Nouveaux dérivés de l'idole, leur préparation et leur applica-
<EMI ID=1.1>
La présente intention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application
en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement
les dérivés de l�indole répondant à la formule 1
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
suivantes :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1> atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone;
<EMI ID=9.1>
dans laquelle R signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone;
<EMI ID=10.1>
dans laquelle R, signifie un atome d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ;
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>
ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone, et -
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
ou aromatique ou un reste acyle,
avec les conditions que, A) R3 signifie un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carbamoyle <EMI ID=19.1>
et R2 un reste de;formule (b) , et
<EMI ID=20.1>
lorsque R2 représente un reste de formule (h) ,
et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2
de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
Un groupe de composés de formule I comprend
les composés répondant à la formule Ipa
<EMI ID=21.1>
dans laquelle
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
dans laquelle
<EMI ID=26.1> atomes de carbone, et
<EMI ID=27.1>
contenant de 1 à 4 atonies de caroone ou un groupe phényle
<EMI ID=28.1>
parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
<EMI ID=29.1>
groupe (ipa).
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipb
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
dans laquelle
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
un autre groupe de composés de formule T comprend
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
dans laquelle
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
non substitué, et
<EMI ID=47.1>
m -
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
t-tf
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
dans laquelle
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale
<EMI ID=65.1>
Un autre groupe de composés de formule 1 est constitue par les composés répondant à la formule Ib
<EMI ID=66.1>
dans laquelle
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
h
<EMI ID=69.1>
sente un groupe (i) . Dans un autre groupe particulier de
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
autre qu'un reste aromatique. Dans un autre groupe particulier
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Les composés préférés de formule Ib sont ceux répondant à la formule Iba
<EMI ID=74.1>
d?.ns laquelle
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1> éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy ,contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
contenant 2 ou 3 atomes de carbone séparant les atomes d'azote auxquels ils sont liés par 2 ou 3 atomes de carbone. et
R signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant
de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à
<EMI ID=79.1>
et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de
vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
Dans un groupe particulier de composés, R3
<EMI ID=80.1>
l'hydrogène.
Par dérivés hydrolysables physiologiquement,
on entend les dérivés qui, sous des conditions physiologiques, libèrent les composés correspondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy.
<EMI ID=81.1>
forme estérifiée, on peut citer par exemple les composés répondant à la formule E
<EMI ID=82.1>
dans laquelle
<EMI ID=83.1>
les conditions A) et B), et
<EMI ID=84.1>
de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 � 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phênyialkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
compris entre 9 et 35, ou mono- ou indépendamment di-ou indé-
<EMI ID=87.1>
groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme dérivés des composés de formules la/ Ib et Iba sous forme estérifiée, on peut citer les dérivés correspondants comportant un reste R4 -CO-0- en position 2 de la
<EMI ID=88.1>
donnée ci-dessus.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydrcxy en position 2 de la chaîne latérale 3aminopropoxy est sous forme libre.
<EMI ID=89.1>
signifie de préférence un groupe carboxy ou cyano, en parti-ci'.lier un. groupe cyano. R2 signifie de préférence un reste <EMI ID=90.1>
Ces substituants sont de préférence identiques. Lorsqu'ils
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
Le substituant est situe de préférence en position ortho ou para,
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
reste o-phénylène est substitué, il contient de préférence
1 ou 2 substituants, notamment 1 substituant. Lorsque ce reste est monosubstitué, le substituant est avantageusement situé en position para de l'un quelconque des atomes d'azote.
<EMI ID=97.1>
avantageusement, en position para par rapport aux atomes d'azote. Lorsqu'il est substituée il est substitué avantageu-
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
de préférence un atone c'hydrogène ou un reste aliphatique, araliphatique ou aromatique , en particulier un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou aromatique, par
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
celui-ci peut signifier pair exemple un groupe alkyle ayant une chaîne hydrocarbonée contenant j usqu' à 10 atomes de carbone. Le groupe alkyle peut par exemple être substitué, par exemple par un groupe hydroxy, alcoxy, alcancyloxy, alkylthio, mercapto ou par de l'halogène, comme dans le
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
ou phénéthyle éventuellement substitués. Les restes cycloaliphatique et cycloaliphatique-aliphatique peuvent contenir par exemple un cycle ' hydrocarboné contenant de 3 à 8 atomes de carbone. Le reste acyle peut être un groupe alcanoyle <EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
signifie un groupe phényle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe phényle non substitué, ou
<EMI ID=106.1>
substituant est avantageusement en position para. Lorsqu'il est disubstituê, les substituants sont avantageusement
er. position ortho ou para. Lorsqu'il est polysubstitué
<EMI ID=107.1>
avantageusement substitué par de l'halogène ou par un groupe
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
geusement un groupe cycloalkyle, un groupe phényle substitué ou un groupe phénylalkyle éventuellement substitué.
