Nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones, procédés pour leur préparation
et leur utilisation en tant que médicaments.
L'invention a pour objet de nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones de formule générale :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle :
<EMI ID=2.1>
par un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle mono- ou di-substitué par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, méthoxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle et/ou benzyloxy, les substituants pouvant être identiques ou différents, et
A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
<EMI ID=4.1>
R3 représente un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué
par un groupe diméthoxyphényle, ou bien
R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire
un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino, le groupe pipérazino étant substitué en position 4 par un groupe alcoyle inférieur et
<EMI ID=5.1>
leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques, les médicaments renfermant ces composés et des procédés pour leur préparation.
Les composés de formule générale I susindiquée présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, à côté d'activités anxioly tiques, en particulier des activités cardiovasculaires. Ainsi les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène présentent en particulier des activités cardiotoniques, hypotensives et inhibitrices de l'agrégation plaquettaire, et les composés de formule générale I dans lesquels A représente le groupe
<EMI ID=6.1>
présentent en particulier des activités anti-arythmiques. En outre les composés de formule générale I dans les-
<EMI ID=7.1>
intermédiaires dans la préparation d'imidazo-isoquinoléine-diones substituées en position 5 par un radical aminoalcoyle.
Par l'expression "groupe alcoyle inférieur" utilisée à
<EMI ID=8.1>
culier comprendre un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone et par l'expression "atome d'halogène" utilisée dans la défini-
<EMI ID=9.1>
fluor, de chlore ou de brome.
Parmi les significations mentionnées dans le cas de la
<EMI ID=10.1>
lier la signification du groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, benzyle, 1-phényléthyle, 1-phénylpropyle� 2-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 3-phénylpropyle, 3-phényl-2-propyle, phényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, chlorophényle, dichlorophényle, fluorophényle, difluorophényle, hydroxyphényle, dihydroxyphényle, bromophényle, dibromophényle, chlorobromophényle, méthylmercaptophényle, bisméthylmercaptophényle, méthylsulfinylphényle, bisméthylsulfinylphényle,
<EMI ID=11.1>
méthoxy-méthylmercaptophényle, méthoxy-méthylsulfinylphényle, méthoxyméthylsulfonylphényle, méthoxy-benzyloxyphényle, méthoxy-chlorophényle, méthoxy-fluorophényle, méthoxy-bromophényle, méthylmercaptométhylsulfinylphényle, méthylmercapto-méthylsulfonylphényle, méthylmercaptobenzyloxyphényle, méthylmercapto-chlorophényle, méthyl-
<EMI ID=12.1>
sulfinylchlorophényle, méthylsulfinyl-bromophényle, méthylsulfinyl-benzyloxyphényle, méthylsulfonyl-chlorophényle, méthylsulfonylbromophényle ou méthylsulfonyl-bromophényle,
pour R2 la signification atome d'hydrogène ou celle du groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle et
pour R3 la signification du groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, diméthoxybenzyle, l-(diméthoxyphényl)-éthyle, 2-(diméthoxyphényl)-éthyle, 3-diméthoxyphényl)-propyle ou 3-(diméthoxyphényl)-2-propyle et
pour R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote, la signification du groupe pipéridino, morpholino, N-méthyl-pipérazino, N-éthylpipérazino, N-propyl-pipérazino ou N-isopropyl-pipérazino.
Des composés particulièrement préférés de formule générale I sont cependant ceux dans lesquels :
<EMI ID=13.1>
2-phényléthyle, cyclopropyle, cyclohexyle, 4-chlorophényle, 2-méthoxy-5-méthylsulfinyl-phényle ou 2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-phényle ou le groupe phényle qui peut être mono- ou disubstitué en position 2 et/ou 4 par des groupes méthoxy, hydroxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle et/ou méthylsulfonyle, et
A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule
<EMI ID=14.1>
dans laquelle :
<EMI ID=15.1>
propyle,
R3 représente le groupe méthyle, éthyle, propyle ou 2-(3,4-di-
méthoxyphényl)-éthyle ou
R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire
le groupe pipéridino, morpholino ou N-méthyl-pipérazino, et
n représente le nombre 2 ou 3.
Selon l'invention, on prépare les composés de formule générale I selon les procédés suivants :
a) Réaction d'un acide dicartoxylique de formule générale
<EMI ID=16.1>
dans laquelle :
<EMI ID=17.1>
ou bien de ses dérivés comme ses anhydrides, ses esters, ses amides, ses imides ou ses halogénures, avec une amine de formule générale
<EMI ID=18.1>
dans laquelle
A est défini comme précédemment.
La réaction est, selon le dérivé d'acide dicarboxylique de formule générale II utilisé, effectuée à des températures comprises entre 50 et 250[deg.]C, éventuellement dans un solvant tel que la tétraline ou l'éthylène glycol, de préférence cependant à l'état fondu. Si on utilise un acide carboxylique de formule générale II, la réaction est effectuée de préférence à la température d'ébullition de l'éthylèneglycol. La réaction peut cependant être effectuée également avec le sel d'ammonium correspondant, d'un acide carboxylique de formule générale II ou avec l'amide correspondant, à des températures élevées, éventuellement en présence d'un agent éliminant l'eau comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'oxychlorure de phosphore.
b) Pour préparer des composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène :
réaction d'une isoquinoléine-dione de formule générale :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle :
<EMI ID=20.1>
ou de l'un de ses sels alcalins, avec une amine de formule générale
<EMI ID=21.1>
dans laquelle :
<EMI ID=22.1>
Z représente un groupe éliminable comme un atome de chlore, de
brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy comme le groupe p-
<EMI ID=23.1>
dans un solvant, par exemple dans le diméthylsulf oxyde ou le diméthylformamide, en présence d'une base alcaline comme l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le carbonate de potassium ou le tert.-butylate de potassium et à des températures comprises entre 0 et 200[deg.]C, de préférence cependant à des températures comprises entre 20 et 160[deg.]C. La réaction peut cependant être également effectuée en l'absence de solvant.
c) Pour préparer des composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène :
réaction d'une isoquinoléine-dione de formule générale
<EMI ID=24.1>
dans laquelle :
<EMI ID=25.1>
Z représente un groupe éliminable tel qu'un atome de chlore, de
brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy comme le groupe p-toluènesulfonyloxy,
avec une amine de formule générale
<EMI ID=26.1>
dans laquelle :
<EMI ID=27.1>
La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant comme le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou la tétraline, éventuellement en présence d'une base minérale comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, d'une base organique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine ou
la collidine ou d'un excès de l'amine de formule générale VII utilisée, à des températures comprises entre 50 et 200[deg.]C, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, par exemple à 100-160[deg.]C. Une base organique tertiaire et/ou un excès de l'amine de formule générale VII utilisée peuvent alors servir en même temps de solvant. La réaction peut cependant être également effectuée en l'absence de solvant.
d) Pour préparer des composés de formule générale I, dans lesquels A représente un atome d'hydrogène :
Réduction d'une 8-nitro-isoquinoléine-dione de formule générale
<EMI ID=28.1>
et cyclisation subséquente de la 8-amino-isoquinoléine-dione de formule générale
<EMI ID=29.1>
dans laquelle :
<EMI ID=30.1>
en présence d'un agent de condensation acide.
La réduction d'un composé de formule générale VIII est avantageusement effectuée dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'eau, un mélange eau/isopropanol, le diméthylformamide ou l'acide acétique cristallisable au moyen d'hydrogène naissant ou activé catalytiquement ou au moyen du mélange chlorure d'étain Il/acide chlorhydrique, du mélange hydrazine. nickel de Raney, du sulfate de fer II ou du mélange zinc/acide acétique cristallisable à des températures comprises entre 0 et
<EMI ID=31.1>
20 et 80[deg.]C. La cyclisation subséquente du composé de formule générale IX formé in situ qui n'est avantageusement pas isolé, a lieu à des températures élevées, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en présence d'un agent de condensation acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'oxychlorure de phosphore.
La réduction au moyen d'hydrogène naissant est avantageusement effectuée à l'aide du mélange zinc acide acétique cristallisable ou du mélange fer/acide chlorhydrique à des températures com-
<EMI ID=32.1>
drogène, en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, de préférence sous une pression d'hydrogène de 3 à 7 atmosphères
et à des températures comprises entre 20 et 80[deg.]C.
Si on obtient selon l'invention un composé de formule
<EMI ID=33.1>
par un groupe méthyle ou mercapto, on peut transformer celui-ci, au moyen d'un ou de deux équivalents d'un agent d'oxydation, en un composé méthylsulf inyle ou méthylsulfonyle correspondant de formule générale I,
et/ou si on obtient un composé de formule générale I, dans lequel R, représente un groupe phényle substitué par un groupe méthylsulfinyle, on peut transformer celui-ci, au moyen d'un agent d'oxydation, en un composé méthylsulfonyle correspondant de formule générale I,
et/ou si on obtient un composé de formule générale I, dans lequel
<EMI ID=34.1>
on peut transformer celui-ci, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant.
L'oxydation subséquente d'un composé de formule générale I correspondant est avantageusement effectuée dans un solvant comme l'acide acétique cristallisable ou le mélange eau/acide acétique cristallisable, au moyen d'un agent d'oxydation comme le peroxyde d'hydrogène, éventuellement en présence d'un acétate alcalin comme l'acétate de sodium, à des températures comprises entre 0 et 100 [deg.]C, de préférence cependant à des températures comprises entre 10 et 50[deg.]C.
