 5M et on l'a
<EMI ID=67.1>
extraits et on les évaporés et on a distillé le résidu sous vide de façon à obtenir un liquide de teinte jaune pâle (0,3 g) (P.E. 90[deg.]C) (0:,2 mm).
Préparation 3
<EMI ID=68.1> d'anhydride chromique (14 g) dans de l'eau (100 ml) et
<EMI ID=69.1>
diméthylaminocyclopentanol (12,8 g) dans de l'eau (10 ml).. On a agité la solution à la température__ambiante pendant 1 heure., on l'a versée dans une solution de bicarbonate de sodium et on a extrait le tout par du chloroforme. On a séché les extraits et on les a évaporés de façon
<EMI ID=70.1>
forme d'une huile jaune pâle. On a immédiatement dissous l'huile dans de l'éther sec (10 ml) et on l'a ajoutée, goutte à goutte, à une solution fraîchement préparée
de bromure de phénylmagnésium (à partir de magnésium
(5 g) et de bromobenzène (31 g)) dans de l'éther (90 ml). On a agité la solution pendant 15 heures, on y a ajouté une solution saturée de chlorure d'ammonium et on.
a extrait le mélange ainsi obtenu par de l'éther. On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à laisser subsister une huile de teinte jaune pâle que l'on a répartie entre de l'éther (50 ml) et de l'acide chlorhydrique 2M (50 ml). On a séparé la phase aqueuse, on l'a alcalinisée et extraite par de l'éther (2 x 50 ml). L'évaporation des extraits séchés a permis d'obtenir
une huile brune que l'on a distillée sous vide de façon recueillir du 2� -diméthylamino-1-phénylcyclopentanol sous la forme d'une huile de teinte jaune pâle (2,2 g) P.E. 125-130[deg.]C (0,1 mm). On a dissous une fraction de ce produit (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on l'a traitée par une solution d'acide fumarique
(0,3 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a séparé le fumarate sel qui précipita par filtration et on l'a cristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme de microcristaux incolores
(0,52 g) P.F. 145,5-147[deg.]C.
D'une manière similaire, on a préparé le
<EMI ID=71.1>
pâle, P.E. 95-100[deg.]C) (0,1 mm).
Préparation 4
<EMI ID=72.1>
On a ajouté une solution d'acétate de sodium trihydraté (6 g) dans de l'acide peracétique (38 ml), goutte à goutte, à une solution agitée de 1-(3-méthoxyphényl)cyclopentène (33,5 g) dans du dichlorométhane
(200 ml), en maintenant la température entre 0 et 10[deg.]C. On--a agité la solution pendant 3 heures à la température ambiante et on l'a ensuite lavée avec une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium (700 ml) et une
<EMI ID=73.1>
séparé la phase organique, on l'a séchée et on l'a évaporée et on a distillé le résidu sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore (25 g) P.E. 89-92[deg.]C (0,01mm).
<EMI ID=74.1>
chlorhydrate
On a chauffé une solution de 1-(3-méthoxyphényl)-
<EMI ID=75.1>
amine éthanolique (33%, 73 ml), pendant 18 heures, à
140[deg.]C, dans un autoclave. On a chassé le solvant sous vide de façon à laisser subsister une huile brune que l'on a répartie entre de l'acide chlorhydrique 2M et de l'éther. On a séparé la phase aqueuse, on l'a lavée à l'aide d'éther de pétrole léger (P.E. 60-80[deg.]C), on l'a alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2M et on l'a extraite par de l'éther (2 x 100 ml). On a séché les extraits organiques réunis et on les a évaporés de manière à laisser subsister une huile brune
(26,8 g). Le traitement d'une solution de cette huile
(25,3 g) dans du diméthylformamide sec (70 ml) par une solution d'acide chlorhydrique anhydride (6,61 g) dans du diméthylformamide (66 ml) s'est traduit par la cristallisation préférentielle du composé indiqué
Préparation 5
dans le titre. On l'a recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle sous la forme de microcristaux incolores (14,2 g) P.F. 185-186[deg.]C.