Les groupes alkyle, excepté comme indiqué ci-après
<EMI ID=110.1>
de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, notamment un seul atome de carbone. Les groupes alcoxycarbonyle ou alcanoyle contiennent de préférence 2 ou 3 atomes de carbone,' notamment
<EMI ID=111.1>
de carbone, il s'agit de préférence de groupes ramifiés en position a du reste carbonyle, comme cela est le cas dans
<EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>
substitué, le substituant est de préférence situé en position para. Lorsqu'il signifie un groupe phényle ou phénylalkyle
<EMI ID=114.1>
aux positions mêla et para. Dans ce cas, les substituants sont de préférence identiques.
L'invention comprend également un procédé permettant
<EMI ID=115.1>
composés de l'invention en. faisant réagir un composé correspondant de formule II
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
hydroxyêthyle,
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
dans laquelle R2 a la signification déjà donnée,
et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-amino-propoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus.
Le procédé d'amination peut être effectué
<EMI ID=121.1>
en particulier le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans 1 ' isopropanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne. On peut éventuel lèsent, utilisa* un excès de l'aminé de formule III comme solvant. On peut aussi
<EMI ID=122.1>
des températures comprises entre environ 20 et 200[deg.], avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on utilise un solvant.
L'acylation éventuelle du groupe hydroxy situé
en position 2 de la chaîne latérale peut être effectuée selon les méthodes connues. C'est ainsi par e cemple qu'on peut estérifier le qroupe hydroxy selon les méthodes utilisées
<EMI ID=123.1>
analogues., si nécessaire l'aide de réactions sélectives
<EMI ID=124.1>
R2 signifie un reste (d) ou(f), une telle estérification
est effectuée sélectivement en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy, avantageusement en protégeant temporairement
<EMI ID=125.1>
par exemple pour le groupe hydroxy sous'la forme par exemple' d'un groupe benzyloxy, et en scindant ensuite sélectivement le groupe protecteur, par exemple par hydrogénation.
Les composés de l'invention ainsi obtenus
<EMI ID=126.1>
habituelles. Les bases libres des composés de l'invention
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
un groupe carboxy, les sels peuvent être obtenus par réaction avec des bases fortes,comme par exemple l'hydroxyde de sodium.
Les composés de l'invention comportent en position
<EMI ID=130.1>
asymétrique. Les composta peuvent exister par conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels.
<EMI ID=131.1>
3-aminopropoxy .
Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant de? produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des racémiques à l'aide d'acides optiquement actifs.
Les produits de départ peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus.
En particulier, on obtient les composes de formule II en introduisant par 0-alkylation un groupe <EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
carboxamide correspondants, par exemple � l'aide du tétrachlorure de titane.
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
Les exemples suivants .illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
<EMI ID=139.1>
dans 150 ml de dioxame. On refroidit ensuite le mélange
<EMI ID=140.1>
filLre. On concentre le filtrat et on amorce la cristallisation par addition d'éthanol. On obtient ainsi le composé
du titre : il fond à 228-230[deg.] après cristallisation
dans un mélange de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène. L'hydrogënomalonate du composé du titre, obtenu selon les méthodes habituelles, fond à 199[deg.] (avec décomposition) .
Le produit de départ peut être obtenu comme décrit ci-après : .
Tout en agitant, on refroidit à 10[deg.] un mélange
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
lanternent 10,45 g d'anhydride tri f luoroacé tique dissous dans 45 ml de dioxanne, tout en maintenant la température
<EMI ID=143.1>
température ambiante, on ajoute 500 ml de chlorure de méthylène, on agite et on décante la solution à 2 reprises avec 300 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. Après avoir filtré la solution violette sur talc, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu liquide visqueux sur 200 g de gel de silice (Merck Art. 7733), en utilisant du chlorure de méthylène à 1% de méthanol comme éluant. On dissout les fractions pures dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on concentre la solution et on ajoute de <EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
En procédant, coince décrit à l'exemple 1 et en utilisant les composés appropriés de formule II dans laquelle
<EMI ID=146.1>
^0
de formule III, on obtient les composés suivants de
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils .
se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques..
