<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrido[2,1-b]quinazoline de formule générale
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
coyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un halogène, un cyclopropyle, un cyclobutyle ou un hydroxy et R4 représente un cyano, un 5-tétrazolyle, un hydroxy-alcoyle inférieur, un acyloxy-alcoyle inférieur, ou un radical de formule
<EMI ID=4.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy infé-
<EMI ID=5.1>
thoxy ou un radical de formule
<EMI ID=6.1>
où R5 et R6 représentent indépendamment un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un di-(C1-C7)-alcoylamino-(C 2-C7)alcoyle, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou
<EMI ID=7.1>
différent d'un hydrogène, les sels de ces corps avec des acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également les sels de ces corps utilisables en pharmacie et formés avec une base.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur"
-seul ou en combinaison- dénote un groupe hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoxy où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, le pentoxy, etc. Le terme "halogène" dénote les quatre atomes de brome, de chlore, de fluor et d'iode. Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide aliphatique carboxylique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyle, l'acétyle, le propionyle, etc., et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyle, etc.
Le terme "acyloxy" dénote un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le formyloxy, l'acétoxy, le propionyloxy, etc. et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, <EMI ID=8.1>
coylamino-(C2-C7)-alcoyloxy", on peut citer le diméthylaminoéthoxy, le diéthylaminoéthoxy, le dipropylaminoéthoxy, le diisopropylaminoéthoxy, le dibutylaminoéthoxy, le dipentylaminoéthoxy, etc. Comme
<EMI ID=9.1>
citer le diméthylaminoéthyle, le diéthylaminoéthyle, l'éthylméthylaminoêthyle, le dipropylaminoéthyle, etc. Comme exemple de groupes "acyloxy-alcoyle inférieur" on peut citer le formyloxyméthyle, l'acétyloxyméthyle, le propionyloxyméthyle, le benzoyloxyméthyle, etc.
Les composés particuliers relevant de la présente invention sont ceux de formule générale
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
un halogène ou un hydroxy et R4 a la signification donnée ci-dessus.
Comme autres composés particuliers, il faut citer ceux
<EMI ID=12.1>
dical de formule
<EMI ID=13.1>
où Y et A ont la signification donnée ci-dessus. En outre, on
peut citer également comme composés particuliers ceux de formule
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Un autre groupe de composés particuliers relevant de la présenté invention est constitué par ceux qui répondent à la for-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> représente un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R4 représente un substituant en position 8. Dans un aspect encore plus apprécié, l'invention comprend les com-
<EMI ID=20.1>
une signification autre qu'un hydrogène et R4 représente un substituant en position 8. Il existe un groupe.de composés encore plus indiqués : ceux qui répondent à la formule I et où R2 représente un hydrogène, R- et/ou R3, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, et
R4 représente un hydroxy-alcoyle inférieur, un 5-tétrazolyle ou
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio et R4 représente
<EMI ID=23.1>
Comme exemples de composés préférés de formule I, on trou-
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
[2,1-b]quinazoline ;
la 8-hydroxyméthyl-2-isopropyl-11H-pyrido[2,1-blquinazoline-11-one ;
<EMI ID=27.1>
line-11-one ;
la 8-hydroxyméthyl-2-méthylthio-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-11-one ;
<EMI ID=28.1>
zoline-11-one, etc., y compris les composés ci-dessous mentionnés.
Selon la présente invention, on peut obtenir les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie et, lorsque A représente un hydroxy, également leurs sels utilisables en pharmacie, par le procédé suivant, qui implique :
a) Pour préparer les composés de formule 1 ci-dessus où R4 représente un cyano, un acyloxy-alcoyle inférieur ou un radical de formule
<EMI ID=29.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy infé-
<EMI ID=30.1>
et n ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
radical de formule
<EMI ID=35.1>
où A représente un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un radical de formule -NR5R6, Y représente un hydrogène ou un méthyle et n représente le nombre entier 0 ou 1, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un al-
<EMI ID=36.1>
représente un halogène, ou b) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un 5-tétrazolyle et Rl, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule générale
<EMI ID=37.1>
où Rl, R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus, avec un azothydrure de métal alcalin, ou <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
signification donnée ci-dessus, d'hydrolyser un composé de formule générale
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
la signification donnée ci-dessus, ou <EMI ID=42.1>
représente un radical de formule
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1>
composé de formule générale
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
un halogénure de di-(C1-C7)alcoylamino(C2-C7)alcoyle ou de soumettre un chlorure d'acide ou un composé de formule Ic ci-dessus
<EMI ID=48.1> e) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
signification donnée ci-dessus, de traiter un composé de formule le ci-dessus avec une base organique tertiaire et le pivalate de chloro-, bromo- ou iodo-méthyle, ou f) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
signification donnée ci-dessus, d'estérifier un composé de formule Ic ci-dessus, ou
g) pour préparer les composés de formule I ci-dessus où R4 représente un radical de formule
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
0
composé de formule Ic ci-dessus à une ammonolyse avec un composé amino de formule générale
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
h) pour préparer les composés de formule Ib ci-dessus, de traiter un composé de formule II ci-dessus avec un dérivé d'halopyridine de formule générale
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
i) si on le désire, de transformer un composé obtenu en un
sel utilisable en pharmacie.