<EMI ID=76.1>
phénylcyclopentanol (1g) dans du diméthylformamide (10 ml) par de la triéthylamine (1,4 g) et de l'anhydride acétique (0,7 g). On a maintenu la solution à la température ambiante pendant 16 heures et on l'a ensuite neutralisée par une solution à 8% de bicarbonate de sodium et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle
(2 x 50 ml). On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à laisser subsister un -.solide de teinte jaune pâle que l'on a recristallisé dans de l'acétate d'éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme de tiges incolores (1,0 g) P.F. 129,5-
130,5[deg.]C.
<EMI ID=77.1>
phénylcyclopentyl)-N-méthylacétamide (5 g) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml), goutte à goutte, à une suspension agitée d'hydrure de lithium aluminium (1 g) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml). On a agité le mélange et on l'a chauffé au reflux jusqu'au lendemain
<EMI ID=78.1>
les sels inorganiques par filtration et on a séché le filtrat et on l'a évaporé de manière à laisser subsister une gomme rouge que l'on a distillée sous vide de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme vert clair (3 g) P.E. 150[deg.]C (0,1 mm).
Préparation 6
<EMI ID=79.1> phénylcyclopentanol (1,9 g) dans du diméthylformamide sec (15 ml) et on la maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 jours. On a versé la solution dans de.l'eau (50 ml), on l'a alcalinisée par une solution de carbonate de sodium 2M et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On a lavé les extraits à l'aide d'eau (3 x 80 ml), on les
a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile
jaune (1,6 g) que l'on a distillée sous vide, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un liquide incolore (1,0 g) P.E. 105[deg.]C (0,02 mm).
Préparation 7
<EMI ID=80.1>
cyclopropane carboxamide
On a ajouté du chlorure de cyclopropane carbonyle
<EMI ID=81.1>
(6,65 g) dans de la pyridine sèche (70 ml). On a laissé le mélange atteindre la température ambiante. Après 3 jours, on a versé la suspension dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (94,5 ml), d'eau (280 ml) et
de glace (278 g). On a extrait le produit par de l'éther
(2 x 100 ml) et on a lavé les extraits par une solution de carbonate de sodium 2M (2 x 30 ml) et de l'eau,
on les a séchés et évaporés, de façon à obtenir l'amide sous la forme d'une huile jaune (7,7 g).
<EMI ID=82.1>
cyclopentanol
On a ajouté une solution de N-(2-hydroxy-2o<phényl-cyclopentyl)-N-méthylcyclopropane carboxamide
(2,6 g) dans du tétrahydrofuranne sec (30 ml), goutte
à goutte et sous atmosphère d'azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium aluminium (0,46 g) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On a agité la suspension et on l'a chauffée au reflux pendant 6 heures et on l'a ensuite décomposée avec de l'eau. On a séparé les
sels inorganiques par filtration et on a évaporé le filtrat. On a réparti le résidu liquide entre de l'éther
(50 ml) et de l'eau (50 ml). On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau (2 x 20 ml), on
<EMI ID=83.1>
incolore (2, 25 g) que l'on a distillée sous vide de
façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous
la forme d'une huile incolore (2,0 g) P.E. 145[deg.]C (0,04 mm).
<EMI ID=84.1>
pentanol
On a agité un mélange de 2 � -méthylamino-1-phénylcyclopentanol (6,65 g), de carbonate de sodium anhydre
(5,25 g) et de bromure de 2-phényléthyle (7,14 g) dans de la butanone (150 ml) et on l'a porté au reflux pendant 41 heures. On a séparé les solides formés par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide de façon à obtenir un liquide que l'on a réparti entre de l'eau (100 ml) et de l'éther (100 ml). On a séparé
la phase organique et on l'a extraite par de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 50 ml). On a neutralisé les extraits acides réunis avec une solution de bicarbonate
<EMI ID=85.1>
éther (2 x 50 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau (2 x 10 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un liquide brun (5,1 g) que l'on a distillé sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,7 g) P.E. 205[deg.]C
(0,07 mm).