Les composés de formule 1 et leurs sels exercent notamment une action anti-arythmique, comme il ressort
de l'essai suivant :
<EMI ID=156.1>
a été mise en évidence in vitro sur l'oreillette isolée du cobaye. On stimule électriquement l'oreillette plongée dans une solution de tyrode contenant la substance à essayer et on détermine la période réfractaire fonctionnelle, selon la méthode décrite par N.Reuter et coll. dans Naunyn-Schmiedebergs
<EMI ID=157.1>
les composés de formule I prolongent de façon significative la période réfractaire fonctionnelle lorsqu'ils sont utilises
<EMI ID=158.1>
fonctionnelle..
TABLEAU II
<EMI ID=159.1>
Grâce à cette propriété, les composés de formule I
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active qu'on administrera
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
fois par jour.
Les composés de formule I et leurs sels exercent également un effet de blocage des récepteurs a-adrénergiques. Cet effet a été mis en évidence in vitro sur des bandes hélicoïdales isolées de la veine fémorale du chien. On opère
<EMI ID=165.1>
E.Stürmer dans Br.J.Pharmacol. 51, 441-446(1974). Les bandes hélicoïdales de la veine fémorale sont plongées dans
<EMI ID=166.1>
solution des doses de noradrénaline et on enregistre la stimulation du tonus induite par la noradrénaline . On répète cet essai en ajoutant la substance à essayer 30 minutes avant la première addition de noradrénaline et on compare les tonus enregistrés dans les deux types d'essai. Ajoutés à des concentrations comprises entre environ 10 -7 et 10 -5 mole/litre, les composés de formai 1 bloquent les- récepteurs a-adrénergiques, ce qui se traduit par une inhibition
de l'effet stimulant induit par la noradrênaline sur le tonus de ces bandes hélicoïdales. Dans cet essai, le
<EMI ID=167.1>
l'effet stimulant induit par la noradrénaline.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents bloqueurs
<EMI ID=168.1>
prophylactique ou curatif de troubles provenant d'une paralysie de la motilité intestinale, par exemple l'iléus paralytique. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
<EMI ID=169.1>
sels se signalent par une action antihypertensive. Cette action antihypertensive a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A.Grollmann
<EMI ID=170.1>
la pression sanguine sur la qneue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie intraveineuse
ou sous-cutanée à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg ou. par voie orale à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg,
<EMI ID=171.1>
action antihypertensive. On a rassemblé dans le tableau III ci-après, les résultats obtenus avec quelques composés de
<EMI ID=172.1>
TABLEAU III
<EMI ID=173.1>
Gr2.ce à cette propriété, les nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 500 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
<EMI ID=174.1>
laquelle R3 signifie un groupe cyano ou carbamoyle, en
<EMI ID=175.1>
On a déterminé l'effet inhibiteur sur les récepteurs p-adrénergiques au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par
<EMI ID=176.1>
On dispose 1: oreillette droite et gauche, à une température
<EMI ID=177.1>
et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes,on ajoute 0,5 ml d'une solution
<EMI ID=178.1>
d'adrénaline, on laisse réagir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tydrode. 20 minutes plus tard, on ajoute la substance essayer à une concentration déterminée et, au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate
de ^-adrénaline. On peui. déterminer ainsi
- d'une part l'action propre des composés sur s'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope,
- d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au <EMI ID=179.1>
Ajoutés à des concentrations comprises entre
<EMI ID=180.1>
une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément,
<EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1>
de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. On a rassemble dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec
<EMI ID=183.1>
un groupe cyano ou carbamoyle.
TABLEAU IV
<EMI ID=184.1>
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I dans laquelle R3 signifie un groupe cyano ou carbamoyle peuvent être employés en thérapeutique comme agents bloqueurs
<EMI ID=185.1>
prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, de troubles provenant
<EMI ID=186.1>
cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du glaucome
<EMI ID=187.1>
sera comprise entre environ 0,1 et 1000 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en 2 à 4 doses unitaires contenant chacune de 0,25 à 500 mg de substance active.