La débenzylation subséquente d'un composé de formule générale I correspondant est avantageusement effectuée dans un solvant tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle, au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple au moyen d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, sous une pression d'hydrogène de 3-6 at-
<EMI ID=35.1>
Les composés de formule générale I obtenus selon l'invention peuvent en outre être transformés en leurs sels physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques. Comme acides, se sont révélés appropriés dans ce but par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide fumarique ou l'acide maléique.
Les composés de formules générales II à IX utilisés comme produits de départ sont obtenus selon des procédés connus en soi. Par exemple -on obtient un composé de formule générale II par condensation d'un composé 7-acylamino-8-amino correspondant, un composé de formule générale VIII par acylation d'une 7-amino-8nitro-isoquinoléine correspondante ou un composé de formule générale VI par réaction d'une isoquinoléine-dione correspondante avec un composé halogéné correspondant.
Comme déjà indiqué au début, les nouveaux composés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement supportables présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, à c�té d'activités anxiolytiques, en particulier des activités cardiovasculaires. Ainsi les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, présentent en particulier des propriétés cardiotoniques, hypotensives et inhibitrices de l'agré-gation plaquettaire, et les composés de formule générale I dans lesquels A représente le groupe
<EMI ID=36.1>
présentent en particulier des propriétés anti-arythmiques. En outre les composés de formule générale I dans lesquels A est un atome d'hydrogène, représentent de précieux produits intermédiaires dans la préparation d'imidazo-isoquinoléine-dJones substituées en position 5 par un radical aminoalcoyle.
On a par exemple étudié, en ce qui concerne leurs activités cardiotoniques et sur la tension les composés suivants :
<EMI ID=37.1>
dione,
E = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(2-méthoxy-phényl)-5H,7H-
<EMI ID=38.1>
4,6-dione,
G = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(4-chloro-phényl)-5H,7H-
<EMI ID=39.1> J = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(4-hydroxy-phényl)-5H,7H-
<EMI ID=40.1>
et en ce qui concerne leur activité anti-arythmique les composés suivants :
N = Dichlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-phényl-5-(2-diéthylamino-
<EMI ID=41.1>
Les essais ont été effectués comme suit :
1) Activité cardiotonique et sur la pression sanguine.
Des chats des deux sexes pesant entre 2 et 4 kg ont été narcotisés par injection intrapéritonéale de 30 mg/kg de pentobarbital sodé. On a mesuré la tension sanguine artérielle au moyen d'un transformateur de pression de marque Statham et de type P 23 De, par l'intermédiaire d'un cathéter en chlorure de polyvinyle dans l'aorte abdominale, lequel cathéter avait été introduit à partir
de l'artère fémorale droite. Au moyen d'un manomètre muni d'un cathéter, (du type de celui vendu sous la marque MILLAR PC-350)
qui avait été introduit dans le ventricule gauche du coeur en passant par l'artère carotide droite, on a enregistré la tension ventriculaire et, au moyen d'un amplificateur différentiel on a <EMI ID=42.1>
rielle et dp/dt ont été enregistrées en écriture directe et en continu. Les substances ont été injectées par voie intraveineuse
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
2) Activité sur la période réfractaire effective de l'oreillette gauche de cobaye isolée, excitée électriquement.
Méthode :
Des cobayes des deux sexes ont été assommés au moyen d'un coup sur la nuque. Après ouverture du thorax, on a enlevé rapidement le coeur et on l'a disposé dans une solution Tyrode à
<EMI ID=45.1>
paré les oreillettes des ventricules le long de l'Annulus fibrosus et on a ensuite utilisé uniquement l'oreillette gauche. L'excitation a été produite au moyen d'un stimulateur de marque Grass de type S4G, de 12 volts par des impulsions à angle droit de une millisec. Les oreillettes se trouvaient dans une solution de Tyrode à une température de 37[deg.]C (pour un litre : 136,8 mval NaCl,
<EMI ID=46.1>
NaHCO-., 1,8 mval CaCl2, 3 g de glucose), qui, tout au long de l'étude, étaient traversées de bulles d'un mélange 02/C02
(98%/2%). On a effectué l'enregistrement du mécanogramme de façon isométrique sur un polygraphe de marque Grass de type P5 par l'intermédiaire de bandes de mesure des dilatations. Le nombre de contractions a été déterminé et comparé avec celui des fréquences données par l'appareil de stimulation.
On a tout d'abord essayé toutes les fréquences (augmen-
<EMI ID=47.1>
jusqu'à la "fréquence de suivi maximale". Par la détermination de la valeur moyenne obtenue à partir de 3 "tests préalables" on a déterminé la valeur témoin de la "fréquence de suivi maximale". Entre les différentes introductions de l'excitation, on a chaque fois observé une "pause de repos" de 5 minutes pendant laquelle l'excitation était de 0,5 Hz.
Après détermination de la valeur témoin, on a ajouté
la substance à l'étude à la solution de Tyrode et on a maintenu l'excitation à 0,5 Hz. Pendant les 5 premières minutes, l'activité inotrope de la substance a été étudiée. 5 et 10 minutes après l'addition de la substance, on a fait passer une excitation. La valeur moyenne des 2 résultats (valeur pour 5 minutes et 10 minutes) a été considérée comme la fréquence maximale de suivi après addition de la substance. On a d'abord administré à chaque fois
les faibles doses, puis après détermination de la fréquence de suivi maximale on s'est limité de façon cumulative aux doses les plus proches des plus élevées et on a déterminé les fréquences maximales de suivi pour ces doses.
Principe
La soi-disant "fréquence maximale de suivi" a été déterminée par stimulation du coeur au moyen de fréquences d'excitation croissantes. Si l'intervalle entre deux stimuli successifs est plus court, pour une fréquence d'excitation déterminée, une excitation sur deux tombe dans la période réfractaire de l'action en avance du coeur et par conséquent il ne lui est pas répondu par une contraction. Ainsi la "fréquence de suivi maximale" est une mesure de la période réfractaire effective. Les substances qui diminuent la "fréquence de suivi maximale" augmentent ainsi la période réfractaire effective :
On a déterminé graphiquement les concentrations qui diminuent la
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
ventriculaire induite par le chloroforme chez les souris:
Mise en oeuvre :
Si on met une souris dans un récipient en verre saturé par du chloroforme, elle est narcotisée après environ 40 secondes, la respiration cesse, après encore 20 secondes il se produit une respiration saccadée.
Dès que la respiration saccadée a cessé, on enlève l'animal .du récipient, on sépare rapidement le coeur et on examine les actions du coeur. En l'espace d'une minute il se produit chez presque tous les animaux une fibrillation. ventriculaire spontanée ou bien on peut l'induire au moyen d'une pince par attouchement du coeur.
On peut diminuer d'une manière dépendante de la dose la fréquence de fibrillation par traitement préalable avec des anti-arythmiques. A partir des courbes doses:activité, on a calculé les DE 50 et les variations standards (MILLER, LC. et TAINTER,
<EMI ID=51.1>
On a utilisé des souris de sexe masculin pesant 20 à
25 g. Pour chaque.dose on a utilisé des groupes de 10 animaux.
On a déterminé la dose pour laquelle, après application i.v. et p.o.une minute avant le début de l'étude, la fibrillation ventriculaire a été empêchée chez 50 % des animaux :
<EMI ID=52.1>
4) Toxicité aiguë :
La toxicité aiguë a été déterminée chez des groupes de souris après administration de différentes doses. On a déter-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Les nouveaux composés préparés selon l'invention, de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques peuvent être transformés, en vue de leur utilisation pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec d'autres substances actives, en
les préparations galéniques habituelles telles que les comprimés, les dragées, les ampoules, les solutions, les suspensions ou les suppositoires. Alors, les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène conviennent, par administration d'une dose unitaire avantageusement de 50 à 300 mg, au traitement des insuffisances cardiaques et de l'hypertension de même que les composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène conviennent, lorsqu'on administre une dose unitaire qui est avantageusement de 20 - à 50 mg, au traitement des désordres du rythme cardiaque, en particulier en relation avec l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine.
Les exemples suivants, non limitatifs, servent à illustrer l'invention.
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=55.1>
d'acide nitrique fumant et on agite encore pendant une heure à cette température. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, on essore le précipité formé, on lave jusqu'à neutralité avec de l'eau, on sèche à l'air et on extrait par ébullition avec de l'isopropanol. Après refroidissement, on essore et on lave à l'eau. Rendement : 222 g (85 % de la théorie), point de fusion : 249[deg.]C
(décomp.).
<EMI ID=56.1>
chlorure de benzoyle et on fait bouillir pendant 10 heures en agitant. Après refroidissement, on essore et on lave à fond avec du toluène et de l'éther de pétrole.
Rendement : 36 g (68 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 270[deg.]C.
<EMI ID=57.1>
On hydrogène, sous 5 atmosphères d'hydrogène, pendant 8 heures, 17,6 g de 4,4-diméthyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-l,3-dione dans 1200 ml de méthanol en présence de
<EMI ID=58.1>
d'une solution méthanolique saturée diacide chlorhydrique et chauffée au reflux pendant 3 heures . Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré jusque 100 ml et additionné de
100 ml d'éther. Le produit précipité est essoré et lavé à l'éther.