Préparation 9
<EMI ID=86.1>
On a ajouté de l'iodure de propyle (2,8 g) à
une solution de 2�-méthylamino-1-phénylcyclopentanol
(2,85 g) dans du tétrahydrofuranne (30 ml) et on a
porté le tout au reflux pendant 45 heures. On a évaporé la solution sous vide et on a réparti le résidu entre une solution de carbonate de sodium 2N (25 ml) et de l'éther (50 ml). On a séparé la phase organique et on l'a extraite par de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 20 ml). On a neutralisé les extraits acides réunis avec une solution de carbonate de sodium 2N et on a extrait le produit par de l'éther (2 x 30 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau (2 x 10 ml),
on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une
huile jaune (1,4 g) que l'on a distillée sous vide
de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un liquide vert pâle (1,09 g) P.E. 110[deg.]C (0,03 mm).
Préparation 10
<EMI ID=87.1>
chlorhydrate
On a chauffé une solution de 1-(3-chlorophényl)-
<EMI ID=88.1>
amine éthanolique (33 % ; 100 ml) contenant du dichlorométhane (10 ml), pendant 22 heures, dans un autoclave, à 150[deg.]. On a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir une huile brune (41 g) que l'on a triturée avec de l'acétone de façon à obtenir un solide de teinte incolore (11,8 g). On a recristallisé ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de microcristaux incolores (8,5 g) P.F. 180-181[deg.]C.
Préparation 11
<EMI ID=89.1>
(3-chlorophényl)cyclopentanol (11,5 g) dans de l'acide formique (36 ml) et du formaldéhyde (34 ml) pendant
21 heures, à 100[deg.]C. On a refroidi la solution jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite versée dans une solution glacée d'hydroxyde de sodium 5M (200 ml) et on l'a extraite par de l'éther (2 x 300 ml). On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à obtenir une huile jaune pâle (9,2 g) que l'on a redissoute dans de l'éther (50 ml) et ajoutée à une
<EMI ID=90.1>
acétate d'éthyle (150 ml). On a refroidi la solution
de façon à obtenir un solide incolore que l'on a séparé. par filtration et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme de microcristaux incolores (12,5 g), P.F. 180-182[deg.]C.
Préparation 12
<EMI ID=91.1>
l'éthanol (10 ml), dans un autoclave, pendant 7 heures,
à 130[deg.]C. On a chassé le solvant sous vide de façon à recueillir une huile brune que l'on a répartie entre de l'éther et de l'acide chlorhydrique 2M. On a séparé la couche aqueuse, on l'a alcalinisée et extraite par de l'éther. L'évaporation des extraits séchés a permis d' obtenir un mélange du composé indiqué dans le titre
et de 2-phényl-2p-pyrrolidinylcyclopentanol sous la
forme d'une huile brune (6,0 g). On a provoqué l'absorption du mélange sur une colonne de silice (40 g) et on a élué le produit avec un mélange de méthanol et d'acétate
<EMI ID=92.1>
pyrrolidinylcyclopentanol. La poursuite de l'élution
a donné une huile brune que l'on a distillée sous vide
<EMI ID=93.1>
cyclopentanol sous la forme d'une huile jaune pâle (290 mg) P.E. 115-120[deg.]C (0,1 mm). On a ajouté une solution de la base dans de l'acétate d'éthyle (5 ml)
<EMI ID=94.1>
acétate d'éthyle (10 ml). On a séparé le précipité
formé par filtration et on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme de microcristaux incolores (363 mg) P.F. 187-189[deg.]C.