<EMI ID=188.1>
aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels dent l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants.
<EMI ID=189.1>
intéressants du point de vue de leurs propriétés pharmacologiques; ils se signalent notamment par un effet plus durable, l'absence d'effets secondaires significatifs, etc... Ceci est plus par le cas pour les composés 8-bloqueurs de formule Ib dans laquelle R3 signifie un
groupe cyano ou carbamoyle, notamment ceux dans lesquels
R2 représente un reste (i) , plus spécialement ceux comportant
un groupe cyano en position 2.
D'une manière générale, en ce qui concerne les composés de l'invention exerçant un effet de blocage sur les récepteurs 3-adrénergiques . les isomères optiques 2(S) sont plus actifs que les isomères optiques 2(R).
Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologiqu�. Comme excipients,
on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées : le lactose, 1: amidon,
le talc, l'acide stéarique etc..;
pour des sirops ; des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..;
<EMI ID=190.1>
des cires etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en autre
<EMI ID=191.1>
mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyêthylëneglycol 6000, la polyvinylpyrro-
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
sion dans de l'eau, on-sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés.
New idol derivatives, their preparation and their application
<EMI ID = 1.1>
The present intention relates to new indole derivatives, their preparation and their application.
in therapy as active principles of drugs.
The invention relates more particularly
indole derivatives corresponding to formula 1
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
following:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1> hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms;
<EMI ID = 9.1>
in which R signifies a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms;
<EMI ID = 10.1>
wherein R, signifies a halogen atom having an atomic number between 9 and 35;
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
halogen having an atomic number between 9 and 35 or by an alkyl or alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, and
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1> <EMI ID = 16.1>
they are linked by 2 or 3 carbon atoms, and -
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
or aromatic or an acyl residue,
with the conditions that, A) R3 signifies a methyl, hydroxymethyl, carbamoyl group <EMI ID = 19.1>
and R2 a residue of; formula (b), and
<EMI ID = 20.1>
when R2 represents a residue of formula (h),
and their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives in which the hydroxy group in position 2
of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
A group of compounds of formula I includes
the compounds corresponding to the formula Ipa
<EMI ID = 21.1>
in which
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
in which
<EMI ID = 26.1> carbon atoms, and
<EMI ID = 27.1>
containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group
<EMI ID = 28.1>
from halogen atoms having an atomic number between 9 and 35 and alkyl and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms.
<EMI ID = 29.1>
group (ipa).
Another group of compounds of formula I includes the compounds of formula Ipb
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
in which
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
another group of compounds of formula T includes
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
in which
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
unsubstituted, and
<EMI ID = 47.1>
m -
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
tf tf
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
in which
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
physiologically acceptable in which the hydroxy group in position 2 of the side chain
<EMI ID = 65.1>
Another group of compounds of formula 1 is constituted by the compounds corresponding to formula Ib
<EMI ID = 66.1>
in which
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
and their physiologically acceptable hydrolyzable derivatives in which the hydroxy group in position 2 of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
h
<EMI ID = 69.1>
feels a group (i). In another particular group of
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
other than an aromatic residue. In another particular group
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
The preferred compounds of formula Ib are those corresponding to formula Iba
<EMI ID = 74.1>
in which
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1> optionally 1 or 2 substituents chosen from halogen atoms having an atomic number between 9 and 35 and alkyl and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms, and
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
containing 2 or 3 carbon atoms separating the nitrogen atoms to which they are linked by 2 or 3 carbon atoms. and
R signifies a hydrogen atom, an alkyl group containing
from 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group optionally carrying 1 or 2 substituents chosen from halogen atoms having an atomic number between 9 and 35 and alkyl and alkoxy groups containing from 1 to
<EMI ID = 79.1>
and their acceptable hydrolyzable derivatives from the point of
physiological view in which the hydroxy group in position 2 of the 3-aminopropoxy side chain is in esterified form.
In a particular group of compounds, R3
<EMI ID = 80.1>
hydrogen.
By physiologically hydrolyzable derivatives,
we mean the derivatives which, under physiological conditions, release the corresponding compounds having a hydroxy group in position 2 of the 3-aminopropoxy side chain.