<EMI ID=59.1>
Point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.
EXEMPLE 2.-
<EMI ID=60.1>
dione. Ensuite on ajoute 2,2 g de chlorure de 2,4-diméthoxybenzoyle et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée, le précipité est séparé par filtration et on traite par de l'eau en chauffant.
Rendement : 3,2 g (71,1 % de la théorie),
Point de fusion : supérieur à 2500C.
<EMI ID=61.1>
et de chlorure de 2-méthoxy-4-méthyl-mercapto-benzoyle. Rendement : 7,1 g (82,6% de la théorie), point de fusion :
supérieur à 270[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de
7,1 g de 4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-4-méthylmercapto-benzoylamino)- 8-nitro-2H,4H-isoquinoléine-l,3-dione. Le chlorhydrate est d'abord transformé en la base libre et celle-ci est purifiée sur une
colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1)
et ensuite on précipite le chlorhydrate dansai'acétone au moyen d'acide chlorhydrique éthéré.
Rendement : 5,6 g (80% de la théorie), point de fusion : supérieur
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
à 30 % et on laisse reposer à la température ambiante pendant
50 heures en tout (les trois premières heures en agitant), après
18 et 26 heures on ajoute encore à chaque fois 1,3 g de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Le mélange réactionnel est dilué par de l'eau, rendu alcalin par de l'ammoniaque, le précipité est essoré et
le filtrat est extrait 2 fois par le chloroforme. Les phases chloroformiques sont évaporées, réunies avec le précipité et purifiées sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19:1) Rendement : 3,5 g (66% de la théorie), point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.
EXEMPLE 5. -
<EMI ID=65.1>
70 ml d'acide acétique à 70 % et en l'espace de 10 heures, on ajoute en tout 10 ml de peroxide d'hydrogène à 30 %. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on dilue à l'eau, on rend alcalin par de l'ammoniaque, on sature par du chlorure de sodium et on extrait plusieurs fois au chloroforme. Les phases chloroformiques sont concentrées et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1). Rendement : 0,7 g
(28 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 250[deg.]C.
EXEMPLE 6.-
<EMI ID=66.1>
léine-4,6-dione.
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de 16 g de
<EMI ID=67.1>
Rendement : 14,3 g ( 93 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.
EXEMPLE 7.-
<EMI ID=68.1> 1,3-dione.
On chauffe au reflux, pendant 4 heures, 29,1 g de 4,4-diméthyl-
<EMI ID=69.1>
d'anhydride propionique. On verse sur de l'eau glacée, on neutralise au bicarbonate de sodium et on purifie le précipité formé sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone
19 : 1).
Rendement : 21,8 g (71,5 % de la théorie),
<EMI ID=70.1> quinoléine-4,6-dione.
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de '6,1 g de
<EMI ID=71.1>
point de fusion : 206-207[deg.]C.
EXEMPLE 8.-
<EMI ID=72.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple lb à partir de 14,6 g de <EMI ID=73.1>
et de 17 g de chlorure de 4-méthyl-mercapto-benzoyle (durée de la réaction : 23 heures).
Rendement : 17 g (85,1 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 265[deg.]C.
<EMI ID=74.1>
logue à l'exemple lc. Après séparation du catalyseur par filtration, on évapore jusqu'à siccité, on transforme le chlorhydrate restant en la base libre au moyen d'ammoniaque méthanolique et on purifie cette base sur une colonne de gel de silice (éluant :
chloroforme/acétone 19 : 1).
Rendement : 5,8 g (39 % de la théorie),
point de fusion : 251-253[deg.]C.
EXEMPLE 9.-
<EMI ID=75.1>
1,3-dione, avec introduction de gaz chlorhydrique sous reflux. Rendement : 73,3 g (93,6 % de la théorie),
point de fusion : 282[deg.]C.
EXEMPLE 10.-
<EMI ID=76.1>
8, 3 g de 4,4-diméthyl-7-(4-benzyloxy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-1,3-dione sont mis en suspension dans une solution de 3 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute par portions, en agitant, à la température ambiante, 1,5 g de nickel de Raney en l'espace d'une heure. Après encore une heure, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique et on chauffe ensuite lentement jusqu'à l'ébullition. Après deux heures, le mélange réactionnel est filtré, le résidu est extrait par ébullition plusieurs fois avec de l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, les phases liquides sont réunies avec le filtrat et on concentre sous vide jusqu'à 100 ml. Le produit précipité est essoré et recristallisé dans un mélange eau/éthanol.
Rendement : 4 g (44,7 % de la théorie),
point de fusion : 244-246[deg.]C.
<EMI ID=77.1> quinoléine-4,6-dione.
On hydrogène, à 50[deg.]C, pendant 4 heures et sous 5 atmosphères,
un mélange de 2,3 g de 7,7-diméthyl-2-(4-benzyloxy-phényl)-5H,7H-
<EMI ID=78.1>
0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est concentré jusqu'à 50 ml et les cristaux précipités sont essorés.
Rendement : 1,5 g (77,8 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 250[deg.]C.
EXEMPLE 11.-
7,7-diméthyl-2-(2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-phényl)-5H,7H-imidazo
<EMI ID=79.1>
18 heures, produit purifié par ébullition avec du n-propanol) à partir de 29,1 g de 4,4-diméthyl-7-acétamino-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-1,3-dione et de 30 g de chlorure de 2-méthoxy-5-méthylmercapto-benzoyle.
Rendement : 26,6 g (61,9 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 255[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-5-méthylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro2H,4H-isoquinoléine-l,3-dione.
Rendement : 16, 2 g (64,6 .9 de la théorie),
point de fusion : frittage à partir de 210[deg.]C.
<EMI ID=81.1>
d'acide acétique cristallisable, 50 ml d'eau, 2 g d'acétate de sodium et 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et on chauffe en tout pendant 10 jours, à 50[deg.]C, en agitant. Tous les deux jours, on ajoute encore 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, neutralisé à la potasse, le précipité est essoré et recristallisé dans de l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol.
Rendement : 2,7 g (32,6 % de la théorie).
<EMI ID=82.1>
1,3-dione.
Rendement : 22,5 g (59,8 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 250[deg.]C (dans le n-propanol).
EXEMPLE 13.- <EMI ID=83.1>
1,3-dione. On libère la base au moyen d'ammoniaque à partir du chlorhydrate et on purifie cette base sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1) et on recristallise dans l'isopropanol.
Rendement : 10 g (39,7 % de la théorie),
<EMI ID=84.1>
éine-l,3-dione.
Rendement : 6,3 g (18,3 % de la théorie),
<EMI ID=85.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple lc à partir de 37,3 g de 4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isoqui-
<EMI ID=86.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple lc à partir de 9,5 g de 4,4-diméthyl-7-(cyclohexyl-carbonylamino)-8-nitro-2H,4H-iso-quinoléine-1,3-dione. Le chlorhydrate est transformé en la base libre au moyen d'ammoniaque et cette base est recristallisée dans le méthanol.
Rendement : 6,5 g (79,3 % de la théorie),
point de fusion : 284[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 17.-
<EMI ID=87.1>
On dissout 9 g de 2-benzyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)benzimidazole dans 80 ml d'ammoniaque concentrée. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est chauffé pendant
<EMI ID=88.1>
l'isopropanol.
Rendement : 4,75 g (56 % de la théorie),
<EMI ID=89.1> quinoléine-1,3-dione.
Préparé de façon analogue à l'exemple lb à partir de 5,8 g de
<EMI ID=90.1>
et de 6,3 g de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique (durée du chauffage : 30 heures).
Rendement : 6 g (94 % de la théorie),
( produit brut que l'on utilise pour le stade ultérieur sans purification supplémentaire).
<EMI ID=91.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple lc, à partir de 6 g de 4,4-diméthyl-7-(cyclopropyl-carbonyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isoquinoléine-1,3 -dione.
<EMI ID=92.1>
diacide acétique cristallisable puis on ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, 0,88 ml de peroxyde d'hy- drogène à 30 %. On agite encore pendant 30 minutes, on neutralise au moyen d'une solution saturée de carbonate de potassium, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme. Le produit brut restant après évaporation du chloroforme est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme avec des proportions croissantes d'acétone).
Rendement : 2,2 g (74 % de la théorie),
point de fusion : frittage à partir de 250[deg.]C.
EXEMPLE 20.-
<EMI ID=93.1>
noléine-4,6-dione dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute par portions 2,6 g d'une suspension à 55 % d'hydrure de sodium dans l'huile et on agite à la température ambiante pendant
<EMI ID=94.1>
3-diéthylamino-propyle, on agite une heure à la température ambiante et 4 heures à 80[deg.]C. Après refroidissement, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme. Les phases chloroformiques sont lavées à l'eau, évaporées et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans un mélange acétone/éthanol au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement : 1,9 g (29,5 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 2500C.
EXEMPLE 21. -
<EMI ID=95.1>
ajoute 3,4 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle ainsi que 4,1 g de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures, puis on élimine le solvant par distillation sous vide, le résidu est additionné d'eau et extrait au chloroforme. La phase chloroformique est évaporée et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans un mélange acétone/méthanol au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange acétone/méthanol. Rendement : 1,2 g (19,3 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 2500C.