Préparation 13
<EMI ID=95.1>
nolique à 33 % (60 ml), à 155[deg.]C, pendant 20 heures. On
a chassé le solvant sous vide de façon à laisser subsister un liquide tanné foncé qui cristallisa par refroidissement. La trituration avec de l'éther de pétrole
<EMI ID=96.1>
cyclopentanol sous forme de cristaux incolores. On a concentré le filtrat de façon à obtenir des cristaux gris (7 g) que l'on a recristallisés à trois reprises dans de l'acétate d'éthyle, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'aiguilles incolores (1,0 g) P.F. 89-90[deg.]C.
Préparation 14
<EMI ID=97.1>
On a agité du 1-phénylcyclopentène (30,25 g) et du cyanate d'argent (45 g) dans du chlorure de méthylène (500 ml), sous atmosphère d'azote et sous refroidissement à la glace. On a ajouté de l'iode
(53,5 g, 0,21 mole) et on a agité le mélange ainsi obtenu au bain de glace pendant 4 heures supplémentaires.
On a séparé les sels d'argent par filtration sur de l'Hyflo et on a lavé le filtrat par une solution
<EMI ID=98.1>
On a séché la solution (MgS04) et on l'a évaporée sous vide de façon à recueillir une huile de teinte brun clair (60 g).
On a dissous l'huile dans de l'acétone (400 ml), on a agité la solution sous refroidissement à la glace et on y a lentement ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (100 ml). On a enlevé le bain de glace après
20 minutes et on a agité le mélange ainsi obtenu à la . température ambiante pendant 7 heures. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration et on l'a lavé avec de l'acétone de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux blancs (23 g) P.F. 140-142[deg.]C (déc. ) .
<EMI ID=99.1>
On a agité du chlorhydrate d'iodamine (10 g),
de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 2M (50 ml) et de l'éther (50 ml), sous refroidissement à la glace, pendant 15 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 15 minutes supplémentaires. On a lavé la couche aqueuse par de l'éther (100 ml) et on a lavé les solutions éthérées réunies avec une saumure saturée, on les a séchées sur du sulfate de sodium et on les a évaporées sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune très pâle
(5,1 g).
EXEMPLE 1
<EMI ID=100.1>
chlorhydrate, hémihydraté
On a ajouté une solution de chlorure de propionyle
(5 ml)dans du diméthylformamide sec (15 ml), à une solution agitée de 2�-diméthylamino-1-phénylcyclopentanol
(préparation 2) (10 g) dans du diméthylformamide sec
<EMI ID=101.1>
ture ambiante jusqu'au lendemain, puis on l'a versée
sur de la glace, alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 5M et extraite une fois avec de l'éther (50 ml) et une fois avec de l'éther de pétrole léger (P.E.
40-60[deg.]C) (50 ml). On a lavé les extraits réunis avec
de l'eau (4 x 50 ml), on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister un liquide brun que l'on a distillé sous vide de façon à recueillir l'ester sous
la forme d'un liquide incolore (8,3 g) P.E. 97[deg.]C (0,1 mm). On a traité une solution chaude de propanoate de
<EMI ID=102.1>
l'acétate d'éthyle (25 ml), tout d'abord par une solution d'acide chlorhydrique anhydre (1,16 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) et ensuite par de l'eau (0,6 g), de façon à obtenir le chlorhydrate sous la forme d'un solide cristallin cireux. On a séparé le liquide surnageant par décantation et on a trituré le résidu avec
de l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). On a séparé le solide ainsi obtenu par filtration et on l'a recristallisé dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le propanoate de 2p-diméthylamino-1-phénylcyclopentyle, chlorhydrate, hémihydraté, sous la forme de prismes incolores (5,5 g) P.F. 142-1430C.