<EMI ID = 81.1>
esterified form, mention may be made, for example, of the compounds corresponding to formula E
<EMI ID = 82.1>
in which
<EMI ID = 83.1>
conditions A) and B), and
<EMI ID = 84.1>
carbon, a cycloalkyl group containing 3 # 7 carbon atoms, a phenyl group, a phenylkyl group containing from 7 to 12 carbon atoms, a phenyl or phenylalkyl group containing from 7 to 12 carbon atoms
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
between 9 and 35, or mono- or independently di- or inde
<EMI ID = 87.1>
alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms.
As derivatives of the compounds of formulas la / Ib and Iba in esterified form, mention may be made of the corresponding derivatives comprising a residue R4 -CO-0- in position 2 of the
<EMI ID = 88.1>
given above.
The preferred compounds are those in which the hydrcxy group in position 2 of the 3aminopropoxy side chain is in free form.
<EMI ID = 89.1>
preferably means a carboxy or cyano group, in part ci'.lier un. cyano group. R2 preferably means a remainder <EMI ID = 90.1>
These substituents are preferably identical. When they
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
The substituent is preferably located in the ortho or para position,
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
o-phenylene residue is substituted, it preferably contains
1 or 2 substituents, in particular 1 substituent. When this residue is monosubstituted, the substituent is advantageously located in the para position of any of the nitrogen atoms.
<EMI ID = 97.1>
advantageously, in the para position relative to the nitrogen atoms. When substituted, it is advantageously substituted
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
preferably a hydrogen atom or an aliphatic, araliphatic or aromatic residue, in particular a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic residue, for example
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
this may mean, for example, an alkyl group having a hydrocarbon chain containing up to 10 carbon atoms. The alkyl group can for example be substituted, for example by a hydroxy, alkoxy, alkancyloxy, alkylthio, mercapto group or by halogen, as in the
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
or optionally substituted phenethyl. The cycloaliphatic and cycloaliphatic-aliphatic residues can contain, for example, a hydrocarbon ring containing from 3 to 8 carbon atoms. The acyl residue can be an alkanoyl group <EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
signifies an optionally substituted phenyl group, it is preferably an unsubstituted phenyl group, or
<EMI ID = 106.1>
the substituent is advantageously in the para position. When it is disubstituted, the substituents are advantageously
er. ortho or para position. When it is polysubstituted
<EMI ID = 107.1>
advantageously substituted by halogen or by a group
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
suitably a cycloalkyl group, a substituted phenyl group or an optionally substituted phenylalkyl group.
The alkyl groups, except as indicated below
<EMI ID = 110.1>
preferably 1 or 2 carbon atoms, in particular a single carbon atom. The alkoxycarbonyl or alkanoyl groups preferably contain 2 or 3 carbon atoms, in particular
<EMI ID = 111.1>
carbon, these are preferably branched groups in position a of the carbonyl residue, as is the case in
<EMI ID = 112.1> <EMI ID = 113.1>
substituted, the substituent is preferably located in the para position. When it signifies a phenyl or phenylalkyl group
<EMI ID = 114.1>
at the mixed and para positions. In this case, the substituents are preferably identical.
The invention also includes a method for
<EMI ID = 115.1>
compounds of the invention in. reacting a corresponding compound of formula II
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
hydroxyethyl,
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
in which R2 has the meaning already given,
and, where appropriate, by suitably esterifying the 2 position of the 3-aminopropoxy side chain in the compounds of formula I thus obtained.
The amination process can be carried out
<EMI ID = 121.1>
especially chlorine. The reaction is preferably carried out in isopropanol or in a suitable ether such as dioxane. It is possible, if necessary, to use an excess of the amine of formula III as solvent. Can also
<EMI ID = 122.1>
temperatures between about 20 and 200 [deg.], advantageously at the reflux temperature of the reaction mixture when a solvent is used.
Possible acylation of the hydroxy group located
in position 2 of the side chain can be carried out according to known methods. This is how we can esterify the hydroxy group according to the methods used.
<EMI ID = 123.1>
analogues., if necessary using selective reactions
<EMI ID = 124.1>
R2 means a residue (d) or (f), such an esterification
is carried out selectively in position 2 of the 3-aminopropoxy side chain, advantageously temporarily protecting
<EMI ID = 125.1>
for example for the hydroxy group in the form, for example, of a benzyloxy group, and then selectively cleaving the protective group, for example by hydrogenation.