EXEMPLE 22.-
<EMI ID=96.1>
carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole avec 2,6 g de diéthylamino-propylamine et 20 ml d'éthylèneglycol. Après refroidissement, on dilue à l'eau, extrait deux fois au chloroforme, évapore les phases chloroformiques et purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique).
<EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1> eau et extrait plusieurs fois au chloroforme. Les phases chloro-
-rmiques sont évaporées et le résidu est purifié sur une colonne , gel de silice. Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone :_ moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recris- <EMI ID=99.1>
-diéthylamino-éthyle.
rudement : 3,8 g (53,1 % de la théorie),
:int de fusion : supérieur à 250[deg.]C.
-:EMPLE 25.- <EMI ID=100.1>
"éparé de façon analogue à l'exemple 23 à partir de 1,6 g de
1 <EMI ID=101.1>
dione et de 1,2 g de chlorhydrate de chlorure de 2-morpholinoéthyle.
Rendement : 0,5 g (19,7 % de la théorie),
<EMI ID=102.1>
1-chloroéthane. Le produit brut huileux et visqueux est utilisé directement pour l'étape suivante.
<EMI ID=103.1>
refroidissement, on reprend dans l'éther et on extrait plusieurs fois avec de l'eau faiblement acidifiée par de l'acide acétique. La phase organique est évaporée, le résidu est repris dans l'acétone et le dichlorhydrate est précipité au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique.
Rendement : 0,8 g (18,4 % de la théorie),
point de fusion : 207 - 210[deg.]C (décomp.).
EXEMPLE 27.-
<EMI ID=104.1>
quinoléine-4,6-dione et de 3,4 g de chlorure de 3-pipéridinopropyle.
Rendement : 3,2 g (63,6 % de la théorie),
point de fusion : 234 - 238[deg.]C (frittage à partir de 227[deg.]C). EXEMPLE 28.-
<EMI ID=105.1>
3-chloropropane. Le produit précipite par addition d'eau à la solution réactionnelle. On reprend dans le chlorure de méthylène, sèche et recristallise dans l'isopropanol après évaporation.
Rendement : 3,5 g (85 % de la théorie),
<EMI ID=106.1>
phényl)-éthylamine. Le mélange réactionnel est séparé par chromatographie sur colonne (gel de silice, éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le produit est repris dans l'acétone, le dichlorhydrate est précipité au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans l'isopropanol. Rendement : 3,7 g (71�7 % de la théorie),
point de fusion : 192 - 194[deg.]C (décomp.).
EXEMPLE 29.-
<EMI ID=107.1>
Le produit brut obtenu sous a) est chauffé au reflux pendant heures avec 15 ml de di-n-propylamine. On élimine l'amine en excès par distillation sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont évaporées, le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (cristallisation très lente), essoré et lavé avec un mélange acétone/éther.
Rendement : 1,1 g (21 % de la théorie par rapport à la 7,7-
<EMI ID=108.1>
dione),
point de fusion : 156 - 158[deg.]C.
<EMI ID=109.1>
propyle.
Rendement : 1,3 g (25,8 % de la théorie),
point de fusion : 150 - 153[deg.]C (frittage à partir de 130[deg.]C)
(dans l'acétone).
EXEMPLE 31.-
<EMI ID=110.1>
mélange réactionnel est repris dans le chloroforme, lavé
à l'eau, la phase chloroformique est évaporée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant:
chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/ acétone.
<EMI ID=111.1>
ne-4,6-dione et de 3,1 g de bromhydrate de bromure de 3-diéthylamino-propyle.
<EMI ID=112.1>
quinoléine-4,6-dione avec 10 ml de N-méthylpipérazine. On élimine la N-méthylpipérazine en excès par distillation sous vide et on purifie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/ acétone = 19 : 1). Le trichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et .recristallisé dans l'éthanol.
Rendement : 1 g (34,7 % de la théorie),
point de fusion : 263 - 266[deg.]C (décomp.).
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
léine-4,6-dione.
Préparé de façon analogue à l'exemple 23 à partir de 2,9 g de
<EMI ID=115.1>
Rendement : 0,3 g (19,5 % de la théorie),
point de fusion : 210 - 212[deg.]C (dans l'isopropanol). EXEMPLE 36.-
<EMI ID=116.1>
4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole, 2 ml de méthylamino-éthylamine et 15 ml d'éthylène glycol. Après élimination
de l'éthylèneglycol par distillation sous vide, on reprend dans le chloroforme, on lave avec une solution de chlorure de sodium, on élimine le chloroforme par distillation, on reprend le résidu dans l'acétone et on précipite le dichlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.
Rendement : 3,2 g (81,2 % de la théorie),
point de fusion : 181 - 184[deg.]C.
EXEMPLE 37.-
<EMI ID=117.1>
dazole et de 2 ml de méthylaminoéthylamine. Avant de faire précipiter le dichlorhydrate, on chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Rendement : 1,1 g (23,6 % de la théorie),
point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.
<EMI ID=118.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de
<EMI ID=119.1>
point de fusion : 235[deg.]C (décomp.).
EXEMPLE 39.-
<EMI ID=120.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de
<EMI ID=121.1>
point de fusion : 234-237[deg.]C.
EXEMPLE 40.-
<EMI ID=122.1>
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de 0,78 g de 2-morpholino-éthylanine.
<EMI ID=123.1>
3-diméthylamino-propyle (température 50-600C. durée de la réaction : 18 heures).
<EMI ID=124.1>
isoquinoléine-4,6-dione et de 2,3 g de bromhydrate de bromure de 3-diéthylamino-propyle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme avec des proportions croissantes d'acétone).
Rendement : 1,3 g (36 % de la théorie),
point de fusion : 185 - 187[deg.]C (décomp.).
<EMI ID=125.1> l'acétone.
Rendement : 5,5 g (61 % de la théorie),
point de fusion : 134 - 135[deg.]C (décomp.).
<EMI ID=126.1>
propylamine est chauffé pendant 30 heures à 170[deg.]C. L'amine en excès est éliminée par distillation sous vide, le résidu est additionné d'eau et traité ensuite comme à l'exemple 22. Rendement : 0,29 g (20 % de la théorie),
point de fusion : 205 - 208[deg.]C.
EXEMPLE A
<EMI ID=127.1>
Composition :
1 comprimé renferme :
<EMI ID=128.1>
On humidifie régulièrement la substance active et le lactose avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25). Tamisage humide : 1,5 mm
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
On mélange les adjuvants restants aux granulés et on presse le mélange final en comprimés.
<EMI ID=131.1>
EXEMPLE B
<EMI ID=132.1>
1 noyau de dragée contient :
<EMI ID=133.1>
La substance active et l'amidon sont humidifiés uniformément avec une solution aqueuse de l'amidon soluble.
<EMI ID=134.1>
On mélange les granulés et les adjuvants restants et on presse pour former des noyaux.
<EMI ID=135.1>
Les noyaux terminés sont munis, de manière habituelle, d'un enrobage en sucre, dans une enceinte de dragéification.
<EMI ID=136.1>
EXEMPLE C
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
Un suppositoire contient :
<EMI ID=139.1>
Procédé de préparation :
La masse pour suppositoires est fondue. On disperse de façon homogène, à 38[deg.]C, la substance active broyée dans la masse fondue. On refroidit à 35[deg.]C et on verse dans des formes pour suppositoires préalablement refroidies.
Poids d'un suppositoire : 1,7 g.
EXEMPLE D
Ampoules renfermant 50 mg de dichlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-
<EMI ID=140.1>
ne-4,6-dione.
1 ampoule contient :
<EMI ID=141.1>
Procédé de préparation :
La substance active et le sorbitol sont dissous dans de l'eau distillée, puis on complète au volume désiré et on stérilise par filtration.
Remplissage : dans des ampoules pour faire 5 ml Stérilisation : 20 minutes à 120[deg.]C.
EXEMPLE E
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
Procédé de préparation :
Les esters d'acide benzoïque sont dissous dans l'éthanol puis on ajoute l'essence d'anis et le menthol. Ensuite on introduit la substance active, la glycérine et la saccharine sodée en solution dans l'eau. La solution est ensuite filtrée pour la rendre limpide.
EXEMPLE F
<EMI ID=144.1>
Composition :
<EMI ID=145.1>
On humidifie régulièrement la substance active et le lactose avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25).
<EMI ID=146.1>
On ajoute les adjuvants restants aux granulés en mélangeant et on presse le mélange final en comprimés.
<EMI ID=147.1>
EXEMPLE G
<EMI ID=148.1>
Un noyau de dragée contient :
<EMI ID=149.1>
La substance active et l'amidon sont humidifiés régulièrement au moyen d'une solution aqueuse de l'amidon soluble.
<EMI ID=150.1>
Les granulés et les adjuvants restants sont mélangés et pressés en noyaux.
<EMI ID=151.1>
Les noyaux terminés sont munis, de façon habituelle, d'un enrobage en sucre, dans une enceinte de dragéification.
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
3 ml de 3-éthylamino-propylamine, cependant sans solvant et à
130[deg.]C. Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.
Rendement : 3,6 g (77,7 % de la théorie),
point dé fusion : 226 - 230[deg.]C.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.
New imidazo-isoquinoline-diones, processes for their preparation
and their use as drugs.