EXEMPLE 2
<EMI ID=103.1>
chlorhydrate, hémihydraté
On a laissé reposer une solution de 2p-diméthylamino-1-phénylcyclopentanol (préparation 2) (2,5 g)
(contaminé de 2p-diméthylamino-2-phénylcyclopentanol)
dans du chlorure d'acétyle (25 ml), à la température ambiante, pendant 2 heures. On a évaporé le solvant
et on a ajouté de l'eau (25 ml) au résidu. On a neutralisé la solution (carbonate de sodium) et on a extrait le mélange par de l'éther (3 x 25 ml). On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à obtenir une huile brune (2,9 g) qui a révélé deux taches, Rf 0,35
<EMI ID=104.1>
graphie en couche mince (silice, acétate d'éthyle). On a provoqué l'absorption du mélange d'esters sur une colonne de gel de silice (120 g) et on l'a élué
à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1), de manière à obtenir l'acétate.de 2�-diméthylamino-1-phénylcyclopentyle se déplaçant
le plus lentement, sous la forme d'une huile incolore
(1,8 g). On a dissous ce produit dans de l'éther et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique en solution éthérée. L'acétate de 2P-diméthylamino-1-phénylcyclopentyle, chlorhydrate, hémihydraté, précipita et a été séparé par filtration et cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle sous la forme de prismes incolores (1,0 g) P.F. 159-159,5[deg.]C (déc.). EXEMPLE 3
<EMI ID=105.1>
On a ajouté du chlorure de propionyle (0,5 g), goutte à goutte, à une solution agitée de 2a-diméthylamino-1-phénylcyclopentanol (préparation 3) (1,0 g)
dans du diméthylformamide (15 ml). On a agité la solution pendant 2 heures et on l'a ensuite versée dans
une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml)
et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec des solutions saturées de chlorure
de sodium, on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister une huile jaune que l'on a distillée sous
vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le
titre sous la forme d'une huile jaune pâle (1,01 g)
<EMI ID=106.1>
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire :
Acétate de 2j3-diméthylamino-1-(3-méthoxyphényl)cyclopentyle; liquide incolore, P.E. 120[deg.]C (0,1 mm)
à partir de 2�-diméthylamino-1-(3-méthoxyphényl)cyclopentanol (préparation 4).
Propanoate de 2p-diméthylamino-1-(3-méthoxyphényl)cyclopentyle; liquide incolore, P.E. 140[deg.]C (0,05 mm)
<EMI ID=107.1>
cyclopentanol (préparation 4).
EXEMPLE 4
<EMI ID=108.1>
On a ajouté une solution de chlorure de propionyle
(0,7 ml) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), goutte à goutte, à un mélange agité de 2p-éthylméthylamino-1phénylcyclopentanol (préparation 5) (1,2 g) et de carbonate de potassium (0,7 g) dans du tétrahydrofuranne au reflux (30 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 3 jours et on l'a ensuite réparti entre de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium. On a extrait la phase aqueuse par de l'éther (25 ml) et on a séché et évaporé les phases organiques réunies de façon à laisser subsister une huile jaune (1,0 g) que l'on a absorbée sur une colonne d'alumine (60 g). L'élution avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole léger (P.E.
40-60[deg.]C), (1:3), a donné une huile jaune que l'on a distillée sous vide de façon à obtenir le propanoate
<EMI ID=109.1>
forme d'un liquide jaune clair (0,28 g) P.E. 150[deg.]C
(0,04 mm).
On a préparé les composés suivants d'une manière similaire :
Acétate de 2�-diméthylamino-1-(3-chlorophényl)cyclo-
<EMI ID=110.1>
(préparation 11).
Propanoate de 2p-diméthylamino-1-(3-chlorophényl)-
<EMI ID=111.1> 2�-diméthylamino-1-(3-chlorophényl)cyclopentanol
(préparation 11).