The compounds of the invention thus obtained
<EMI ID = 126.1>
usual. The free bases of the compounds of the invention
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
a carboxy group, the salts can be obtained by reaction with strong bases, such as for example sodium hydroxide.
The compounds of the invention have in position
<EMI ID = 130.1>
asymmetric. Composta can therefore exist in the form of racemates or individual optical isomers.
<EMI ID = 131.1>
3-aminopropoxy.
The individual optical isomers can be obtained according to the usual methods, for example using? optically active starting materials or by fractional crystallization of racemates using optically active acids.
The starting materials can be obtained according to known methods, from known products.
In particular, the compounds of formula II are obtained by introducing, by 0-alkylation, a group <EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
corresponding carboxamide, for example � using titanium tetrachloride.
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The temperatures are all indicated in degrees Celsius.
Example 1
<EMI ID = 139.1>
in 150 ml of dioxam. The mixture is then cooled
<EMI ID = 140.1>
filter. The filtrate is concentrated and crystallization is initiated by the addition of ethanol. The compound is thus obtained
of the title: it melts at 228-230 [deg.] after crystallization
in a mixture of tetrahydrofuran and methylene chloride. The hydrogënomalonate of the title compound, obtained according to the usual methods, melts at 199 [deg.] (With decomposition).
The starting material can be obtained as described below:.
While stirring, a mixture is cooled to 10 [deg.]
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
lantern 10.45 g of tri fluoroacetic anhydride dissolved in 45 ml of dioxane, while maintaining the temperature
<EMI ID = 143.1>
at room temperature, 500 ml of methylene chloride are added, the solution is stirred and decanted twice with 300 ml of water and the organic phase is dried over magnesium sulfate. After filtering the purple solution on talc, the solvent is evaporated and the viscous liquid residue is chromatographed on 200 g of silica gel (Merck Art. 7733), using methylene chloride 1% methanol as eluent. The pure fractions are dissolved in a mixture of methylene chloride and methanol, the solution is concentrated and <EMI ID = 144.1> is added.
<EMI ID = 145.1>
By proceeding, wedge described in Example 1 and by using the appropriate compounds of formula II in which
<EMI ID = 146.1>
^ 0
of formula III, the following compounds of
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
tests performed on laboratory animals, they.
stand out with interesting pharmacodynamic properties.
The compounds of formula 1 and their salts exert in particular an anti-arrhythmic action, as is apparent
of the following test:
<EMI ID = 156.1>
has been demonstrated in vitro on the atrium isolated from the guinea pig. The auricle immersed in a tyrode solution containing the substance to be tested is electrically stimulated and the functional refractory period is determined, according to the method described by N. Reuter et al. in Naunyn-Schmiedebergs
<EMI ID = 157.1>
the compounds of formula I significantly prolong the functional refractory period when they are used
<EMI ID = 158.1>
functional ..
TABLE II
<EMI ID = 159.1>
Thanks to this property, the compounds of formula I
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1> <EMI ID = 162.1>
will be prescribed in daily doses of between about 0.1 and 1000 mg of active substance to be administered
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
times a day.
The compounds of formula I and their salts also exert a blocking effect on α-adrenergic receptors. This effect has been demonstrated in vitro on helical bands isolated from the dog's femoral vein. We operate
<EMI ID = 165.1>
E.Stürmer in Br.J. Pharmacol. 51, 441-446 (1974). The helical bands of the femoral vein are immersed in
<EMI ID = 166.1>
solution of the doses of noradrenaline and the stimulation of the tone induced by noradrenaline is recorded. This test is repeated by adding the substance to be tested 30 minutes before the first addition of norepinephrine and the tone recorded in the two types of test is compared. When added at concentrations between about 10 -7 and 10 -5 mole / liter, the formai 1 compounds block α-adrenergic receptors, which results in inhibition
the stimulating effect induced by noradrenalin on the tone of these helical bands. In this essay, the
<EMI ID = 167.1>
the stimulating effect induced by norepinephrine.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used in therapy as blocking agents
<EMI ID = 168.1>
prophylactic or curative of disorders originating from a paralysis of the intestinal motility, for example the paralytic ileus. They will be prescribed in daily doses of between approximately 0.1 and 1000 mg of active substance which will be administered at once or in several unit doses containing approximately 0.25 to 500 mg of active substance, at a rate of 2 to 4 times a day.