The subject of the invention is novel imidazo-isoquinoline-diones of general formula:
<EMI ID = 1.1>
in which :
<EMI ID = 2.1>
by a phenyl group, a cycloalkyl group comprising 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group mono- or di-substituted by halogen atoms, hydroxy, methoxy, methylmercapto, methylsulfinyl, methylsulfonyl and / or benzyloxy groups, the substituents may be the same or different, and
A represents a hydrogen atom or a group of the formula
<EMI ID = 3.1>
in which :
<EMI ID = 4.1>
R3 represents an optionally substituted lower alkyl group
with a dimethoxyphenyl group, or else
R2 and R3 together with the intermediate nitrogen atom represent
a piperidino, morpholino or piperazino group, the piperazino group being substituted in position 4 by a lower alkyl group and
<EMI ID = 5.1>
their physiologically tolerable addition salts with inorganic and organic acids, drugs containing these compounds and processes for their preparation.
The compounds of general formula I above have valuable pharmacological properties, besides anxiolytic activities, in particular cardiovascular activities. Thus the compounds of general formula I in which A represents a hydrogen atom exhibit in particular cardiotonic, hypotensive and inhibitory activities of platelet aggregation, and the compounds of general formula I in which A represents the group
<EMI ID = 6.1>
show in particular anti-arrhythmic activities. In addition, the compounds of general formula I in the
<EMI ID = 7.1>
intermediates in the preparation of imidazo-isoquinoline-diones substituted in position 5 by an aminoalkyl radical.
By the expression "lower alkyl group" used in
<EMI ID = 8.1>
culier understand an alkyl group comprising 1 to 3 carbon atoms and by the expression "halogen atom" used in the definition
<EMI ID = 9.1>
fluorine, chlorine or bromine.
Among the meanings mentioned in the case of
<EMI ID = 10.1>
link the meaning of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl � 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 3-phenyl-2-propyl, phenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, hydroxyphenyl, dihydroxyphenyl, bromophenophenyl, methylphenyl, methylphenyl, methylphenyl, methylphenyl, methylphenyl, methylphenylfinibromercfinyl, bromophenophenyl, methyl-methylphenylphenyl, bromophenophenyl, methyl-methyl-phenylphenyl, bromophenophenyl, methyl-methylphenyl, chlorophenyl bismethylsulfinylphenyl,
<EMI ID = 11.1>
methoxy-methylmercaptophenyl, methoxy-methylsulfinylphenyl, methoxymethylsulfonylphenyl, methoxy-benzyloxyphenyl, methoxy-chlorophenyl, methoxy-fluorophenyl, methoxy-bromophenyl, methylmercaptomethylsulfinylphenyl-methylmercaptomethylsulfinylphenyl-methyl-methylercaptomethylsulfinylphenyl-methyl-methyl-mercaptomethylsulfinylphenylphenyl-methyl-methylercapto-methylphenyl-methylphenylphenyl-methylercaptomethylsulfinylphenyl
<EMI ID = 12.1>
sulfinylchlorophenyl, methylsulfinyl-bromophenyl, methylsulfinyl-benzyloxyphenyl, methylsulfonyl-chlorophenyl, methylsulfonylbromophenyl or methylsulfonyl-bromophenyl,
for R2 the meaning hydrogen atom or that of the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and
for R3 the meaning of the group methyl, ethyl, propyl, isopropyl, dimethoxybenzyl, 1- (dimethoxyphenyl) -ethyl, 2- (dimethoxyphenyl) -ethyl, 3-dimethoxyphenyl) -propyl or 3- (dimethoxyphenyl) -2-propyl and
for R2 and R3 together with the nitrogen atom, the meaning of the group piperidino, morpholino, N-methyl-piperazino, N-ethylpiperazino, N-propyl-piperazino or N-isopropyl-piperazino.
Particularly preferred compounds of general formula I are however those in which:
<EMI ID = 13.1>
2-phenylethyl, cyclopropyl, cyclohexyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxy-5-methylsulfinyl-phenyl or 2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl or the phenyl group which can be mono- or disubstituted in position 2 and / or 4 by methoxy, hydroxy, methylmercapto, methylsulfinyl and / or methylsulfonyl groups, and
A represents a hydrogen atom or a group of the formula
<EMI ID = 14.1>
in which :
<EMI ID = 15.1>
propyl,
R3 represents methyl, ethyl, propyl or 2- (3,4-di-
methoxyphenyl) -ethyl or
R2 and R3 together with the intermediate nitrogen atom represent
the piperidino, morpholino or N-methyl-piperazino group, and
n represents the number 2 or 3.
According to the invention, the compounds of general formula I are prepared according to the following processes:
a) Reaction of a dicartoxylic acid of general formula
<EMI ID = 16.1>
in which :
<EMI ID = 17.1>
or of its derivatives, such as its anhydrides, esters, amides, imides or halides, with an amine of general formula
<EMI ID = 18.1>
in which
A is defined as above.
The reaction is, depending on the dicarboxylic acid derivative of general formula II used, carried out at temperatures between 50 and 250 [deg.] C, optionally in a solvent such as tetralin or ethylene glycol, however preferably at molten state. If a carboxylic acid of general formula II is used, the reaction is preferably carried out at the boiling point of ethylene glycol. The reaction can, however, also be carried out with the corresponding ammonium salt of a carboxylic acid of general formula II or with the corresponding amide, at elevated temperatures, optionally in the presence of a water-removing agent such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or phosphorus oxychloride.
b) To prepare compounds of general formula I in which A does not represent a hydrogen atom:
reaction of an isoquinoline-dione of general formula:
<EMI ID = 19.1>
in which :
<EMI ID = 20.1>
or one of its alkaline salts, with an amine of general formula
<EMI ID = 21.1>
in which :
<EMI ID = 22.1>
Z represents a removable group such as a chlorine atom,
bromine or iodine or a sulfonyloxy group such as the p- group
<EMI ID = 23.1>
in a solvent, for example in dimethylsulfoxide or dimethylformamide, in the presence of an alkaline base such as sodium hydride, sodium amide, potassium carbonate or potassium tert.-butoxide and at temperatures between 0 and 200 [deg.] C, however preferably at temperatures between 20 and 160 [deg.] C. However, the reaction can also be carried out in the absence of a solvent.
c) To prepare compounds of general formula I in which A does not represent a hydrogen atom:
reaction of an isoquinoline-dione of general formula
<EMI ID = 24.1>
in which :
<EMI ID = 25.1>
Z represents a removable group such as a chlorine atom,
bromine or iodine or a sulfonyloxy group such as the p-toluenesulfonyloxy group,
with an amine of general formula
<EMI ID = 26.1>
in which :
<EMI ID = 27.1>
The reaction is advantageously carried out in a solvent such as dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide or tetralin, optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate, of a tertiary organic base such as triethylamine, pyridine or
collidine or an excess of the amine of general formula VII used, at temperatures between 50 and 200 [deg.] C, preferably at the boiling point of the reaction mixture, for example at 100-160 [ deg.] C. A tertiary organic base and / or an excess of the amine of general formula VII used can then serve at the same time as solvent. However, the reaction can also be carried out in the absence of a solvent.
d) To prepare compounds of general formula I, in which A represents a hydrogen atom:
Reduction of an 8-nitro-isoquinoline-dione of general formula
<EMI ID = 28.1>
and subsequent cyclization of the 8-amino-isoquinoline-dione of general formula
<EMI ID = 29.1>
in which :
<EMI ID = 30.1>
in the presence of an acidic condensing agent.
The reduction of a compound of general formula VIII is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, water, a water / isopropanol mixture, dimethylformamide or acetic acid which can be crystallized with water. means of nascent hydrogen or catalytically activated or by means of the mixture of tin II chloride / hydrochloric acid, of the hydrazine mixture. Raney nickel, iron II sulphate or a zinc / acetic acid mixture which can be crystallized at temperatures between 0 and
<EMI ID = 31.1>
20 and 80 [deg.] C. The subsequent cyclization of the compound of general formula IX formed in situ which is advantageously not isolated, takes place at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the reaction mixture, in the presence of an acidic condensing agent such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or phosphorus oxychloride.
The reduction by means of nascent hydrogen is advantageously carried out using the mixture of crystallizable zinc acetic acid or of the mixture of iron / hydrochloric acid at temperatures below.
<EMI ID = 32.1>
drogen, in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, preferably under a hydrogen pressure of 3 to 7 atmospheres
and at temperatures between 20 and 80 [deg.] C.
If one obtains according to the invention a compound of formula
<EMI ID = 33.1>
by a methyl or mercapto group, it is possible to convert the latter, by means of one or two equivalents of an oxidizing agent, into a corresponding methylsulfinyl or methylsulfonyl compound of general formula I,
and / or if a compound of general formula I is obtained, in which R represents a phenyl group substituted by a methylsulfinyl group, this can be converted, by means of an oxidizing agent, into a corresponding methylsulfonyl compound of general formula I,
and / or if a compound of general formula I is obtained, in which
<EMI ID = 34.1>
this can be converted, by means of debenzylation, into a corresponding hydroxy compound.
The subsequent oxidation of a corresponding compound of general formula I is advantageously carried out in a solvent such as crystallizable acetic acid or a water / crystallizable acetic acid mixture, using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, optionally in the presence of an alkaline acetate such as sodium acetate, at temperatures between 0 and 100 [deg.] C, preferably however at temperatures between 10 and 50 [deg.] C.