EXEMPLE 5
<EMI ID=112.1>
phénylcyclopentanol, fumarate (préparation 3) (4 g), d'anhydride acétique (2 ml) et de 4-diméthylaminopyridine
(5 mg) dans de la triéthylamine (10 ml), au reflux, pendant 64 heures. On a réparti la solution noire entre une solution glacée d'hydroxyde de sodium 5M (25 ml)
et du chloroforme (50 ml). On a séché la phase organique et on l'a évaporée de façon à obtenir une huile noire
(3,5 g) que l'on a distillée sous vide de façon à obtenir l'acétate ester sous la forme d'une huile orange
<EMI ID=113.1>
dans de l'acétate d'éthyle chaud (25 ml) et on a ajouté une solution chaude d'acide fumarique (1,3 g) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). On a séparé le fumarate sel qui cristallisa par filtration et on l'a recristallise dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le
fumarate de l'acétate de 2a-diméthylamino-1-phénylcyclopentyle, sous la forme de microcristaux incolores
<EMI ID=114.1>
On a préparé de manière similaire le composé suivant :
Propanoate de 2a-diéthylamino-1-phénylcyclopentyle;
<EMI ID=115.1> 2a-diéthylamino-1-phénylcyclopentanol (préparation 3). EXEMPLE 6
<EMI ID=116.1>
phénylcyclopentyle
On a ajouté de la triéthylamine sèche (8,27 ml) goutte à goutte et en l'espace de 3 heures, à une solu-
<EMI ID=117.1>
phénylcyclopentanol (préparation 7) (4,9 g) et -de chlorure de propionyle (4,17 ml) dans de l'acétonitrile sec
(60 ml), à la température ambiante. On a agité le mélange pendant 2 heures supplémentaires et on a évaporé le solvant sous vide à la température ambiante. On a réparti le résidu entre de l'eau (50 ml) et de l'éther (50 ml). On a séparé la couche aqueuse et on l'a extraite par
de l'éther (30 ml) et on a lavé les solutions éthérées réunies avec de l'eau (30 ml). On a extrait la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique 2M (3 x 20 ml) et on a neutralisé les extraits acides par une solution de bicarbonate de sodium (8 %) et on a extrait le produit par de l'éther (2 x 60 ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (2 x 20 ml), on les a séchés et évaporés de façon à engendrer un résidu liquide brun (5,0 g).
On a élue un échantillon du produit (2,5 g)
à partir d'une colonne d'alumine (80 g) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole (1:4) comme solvant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un liquide vert pâle (2,3 g)
<EMI ID=118.1>
On a obtenu les composés qui suivent d'une façon similaire :
<EMI ID=119.1>
(préparation 8).
Propanoate de 2�-méthylpropylamino-1-phénylcyclopentyle;
<EMI ID=120.1>
propylamino-1-phénylcyclopentanol (préparation 9). Propanoate de 1-phényl-2�-pyrrolidinylcyclopentyle; huile jaune, P.E. 190[deg.]C (0,1 mm), à partir de 1-phényl-2�-pyrrolidinylcyclopentanol (préparation 12). Acétate de 2a-diéthylamino-1-phénylcyclopentyle; huile orange, P.E. 150[deg.]C (0,1 mm), à partir de 2a-diéthylamino-1�phénylcyclopentanol (préparation 3).
EXEMPLE 7
<EMI ID=121.1>
Méthode A
On a ajouté du 2p-méthylamino-1-phénylcyclopentanol
(5,0 g) à du chlorure de thionyle (15 ml), en l'espace de 40 minutes, sous agitation et refroidissement à la
<EMI ID=122.1>
pendant 2 heures supplémentaires. On a évaporé la plus grande partie du chlorure de thionyle sous vide et on
a ajouté de l'éther (80 ml) au résidu. On a décanté l'éther de l'huile lourde qui se sépara et on a dissous l'huile dans du méthanol (25 ml), sous refroidissement
à la glace. On a rendu le mélange fortement alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium 5N (environ 30 ml) et on l'a
<EMI ID=123.1>
ambiante pendant 1/2 heure supplémentaire. On a ensuite ajouté de l'eau (300 ml) et du sel (30 g) au mélange et on a extrait le produit par de l'éther (200 ml). On a lavé la solution éthérée à l'aide d'une saumure saturée
(2 x 100 ml), on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée sous vide de façon à laisser subsister une huile foncée (4,3 g) que l'on a chromatographiée sur du gel de silice (150 g) avec de l'éther de façon
<EMI ID=124.1>
Méthode B
On a ajouté de l'acide sulfurique concentré (2 ml) à une suspension de chlorhydrate de 2�-méthylamino-2phénylcyclopentanol (2 g) dans de l'acétonitrile (15 ml). On a graduellement dissous le chlorhydrate sel et on a maintenu la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain, période au cours de laquelle des cristaux incolores (2 g) se séparèrent. On a séparé les cristaux ainsi formés par filtration, on les a lavés à l'acétonitrile, au méthanol et à l'éther et on les a ajoutés
à une solution d'hydroxyde de sodium 5M (20 ml). On a très rapidement dissous le sel et on a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante
<EMI ID=125.1>
aziridine se sépara sous la forme d'une huile incolore. On a extrait le produit par de l'éther et on a séché les extraits (MgS04) et on les a évaporés de façon à laisser subsister un liquide incolore (1,15 g). La distillation sous vide a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un liquide incolore (0,9 g) P.E. 65[deg.]C (0,04 mm).