Selon la variante de a) du procédé, on fait réagir un
acide anthranilique ou un ester de formule II, un composé connu ou un composé que l'on peut préparer selon des procédés connus, avec une halopyridine de formule III, qui est également un composé connu ou qui peut être préparé selon des procédés connus, à une température comprise entre environ 100[deg.]C et environ 200[deg.]C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont les solvants à haut point d'ébullition comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc.. Il est commode de procéder à la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de réaction selon des procédés connus, comme la cristallisation, etc.
<EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1>
correspondant de formule la. Plus spécialement, on traite le composé correspondant de formule la avec un azothydure de métal alcalin, comme l'azothydrure de potassium, l'azothydrure de sodium, etc., en présence de chlorure d'ammonium. Il est commode de procéder à la réaction en présence d'un solvant comme un solvant aprotique polaire, par exemple le dimêthylsulfoxyde, le diméthylforma-
<EMI ID=61.1>
selon des procédés connus, par exemple par cristallisation, etc.
Selon la variante c) du procédé on hydrolyse le composé
de formule Ib de manière classique, par exemple par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique concentré, en présence d'un solvant, par exemple un alcanol comme l'éthanol, puis on recueille le produit final recherché par des procédés connus, par exemple par recristallisation à partir de l'acide chlorhydrique méthanolique.
Selon la variante d) du procédé on peut préparer un com-
<EMI ID=62.1>
par exemple un alcanol comme l'isopropanol, etc., et en recueillant le produit selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc. ; ou en traitant ledit composé avec du chlorure de thionyle, et l'on obtient le chlorure d'acide correspondant ; on ,
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
cueille le produit final recherché par des procédés classiques, comme une cristallisation, etc.
Selon la variante-e) du procédé, on peut préparer un com-
<EMI ID=65.1>
recueillir le produit final recherché par des procédés connus, comme une cristallisation..
Selon la variante f) du procédé, on peut transformer un acide de formule Ic pour donner l'ester correspondant par des procédés connus. Ainsi, on peut faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide tel que décrit ci-dessus, comme le sel de sodium, avec un halogénure d'alcoyle substitué ou non-substitué en employant des conditions réactionnelles connues, par exemple dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, etc., à une température allant d'environ la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la variante g) du procédé, on peut transformer un acide de formule Ic pour donner l'amide correspondant par des procédés connus. Par exemple, on traite un acide tel que décrit cidessus avec du chlorure de thionyle, ce qui donne le chlorure d'acide correspondant. On traite alors ce dernier avec l'amine
<EMI ID=66.1>
diéthylamino-propylamine, etc., en présence d'un solvant comme
le tétrahydrofuranne. On recueille alors l'amide recherché selon des procédés connus, comme une cristallisation.
Selon la variante h) du procédé, on condense un dérivé d'halopyridine de formule V avec un acide anthranilique ou un ester de formule II, à une température allant d'environ 100[deg.]C à environ 200[deg.]C, avec ou sans solvant. La réaction s'effectue en présence d'une quantité catalytique d'un iodure de métal alcalin, comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, l'iodure de césium, etc. Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction sont des solvants à haut point d'ébullition, comme l'acide acétique, le diglyme, le triglyme, etc. Il est commode de procéder à
la réaction à la pression atmosphérique. On peut recueillir le produit de la réaction selon des procédés connus, comme une cristallisation, etc.
Les composés de formule I où A est un hydroxy forment des sels pharmaceutiquement acceptables avec les bases. Comme exemples de telles bases, on trouve les hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, etc. ; les alcoxydes de métal alcalin, comme l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, etc: les bases organiques comme la pipéridine, la diéthylamine, le nméthylglucamine, etc.
<EMI ID=67.1>
Les composés de formule I forment également des sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides. Comme exemples de
tels acides, on trouve des acides organiques et inorganiques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluênesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.
Les composés de formule V ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Ainsi, par exemple, on traite une 2-halopyridine substituée par un hydroxy-alcoyle inférieur avec un halogénure d'acyle comme le chlorure de benzoyle, en utilisant des conditions réactionnelles connues, pour donner l'halopyridine substituée par un acyloxy-alcoyle inférieur correspondante, que l'on transforme pour donner le N-oxyde de formule V correspondant avec un agent peroxydant comme l'acide m-chloroperbenzoïque en présence d'un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure halogène comme le chlorure de méthylène. On neutralise le mélange réactionnel obtenu avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, puis on recueille le N-oxyde obtenu.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels utilisables en pharmacie, inhibent l'anaphylaxie cutanée chez le rat, et sont donc utiles dans la prévention des réactions allergiques ;
on peut par exemple les utiliser dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. L'activité anti-anaphylactique peut être démontrée par le test d'anaphylaxie cutanée passive (test PCA) chez le rat. Cette expérience met en jeu la sensibilisation locale passive des rats par injection intradermique d'antisera. Au bout d'une période de latence de 24 heures, on administre par voie intra-pêritonéale le composé expérimental, dans ce cas une pyrido[2,1-b]quinazoline, puis, au bout de 5 minutes, on procède à une injection intra-veineuse de réactif et de teinture bleue d'Evans. Les manifestations associées à la réaction localisée antigèneanticorps, mène à la formation de papules dermiques dont on mesure la taille.