The subsequent debenzylation of a corresponding compound of general formula I is advantageously carried out in a solvent such as methanol or ethyl acetate, by means of catalytically activated hydrogen, for example by means of hydrogen in the presence of palladium on coal, under a hydrogen pressure of 3-6 at-
<EMI ID = 35.1>
The compounds of general formula I obtained according to the invention can also be converted into their physiologically tolerable salts with mineral and organic acids. As acids, have been found suitable for this purpose, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid or acid. maleic.
The compounds of general formulas II to IX used as starting products are obtained according to processes known per se. For example - a compound of general formula II is obtained by condensation of a corresponding 7-acylamino-8-amino compound, a compound of general formula VIII by acylation of a corresponding 7-amino-8nitro-isoquinoline or a compound of formula general VI by reaction of a corresponding isoquinoline-dione with a corresponding halogenated compound.
As already indicated at the beginning, the new compounds of general formula I and their physiologically tolerable addition salts exhibit valuable pharmacological properties, alongside anxiolytic activities, in particular cardiovascular activities. Thus the compounds of general formula I in which A represents a hydrogen atom, exhibit in particular cardiotonic, hypotensive and inhibitory properties of platelet aggregation, and the compounds of general formula I in which A represents the group
<EMI ID = 36.1>
exhibit in particular anti-arrhythmic properties. In addition, the compounds of general formula I in which A is a hydrogen atom represent valuable intermediates in the preparation of imidazo-isoquinoline-dJones substituted in position 5 by an aminoalkyl radical.
For example, the following compounds have been studied with regard to their cardiotonic activities and blood pressure:
<EMI ID = 37.1>
dione,
E = 7,7-Dimethyl-2- (2-methoxy-phenyl) -5H, 7H- hydrochloride
<EMI ID = 38.1>
4,6-dione,
G = 7,7-Dimethyl-2- (4-chloro-phenyl) -5H, 7H- hydrochloride
<EMI ID = 39.1> J = 7,7-Dimethyl-2- (4-hydroxy-phenyl) -5H, 7H- hydrochloride
<EMI ID = 40.1>
and as regards their anti-arrhythmic activity the following compounds:
N = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5- (2-diethylamino- dihydrochloride)
<EMI ID = 41.1>
The tests were carried out as follows:
1) Cardiotonic activity and on blood pressure.
Cats of both sexes weighing between 2 and 4 kg were narcotized by intraperitoneal injection of 30 mg / kg of sodium pentobarbital. Arterial blood pressure was measured using a Statham brand, type P 23 De pressure transformer, through a polyvinyl chloride catheter into the abdominal aorta, which catheter had been introduced from
of the right femoral artery. By means of a manometer fitted with a catheter, (of the type sold under the brand name MILLAR PC-350)
which had been introduced into the left ventricle of the heart through the right carotid artery, the ventricular pressure was recorded and, by means of a differential amplifier, <EMI ID = 42.1>
rielle and dp / dt were recorded in direct writing and continuously. The substances were injected intravenously
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
2) Activity over the effective refractory period of the isolated, electrically excited guinea pig left atrium.
Method:
Guinea pigs of both sexes were stunned by a blow to the neck. After opening the thorax, the heart was quickly removed and placed in Tyrode's solution.
<EMI ID = 45.1>
trimmed the atria of the ventricles along the Annulus fibrosus and then only the left atrium was used. The excitation was produced by means of a Grass brand stimulator type S4G, 12 volts by right angle pulses of one millisec. The atria were in Tyrode's solution at a temperature of 37 [deg.] C (for one liter: 136.8 mval NaCl,
<EMI ID = 46.1>
NaHCO-., 1.8 mval CaCl2, 3 g of glucose), which, throughout the study, were crossed by bubbles of an 02 / C02 mixture
(98% / 2%). The mechanogram was recorded isometrically on a Grass brand polygraph type P5 by means of expansion measuring tapes. The number of contractions was determined and compared with that of the frequencies given by the stimulation device.
We first tried all the frequencies (increase
<EMI ID = 47.1>
up to the "maximum tracking frequency". By determining the mean value obtained from 3 "preliminary tests", the control value of the "maximum monitoring frequency" was determined. Between the different introductions of the excitation, a 5-minute "rest break" was observed each time during which the excitation was 0.5 Hz.
After determining the control value, we added
test substance to Tyrode's solution and the excitation was maintained at 0.5 Hz. During the first 5 minutes, the inotropic activity of the substance was studied. 5 and 10 minutes after addition of the substance, excitation was passed. The mean value of the 2 results (value for 5 minutes and 10 minutes) was considered as the maximum frequency of monitoring after addition of the substance. We first administered each time
the low doses, then after determination of the maximum monitoring frequency, we limited ourselves cumulatively to the doses closest to the highest and the maximum monitoring frequencies were determined for these doses.
Principle
The so-called "maximum tracking rate" was determined by pacing the heart with increasing excitation frequencies. If the interval between two successive stimuli is shorter, for a determined excitation frequency, one excitation in two falls within the refractory period of the forward action of the heart and consequently it is not responded to by a contraction. Thus the "maximum tracking frequency" is a measure of the effective refractory period. Substances which decrease the "maximum follow-up frequency" thus increase the effective refractory period:
The concentrations which decrease the
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
ventricular induced chloroform in mice:
Implementation :
If we put a mouse in a glass container saturated with chloroform, it is narcotized after about 40 seconds, breathing stops, after another 20 seconds there is jerky breathing.
As soon as the choppy breathing has ceased, the animal is removed from the vessel, the heart is quickly separated, and the actions of the heart are examined. Within a minute, almost all animals have fibrillation. spontaneous ventricular or it can be induced by means of forceps by touching the heart.
The frequency of fibrillation can be reduced in a dose-dependent manner by pretreatment with antiarrhythmics. From the dose: activity curves, the ED 50 and the standard variations were calculated (MILLER, LC. And TAINTER,
<EMI ID = 51.1>
Male mice weighing 20 to
25 g. For each dose, groups of 10 animals were used.
The dose at which, after i.v. and p.o. application one minute before the start of the study, ventricular fibrillation was prevented in 50% of the animals was determined:
<EMI ID = 52.1>
4) Acute toxicity:
Acute toxicity was determined in groups of mice after administration of different doses. We have determined
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
The new compounds prepared according to the invention, of general formula I and their physiologically tolerable addition salts with mineral or organic acids can be converted, with a view to their pharmaceutical use, optionally in combination with other active substances, into
the usual galenic preparations such as tablets, dragees, ampoules, solutions, suspensions or suppositories. Then, the compounds of general formula I in which A represents a hydrogen atom are suitable, by administration of a unit dose advantageously of 50 to 300 mg, for the treatment of heart failure and hypertension, as are the compounds of formula general I in which A does not represent a hydrogen atom are suitable, when a unit dose which is advantageously from 20 - to 50 mg is administered, for the treatment of heart rhythm disorders, in particular in connection with myocardial infarction and angina pectoris.
The following non-limiting examples serve to illustrate the invention.
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 55.1>
fuming nitric acid and stirred for a further hour at this temperature. The reaction mixture is poured onto ice, the precipitate formed is filtered off, washed until neutral with water, dried in air and extracted by boiling with isopropanol. After cooling, it is filtered off and washed with water. Yield: 222 g (85% of theory), melting point: 249 [deg.] C
(decomp.).
<EMI ID = 56.1>
benzoyl chloride and boil for 10 hours with stirring. After cooling, it is filtered off and washed thoroughly with toluene and petroleum ether.
Yield: 36 g (68% of theory), melting point: greater than 270 [deg.] C.
<EMI ID = 57.1>
17.6 g of 4,4-dimethyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H, 4Hisoquinoline-l, 3-dione in 1200 ml of methanol are hydrogenated under 5 atmospheres of hydrogen for 8 hours in the presence of
<EMI ID = 58.1>
of a methanolic solution saturated with hydrochloric acid and heated under reflux for 3 hours. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated to 100 ml and the addition of
100 ml of ether. The precipitated product is filtered off and washed with ether.
<EMI ID = 59.1>
Melting point: greater than 260 [deg.] C.
EXAMPLE 2.-
<EMI ID = 60.1>
dione. Then 2.2 g of 2,4-dimethoxybenzoyl chloride are added and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solution is concentrated, the precipitate is separated by filtration and treated with water while heating.
Yield: 3.2 g (71.1% of theory),
Melting point: greater than 2500C.
<EMI ID = 61.1>
and 2-methoxy-4-methyl-mercapto-benzoyl chloride. Yield: 7.1 g (82.6% of theory), melting point:
greater than 270 [deg.] C.
<EMI ID = 62.1>
Prepared analogously to example 1c from
7.1 g of 4,4-dimethyl-7- (2-methoxy-4-methylmercapto-benzoylamino) - 8-nitro-2H, 4H-isoquinoline-1,3-dione. The hydrochloride is first converted to the free base and the latter is purified on a
silica gel column (eluent: chloroform / acetone 19: 1)
and then the acetone hydrochloride is precipitated by means of ethereal hydrochloric acid.