<EMI ID=126.1>
au bain de vapeur pendant 40 minutes. On a refroidi la solution, on l'a diluée avec de l'éther (100 ml) et on l'a extraite par de l'acide sulfurique 0,5 N (saturé de sel) (2 x 35 ml). On a lavé les extraits aqueux avec de l'éther (60 ml) et on les a alcalinisés avec du carbonate de potassium solide. On a extrait le produit par de l'éther (3 x 50 ml) et on a séché les extraits sur du sulfate de sodium et on les a évaporés de façon à obtenir une huile jaune pâle. On a converti cette huile en son maléate sel (0,7 g) avec de l'acide maléique éthéré. On a combiné cette matière à 0,24 g de produit supplémentaire provenant d'une réaction similaire et on a cristallisé le tout conformément
au procédé suivant :
On a dissous le solide par chauffage avec une solution saturée (froide) d'acide maléique dans de l'acétate d'éthyle (environ 65 ml). On a filtré la solution, on l'a rapidement refroidie et on l'a
diluée à l'éther (environ 70 ml) jusqu'à ce qu'une turbidité apparût, le mélange étant ensuite ensemencé et vigoureusement gratté. Après 10 minutes, on a ajouté
<EMI ID=127.1>
jusqu'au lendemain, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux de teinte crème (0,65 g) P.F. 166-6[deg.]C.
EXEMPLE 8
<EMI ID=128.1>
hydrogénosulfate
On a chauffé du 6-méthyl-1-phényl-6-azabicyclo-
<EMI ID=129.1>
au bain de vapeur, pendant 45 minutes. On a refroidi
le mélange, on l'a dilué à l'éther (100 ml) et on l'a extrait par de l'acide sulfurique 0,5 N (3 x 20 ml).
On a lavé les extraits avec de l'éther (50 ml) et on les a alcalinisés avec du carbonate de potassium solide. On a saturé le mélange de sel et on l'a soumis à une extraction à l'aide d'éther (3 x 50 ml). On a séché
les extraits et on les a évaporés sous vide et on a converti le résidu en son sulfate sel avec de l'acide sulfurique éthéré.
On a dissous le sel dans du méthanol (5 ml),
on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à un volume de 75 ml et on l'a ensemencé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de
<EMI ID=130.1>
On a réuni cette matière à une quantité supplémentaire de 0,8 g de produit provenant d'une expérience similaire et on a recristallisé le tout dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle froid, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux incolores (1,62 g) P.F. 153-154[deg.]C. EXEMPLE 9
<EMI ID=131.1>
hydrogénomaléate
On a ajouté de l'acide propionique (16,3 g) à une
<EMI ID=132.1>
(12,7 g) dans du toluène (63,5 ml) et on a chauffé la solution au bain de vapeur pendant 1,75 heure. On a lavé le mélange réactionnel refroidi avec une solution de carbonate de sodium 2N (80 ml) et on a réextrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle (2 x 40 ml). On
<EMI ID=133.1>
le (180 ml) et on a séparé le solide qui s'était formé. par filtration et on l'a lavé avec un mélange d'acétate
<EMI ID=134.1>
on a ajouté de l'éther diéthylique (20 ml). On a séché le solide (40[deg.]C) , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (14,6 g) P.F. 125-125,5[deg.]C).