<EMI ID = 169.1>
salts are indicated by an antihypertensive action. This antihypertensive action was demonstrated in the hypertensive awake rat according to the method described by A.Grollmann
<EMI ID = 170.1>
the blood pressure on the animal’s tail using the usual cuff. Intravenously administered
or subcutaneously at doses between 0.1 and 10 mg / kg or. orally at doses between 10 and 100 mg / kg,
<EMI ID = 171.1>
antihypertensive action. The results obtained with a few compounds of
<EMI ID = 172.1>
TABLE III
<EMI ID = 173.1>
Thanks to this property, the new compounds can be used therapeutically as antihypertensives. They will be prescribed in daily doses of between approximately 0.1 and 1000 mg of active substance, which will be administered at once or in several unit doses each containing approximately from 0.25 to 500 mg of active substance, at a rate of 2 to 4 times a day.
<EMI ID = 174.1>
which R3 signifies a cyano or carbamoyl group, in
<EMI ID = 175.1>
The inhibitory effect on the p-adrenergic receptors was determined by means of the atrium isolated from the spontaneously beating guinea pig. The method used is described by
<EMI ID = 176.1>
We have 1: right and left atrium, at a temperature
<EMI ID = 177.1>
and the amplitude variations are continuously recorded. After 30 minutes, 0.5 ml of a solution is added
<EMI ID = 178.1>
of adrenaline, the adrenaline is left to react for approximately one minute and the earpiece is washed with the hydrode solution. 20 minutes later, add the test substance to a determined concentration and, after 20 minutes, again 0.5 ml of the hydrochloride solution
of ^ -adrenaline. We can. so determine
on the one hand, the proper action of the compounds on amplitude, that is to say their inotropic activity,
- on the other hand the action that the compounds exert on the positive inotropic effect of adrenaline, that is to say the inhibitory action which they exert with respect to adrenaline at <EMI ID = 179.1>
Added to concentrations between
<EMI ID = 180.1>
an isolated and spontaneously beating guinea pig atrium,
<EMI ID = 181.1> <EMI ID = 182.1>
of the stimulating action that adrenaline exerts on the frequency and amplitude of contractions. We have collected in Table IV according to the results obtained with
<EMI ID = 183.1>
a cyano or carbamoyl group.
TABLE IV
<EMI ID = 184.1>
Thanks to these properties, the compounds of formula I in which R3 signifies a cyano or carbamoyl group can be used in therapy as blocking agents
<EMI ID = 185.1>
prophylactic and curative of coronary diseases, in particular angina pectoris, disorders originating
<EMI ID = 186.1>
cardiac nervous, myocardial infarction, for interval treatment of migraine and for treatment of glaucoma
<EMI ID = 187.1>
will be between approximately 0.1 and 1000 mg of active substance, to be taken at once or in 2 to 4 unit doses, each containing 0.25 to 500 mg of active substance.
<EMI ID = 188.1>
both in the free state and in the form of their tooth salts, the activity is of the same order as that of the corresponding free compounds.
<EMI ID = 189.1>
interesting from the point of view of their pharmacological properties; they are particularly marked by a more lasting effect, the absence of significant side effects, etc. This is more particularly the case for the 8-blocker compounds of formula Ib in which R3 signifies a
cyano or carbamoyl group, especially those in which
R2 represents a remainder (i), more especially those comprising
a cyano group in position 2.
In general, as regards the compounds of the invention exerting a blocking effect on the 3-adrenergic receptors. optical isomers 2 (S) are more active than optical isomers 2 (R).
The compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for administration by the oral, rectal or parenteral route. To prepare suitable pharmaceutical compositions, we work
the active substance with mineral or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients,
we could use for example:
for tablets and dragees: lactose, 1: starch,
talc, stearic acid etc ...;
for syrups; solutions of sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
<EMI ID = 190.1>
waxes etc ...
Pharmaceutical compositions can, among other things
<EMI ID = 191.1>
wetting agents, dissolution aids, sweeteners, colors, flavorings, etc., suitable.
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
The active substance, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, polyvinylpyrro-
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
sion in water, dried and pressed the crushed granule to make tablets.