Yield: 5.6 g (80% of theory), melting point: higher
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
at 30% and left to stand at room temperature for
50 hours in all (the first three hours with stirring), after
18 and 26 hours a further 1.3 g of 30% hydrogen peroxide are added each time. The reaction mixture is diluted with water, made alkaline with ammonia, the precipitate is filtered off and
the filtrate is extracted twice with chloroform. The chloroform phases are evaporated, combined with the precipitate and purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone 19: 1) Yield: 3.5 g (66% of theory), melting point: greater than 260 [deg.] C.
EXAMPLE 5. -
<EMI ID = 65.1>
70 ml of 70% acetic acid and over 10 hours a total of 10 ml of 30% hydrogen peroxide is added. After leaving to stand overnight, diluted with water, made alkaline with ammonia, saturated with sodium chloride and extracted several times with chloroform. The chloroform phases are concentrated and the residue is purified on a silica gel column (eluent: chloroform / acetone 19: 1). Yield: 0.7 g
(28% of theory), melting point: greater than 250 [deg.] C.
EXAMPLE 6.-
<EMI ID = 66.1>
lein-4,6-dione.
Prepared analogously to example 1c from 16 g of
<EMI ID = 67.1>
Yield: 14.3 g (93% of theory), melting point: greater than 260 [deg.] C.
EXAMPLE 7.-
<EMI ID = 68.1> 1,3-dione.
Heated to reflux for 4 hours, 29.1 g of 4,4-dimethyl-
<EMI ID = 69.1>
propionic anhydride. Pour into ice-cold water, neutralize with sodium bicarbonate and purify the precipitate formed on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone
19: 1).
Yield: 21.8 g (71.5% of theory),
<EMI ID = 70.1> quinoline-4,6-dione.
Prepared analogously to example 1c from 6.1 g of
<EMI ID = 71.1>
melting point: 206-207 [deg.] C.
EXAMPLE 8.-
<EMI ID = 72.1>
Prepared analogously to example lb from 14.6 g of <EMI ID = 73.1>
and 17 g of 4-methyl-mercapto-benzoyl chloride (reaction time: 23 hours).
Yield: 17 g (85.1% of theory),
melting point: greater than 265 [deg.] C.
<EMI ID = 74.1>
Log in to the example lc. After separation of the catalyst by filtration, the mixture is evaporated to dryness, the hydrochloride remaining is converted into the free base by means of methanolic ammonia and this base is purified on a column of silica gel (eluent:
chloroform / acetone 19: 1).
Yield: 5.8 g (39% of theory),
melting point: 251-253 [deg.] C.
EXAMPLE 9.-
<EMI ID = 75.1>
1,3-dione, with introduction of hydrochloric gas under reflux. Yield: 73.3 g (93.6% of theory),
melting point: 282 [deg.] C.
EXAMPLE 10.-
<EMI ID = 76.1>
8.3 g of 4,4-dimethyl-7- (4-benzyloxy-benzoyl-amino) -8-nitro-2H, 4Hisoquinoline-1,3-dione are suspended in a solution of 3 ml of hydrate of hydrazine in 100 ml of ethanol and 1.5 g of Raney nickel are added in portions with stirring at room temperature over the course of one hour. After a further hour, 100 ml of methanolic hydrochloric acid are added and the mixture is then slowly heated until boiling. After two hours, the reaction mixture is filtered, the residue is extracted by boiling several times with ethylene glycol monomethyl ether, the liquid phases are combined with the filtrate and concentrated in vacuo to 100 ml. The precipitated product is filtered off and recrystallized from a water / ethanol mixture.
Yield: 4 g (44.7% of theory),
melting point: 244-246 [deg.] C.
<EMI ID = 77.1> quinoline-4,6-dione.
It is hydrogenated at 50 [deg.] C for 4 hours and under 5 atmospheres,
a mixture of 2.3 g of 7,7-dimethyl-2- (4-benzyloxy-phenyl) -5H, 7H-
<EMI ID = 78.1>
0.5 g of 10% palladium on charcoal. The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated to 50 ml and the precipitated crystals are drained.
Yield: 1.5 g (77.8% of theory),
melting point: greater than 250 [deg.] C.
EXAMPLE 11.-
7,7-dimethyl-2- (2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl) -5H, 7H-imidazo
<EMI ID = 79.1>
18 hours, product purified by boiling with n-propanol) from 29.1 g of 4,4-dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H, 4Hisoquinoline-1,3-dione and 30 g of chloride of 2-methoxy-5-methylmercapto-benzoyl.
Yield: 26.6 g (61.9% of theory),
melting point: greater than 255 [deg.] C.
<EMI ID = 80.1>
4,4-Dimethyl-7- (2-methoxy-5-methylmercapto-benzoyl-amino) -8-nitro2H, 4H-isoquinoline-1,3-dione.
Yield: 16.2 g (64.6.9 of theory),
melting point: sintering from 210 [deg.] C.
<EMI ID = 81.1>
of crystallizable acetic acid, 50 ml of water, 2 g of sodium acetate and 10 ml of 30% hydrogen peroxide and the mixture is heated in all for 10 days at 50 [deg.] C, with stirring. Every other day, another 5 ml of 30% hydrogen peroxide is added. The reaction mixture is poured onto ice, neutralized with potassium hydroxide, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethylene glycol monomethyl ether.
Yield: 2.7 g (32.6% of theory).
<EMI ID = 82.1>
1,3-dione.
Yield: 22.5 g (59.8% of theory),
melting point: greater than 250 [deg.] C (in n-propanol).
EXAMPLE 13.- <EMI ID = 83.1>
1,3-dione. The base is liberated by means of ammonia from the hydrochloride and this base is purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone 19: 1) and recrystallized from isopropanol.
Yield: 10 g (39.7% of theory),
<EMI ID = 84.1>
ein-l, 3-dione.
Yield: 6.3 g (18.3% of theory),
<EMI ID = 85.1>
Prepared analogously to Example 1c from 37.3 g of 4,4-dimethyl-7- (2-methoxy-benzoylamino) -8-nitro-2H, 4H-isoqui-
<EMI ID = 86.1>
Prepared analogously to Example 1c from 9.5 g of 4,4-dimethyl-7- (cyclohexyl-carbonylamino) -8-nitro-2H, 4H-iso-quinoline-1,3-dione. The hydrochloride is converted into the free base by means of ammonia and this base is recrystallized from methanol.
Yield: 6.5 g (79.3% of theory),
melting point: 284 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 17.-
<EMI ID = 87.1>
9 g of 2-benzyl-4-carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) benzimidazole are dissolved in 80 ml of concentrated ammonia. The solution is evaporated to dryness and the residue is heated for
<EMI ID = 88.1>
isopropanol.
Yield: 4.75 g (56% of theory),
<EMI ID = 89.1> quinoline-1,3-dione.
Prepared analogously to Example lb from 5.8 g of
<EMI ID = 90.1>
and 6.3 g of cyclopropanecarboxylic acid chloride (heating time: 30 hours).
Yield: 6 g (94% of theory),
(crude product which is used for the subsequent stage without further purification).
<EMI ID = 91.1>
Prepared analogously to Example 1c, from 6 g of 4,4-dimethyl-7- (cyclopropyl-carbonyl-amino) -8-nitro-2H, 4H-isoquinoline-1,3-dione.
<EMI ID = 92.1>
Crystallizable acetic acid is then added slowly, dropwise, at room temperature, 0.88 ml of 30% hydrogen peroxide. Stirred for a further 30 minutes, neutralized with saturated potassium carbonate solution, diluted with water and extracted with chloroform. The crude product remaining after evaporation of the chloroform is purified on a column of silica gel (eluent: chloroform with increasing proportions of acetone).
Yield: 2.2 g (74% of theory),
melting point: sintering from 250 [deg.] C.
EXAMPLE 20.-
<EMI ID = 93.1>
nolein-4,6-dione in 50 ml of dimethylsulfoxide, 2.6 g of a 55% suspension of sodium hydride in oil are added in portions and the mixture is stirred at room temperature for
<EMI ID = 94.1>
3-diethylamino-propyl, stirred for one hour at room temperature and 4 hours at 80 [deg.] C. After cooling, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform phases are washed with water, evaporated and the residue is purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The dihydrochloride is precipitated from an acetone / ethanol mixture by means of an ethereal solution of hydrochloric acid. Yield: 1.9 g (29.5% of theory),
melting point: greater than 2500C.
EXAMPLE 21. -
<EMI ID = 95.1>
add 3.4 g of diethylaminoethyl chloride hydrochloride as well as 4.1 g of potassium carbonate. The mixture is heated at reflux for 8 hours, then the solvent is removed by distillation under vacuum, the residue is added with water and extracted with chloroform. The chloroform phase is evaporated and the residue is purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The dihydrochloride is precipitated from an acetone / methanol mixture using an ethereal hydrochloric acid solution and recrystallized from an acetone / methanol mixture. Yield: 1.2 g (19.3% of theory),
melting point: greater than 2500C.
EXAMPLE 22.-
<EMI ID = 96.1>
carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) -benzimidazole with 2.6 g of diethylamino-propylamine and 20 ml of ethylene glycol. After cooling, dilution is carried out with water, extracted twice with chloroform, the chloroform phases are evaporated and the residue purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The dihydrochloride is precipitated in acetone by means of an ethereal solution of hydrochloric acid).