Analyse trouvé : C, 62,6 ; H, 6,84 ; N, 3,80 C15H21N04.C4H404 exige :C, 62,8 ; H, 6,93 ; N, 2,85% EXEMPLE 10
<EMI ID=135.1> (Préparation 14) (0,6 g) dans de l'acide propionique
(1,0 ml) et on a maintenu la solution à la température ambiante pendant 30 heures.
On a dilué le mélange avec de l'éther (35 ml)
et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution éthérée (environ 10 ml). On a séparé le précipité par filtration et on a maintenu le filtrat à la température ambiante pendant 45 minutes, période au bout de laquelle on a séparé les cristaux incolores de chlorhydrate de 2-phényl-2-cyclopentyle-1-amine par filtration (0,025 g) P.F. 240-245[deg.]C. On a ensemencé le filtrat, on l'a main-
<EMI ID=136.1>
On a réuni cette matière à 0,39 g de produit supplémentaire provenant de réactions similaires et on a cristallisé le tout à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux blancs (0,515 g) P.F. 188,5 - 189[deg.]C.
EXEMPLE 11
<EMI ID=137.1>
maléate
On a maintenu une solution de 1-phényl-6-azabicy-
<EMI ID=138.1>
(15 ml) à la température ambiante pendant 65 heures. On
a ensuite réparti le mélange entre de l'éther (2 x 70 ml) et une solution aqueuse de carbonate de potassium (20%;
150 ml). On a extrait la solution éthérée avec de l'acide sulfurique (0,5 N; 2 x 45 ml) et on a alcalinisé les extraits acides avec du carbonate de potassium. On a extrait le produit par de l'éther (2 x 70 ml) et on
a évaporé l'extrait séché (Na2S04) de façon à obtenir l'ester brut (2,1 g), sous la forme d'une huile brun clair. On a ajouté un excès d'une solution saturée d'acide maléique dans de l'éther à l'ester brut (2g) dans
de l'éther (5 ml) et on a recristallisé le maléate précipité dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux blancs (1,85 g). Chromatographie en couche mince : silice, méthanol :
acétate d'éthyle (1:4) Rf 0,4
EXEMPLE 12
<EMI ID=139.1>
On a hydrogéné une solution de propanoate de 2p-amino-1-phénylcyclopentyle, hydrogénomaléate (0,35 g)
(exemple 11) et de formaldéhyde aqueux (38%, 3 ml) dans du méthanol (10 ml) à la température ambiante et sous pression, sur du charbon de bois supportant de l'oxyde de palladium (10%; pré-réduit ; 0,2 g). On a arrêté la réaction lorsque 80 ml d'hydrogène furent absorbés. On
a séparé le catalyseur par filtration, on a concentré
le filtrat et on a réparti le résidu entre de l'éther
(50 ml) et une solution aqueuse de carbonate de potassium (10%, 50 ml). L'évaporation de la solution organique séchée (Na2S04) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (0,25 g). Ce produit avait le même Rf: (0,5) que le produit de.l'exemple I lors de la réalisation d'une chromatographie en couche mince sur silice en se servant d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle (1:4) comme éluant.
REVENDICATIONS
1.- Composés de la formule générale (I)
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
un atome d'halogène ou un groupe OR?, où R2 représente
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou aryle,
<EMI ID=142.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué. par un radical aryle ou cycloalkyle, ou
<EMI ID=143.1>
l'atome d'azote auquel ils sont attachés,
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
ne représente pas de radical méthyle , et (2) lorsque
<EMI ID=146.1>
gène, les composés de la formule générale(I) se présentent sous la forme d'isomères 0 (tels que définis plus haut) et
les sels physiologiquement acceptables des composés en question.