<EMI ID = 97.1> <EMI ID = 98.1> water and extracted several times with chloroform. The chloro- phases
-rmiques are evaporated and the residue is purified on a column, silica gel. The dihydrochloride is precipitated in acetone: _ by means of an ethereal solution of hydrochloric acid and recryst <EMI ID = 99.1>
-diethylamino-ethyl.
roughly: 3.8 g (53.1% of theory),
: melting int: greater than 250 [deg.] C.
-: EMPLE 25.- <EMI ID = 100.1>
"spared analogously to example 23 from 1.6 g of
1 <EMI ID = 101.1>
dione and 1.2 g of 2-morpholinoethyl chloride hydrochloride.
Yield: 0.5 g (19.7% of theory),
<EMI ID = 102.1>
1-chloroethane. The oily and viscous crude product is used directly for the next step.
<EMI ID = 103.1>
cooling, taken up in ether and extracted several times with water slightly acidified with acetic acid. The organic phase is evaporated, the residue is taken up in acetone and the dihydrochloride is precipitated by means of an ethereal solution of hydrochloric acid.
Yield: 0.8 g (18.4% of theory),
melting point: 207 - 210 [deg.] C (decomp.).
EXAMPLE 27.-
<EMI ID = 104.1>
quinoline-4,6-dione and 3.4 g of 3-piperidinopropyl chloride.
Yield: 3.2 g (63.6% of theory),
melting point: 234 - 238 [deg.] C (sintering from 227 [deg.] C). EXAMPLE 28.-
<EMI ID = 105.1>
3-chloropropane. The product precipitates by adding water to the reaction solution. The residue is taken up in methylene chloride, dried and recrystallized from isopropanol after evaporation.
Yield: 3.5 g (85% of theory),
<EMI ID = 106.1>
phenyl) -ethylamine. The reaction mixture is separated by column chromatography (silica gel, eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The product is taken up in acetone, the dihydrochloride is precipitated by means of an ethereal solution of hydrochloric acid and recrystallized from isopropanol. Yield: 3.7 g (71 7% of theory),
melting point: 192 - 194 [deg.] C (decomp.).
EXAMPLE 29.-
<EMI ID = 107.1>
The crude product obtained under a) is heated under reflux for hours with 15 ml of di-n-propylamine. The excess amine is removed by vacuum distillation, the residue is taken up in water and extracted with methylene chloride. The organic phases are evaporated, the residue is purified on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The dihydrochloride is precipitated from acetone by means of an ethereal solution of hydrochloric acid (very slow crystallization), drained and washed with an acetone / ether mixture.
Yield: 1.1 g (21% of theory compared to 7.7-
<EMI ID = 108.1>
dione),
melting point: 156 - 158 [deg.] C.
<EMI ID = 109.1>
propyl.
Yield: 1.3 g (25.8% of theory),
melting point: 150 - 153 [deg.] C (sintering from 130 [deg.] C)
(in acetone).
EXAMPLE 31.-
<EMI ID = 110.1>
reaction mixture is taken up in chloroform, washed
with water, the chloroform phase is evaporated and the residue is chromatographed on a column of silica gel (eluent:
chloroform / acetone = 19: 1). The dihydrochloride is precipitated from acetone by means of an ethereal solution of hydrochloric acid and recrystallized from a mixture of methylene chloride / acetone.
<EMI ID = 111.1>
ne-4,6-dione and 3.1 g of 3-diethylamino-propyl bromide hydrobromide.
<EMI ID = 112.1>
quinoline-4,6-dione with 10 ml of N-methylpiperazine. The excess N-methylpiperazine is removed by vacuum distillation and the residue is purified on silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). The trihydrochloride is precipitated from acetone by means of an ethereal solution of hydrochloric acid and .recrystallized from ethanol.
Yield: 1 g (34.7% of theory),
melting point: 263 - 266 [deg.] C (decomp.).
<EMI ID = 113.1> <EMI ID = 114.1>
lein-4,6-dione.
Prepared analogously to Example 23 from 2.9 g of
<EMI ID = 115.1>
Yield: 0.3 g (19.5% of theory),
melting point: 210 - 212 [deg.] C (in isopropanol). EXAMPLE 36.-
<EMI ID = 116.1>
4-carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) -benzimidazole, 2 ml of methylamino-ethylamine and 15 ml of ethylene glycol. After elimination
ethylene glycol by vacuum distillation, the residue is taken up in chloroform, washed with sodium chloride solution, the chloroform is removed by distillation, the residue is taken up in acetone and the dihydrochloride is precipitated by means of acid hydrochloric methanolic.
Yield: 3.2 g (81.2% of theory),
melting point: 181 - 184 [deg.] C.
EXAMPLE 37.-
<EMI ID = 117.1>
dazole and 2 ml of methylaminoethylamine. Before precipitating the dihydrochloride, chromatography is carried out on a column of silica gel (eluent: chloroform / acetone = 19: 1). Yield: 1.1 g (23.6% of theory),
melting point: greater than 260 [deg.] C.
<EMI ID = 118.1>
Prepared analogously to Example 36 from 1.6 g of 2-phenyl-4-carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) -benzimidazole and
<EMI ID = 119.1>
melting point: 235 [deg.] C (decomp.).
EXAMPLE 39.-
<EMI ID = 120.1>
Prepared analogously to Example 36 from 1.6 g of 2-phenyl-4-carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) -benzimidazole and
<EMI ID = 121.1>
melting point: 234-237 [deg.] C.
EXAMPLE 40.-
<EMI ID = 122.1>
Prepared analogously to Example 36 from 1.6 g of 2-phenyl-4-carboxy-5- (2-carboxy-2-propyl) -benzimidazole and 0.78 g of 2-morpholino-ethylanine .
<EMI ID = 123.1>
3-dimethylamino-propyl (temperature 50-600C. Reaction time: 18 hours).
<EMI ID = 124.1>
isoquinoline-4,6-dione and 2.3 g of 3-diethylamino-propyl bromide hydrobromide. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: chloroform with increasing proportions of acetone).
Yield: 1.3 g (36% of theory),
melting point: 185 - 187 [deg.] C (decomp.).
<EMI ID = 125.1> acetone.
Yield: 5.5 g (61% of theory),
melting point: 134 - 135 [deg.] C (decomp.).
<EMI ID = 126.1>
propylamine is heated for 30 hours at 170 [deg.] C. The excess amine is removed by vacuum distillation, the residue is added with water and then treated as in Example 22. Yield: 0.29 g (20% of theory),
melting point: 205 - 208 [deg.] C.
EXAMPLE A
<EMI ID = 127.1>
Composition:
1 tablet contains:
<EMI ID = 128.1>
The active substance and the lactose are regularly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25). Wet sieving: 1.5 mm
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
The remaining adjuvants are mixed with the granules and the final mixture pressed into tablets.
<EMI ID = 131.1>
EXAMPLE B
<EMI ID = 132.1>
1 dragee core contains:
<EMI ID = 133.1>
The active substance and the starch are moistened evenly with an aqueous solution of the soluble starch.
<EMI ID = 134.1>
The remaining granules and adjuvants are mixed and pressed to form cores.
<EMI ID = 135.1>
The finished cores are provided, in the usual way, with a sugar coating, in a coating chamber.
<EMI ID = 136.1>
EXAMPLE C
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
One suppository contains:
<EMI ID = 139.1>
Preparation process:
The mass for suppositories is melted. The ground active substance is dispersed homogeneously at 38 [deg.] C in the melt. Cool to 35 [deg.] C and pour into pre-cooled suppository forms.
Weight of one suppository: 1.7 g.
EXAMPLE D
Ampoules containing 50 mg of 7,7-dimethyl-2- dihydrochloride
<EMI ID = 140.1>
ne-4,6-dione.
1 ampoule contains:
<EMI ID = 141.1>
Preparation process:
The active substance and the sorbitol are dissolved in distilled water, then made up to the desired volume and sterilized by filtration.
Filling: in ampoules to make 5 ml Sterilization: 20 minutes at 120 [deg.] C.
EXAMPLE E
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
Preparation process:
The benzoic acid esters are dissolved in ethanol and then the essence of anise and menthol are added. Then the active substance, glycerin and sodium saccharin in solution in water are introduced. The solution is then filtered to make it clear.
EXAMPLE F
<EMI ID = 144.1>
Composition:
<EMI ID = 145.1>
The active substance and the lactose are regularly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25).
<EMI ID = 146.1>
The remaining adjuvants are added to the granules with mixing and the final mixture is compressed into tablets.
<EMI ID = 147.1>
EXAMPLE G
<EMI ID = 148.1>
A core of dragee contains:
<EMI ID = 149.1>
The active substance and the starch are wetted regularly by means of an aqueous solution of the soluble starch.
<EMI ID = 150.1>
The remaining granules and adjuvants are mixed and pressed into cores.
<EMI ID = 151.1>
The finished cores are provided, in the usual way, with a sugar coating, in a coating chamber.
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
3 ml of 3-ethylamino-propylamine, however without solvent and at
130 [deg.] C. The dihydrochloride is precipitated in acetone by means of methanolic hydrochloric acid.
Yield: 3.6 g (77.7% of theory),
melting point: 226 - 230 [deg.] C.
As goes without saying and as it follows moreover already from the foregoing, the invention is in no way limited to those of its modes of application and embodiments which have been more especially considered; on the contrary, it embraces all the variants.