On prend comme mesure de l'activité du composé expérimental sa capacité à diminuer la taille des papules en la comparant à celle des composés-témoins.
Lorsque l'on utilise comme composé expérimental un compo-
<EMI ID=68.1>
[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique à une dose de 16 mg/kg par voie intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de
63 %. Lorsque l'on utilise le sel de sodium de l'acide 2-méthoxyll-oxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique comme composétémoin à une dose de 16 mg/kg par voie intra-péritonéale, la réduction de la taille des papules est de 86 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique des composés de formule I chez le cobaye activement sensibilisé (IgG). Dans cette expérience, on sensibilise le cobaye par voie intra-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
avec un antigène (sérum de cheval) qui déclenche immédiatement la réaction du type hypersensibilité immédiate (bronchospasme IHR). Lorsque l'on administre par voie intra-veineuse un composé antiallergique avant l'antigène, l'IHR est bloqué, ce qui empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide
<EMI ID=71.1>
une dose orale de 200 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 65 %. Lorsque le composé précédent est administré par voie intra-veineuse à une dose de 20 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 54 %.
On peut également montrer l'activité anti-allergique chez le rat passivement sensibilisé (IgE). Dans cette expérience, on administre par voie intra-veineuse des anti-sera à un rat 18 heures avant l'épreuve de l'antigène intra-veineux (albumine d'oeuf). L'épreuve de l'antigène déclenche l'IHR. Lorsque l'on administre un composé anti-allergique'par voie intra-veineuse avant l'épreuve de l'antigène, il inhibe l'IHR et empêche le bronchospasme.
Lorsque l'on utilise dans l'expérience précédente l'acide
<EMI ID=72.1>
une dose orale de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 59 %. Lorsque l'on administre le précédent composé par voie intra-veineuse à une dose de 10 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 83 %.
On peut administrer les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables oralement ou parentêralement
<EMI ID=73.1>
phylactique de l'asthme bronchique, en ajustant les doses aux besoins individuels. On peut les administrer en thérapeutique, par exemple, oralement ou parentëralement, en incorporant une dose thérapeutique sous une forme de base classique, comme les comprimés, les capsules, les élixirs, les suspensions, les solutions, etc. On peut les administrer mélangés avec des supports ou excipients pharmaceutiquement classiques, comme par exemple l'amidon de mais, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, le talc, le lactose, etc. En outre, on peut les administrer en présence de tampons,
ou d'agents utilisés pour ajuster à l'isotonicité, et l'on peut,
si on le désire, soumettre les formes de base pharmaceutiques à des traitements pharmaceutiques classiques, comme par exemple une stérilisation. Comme il a été dit ci-dessus, on peut ajuster les doses aux besoins individuels. Ces doses peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles.
La quantité de médicament actif présente dans les formes de base décrites ci-dessus est variable. On préfère cependant fournir des capsules ou des comprimés contenant d'environ 10 mg à environ 20 mg de la base de formule I ou une quantité équivalente d'un sel de ce corps médicalement acceptable.
La fréquence d'administration d'une telle forme de base
au malade varie selon la quantité de médicament actif présent et les besoins du malade. Cependant, dans des circonstances ordinaires, on peut administrer journellement jusqu'à environ 20 mg/kg
du composé en plusieurs doses. Il faut cependant comprendre que les doses ici mentionnées ne figurent qu'à titre d'exemple et qu'elles ne doivent en aucun cas limiter la portée ou l'application de cette invention.
Les exemples suivants illustrent plus précisément l'invention. Les.températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine
On refroidit dans un bain glacé une solution de 5,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 8,56 ml d'azothydrure de diphénylphosphoryle dans 25 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte 4,27 ml
<EMI ID=74.1>
mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant la nuit et on le verse dans 500 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse avec 3 x 500 ml de dichlorométhane et on lave les couches organiques réunies avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile que l'on dissout dans 15 ml d'éthanol et que l'on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique dans le THF. Après refroidissement, on obtient. 5,62 g (61 %) de chlorhydrate.de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbambyl)-pyridine, Pf 182-184[deg.]. Le filtrat donne encore 1,74 g (19 %) de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine, Pf 171-181[deg.].
EXEMPLE 2
Préparation du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-
11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxamide
On chauffe dans une température de bain de 150[deg.] sous un courant d'argon pendant 5 heures une suspension de 4,4 g de chlorhydrate de 6-chloro-3-(N-diéthylaminoéthylcarbamoyl)pyridine, 3,28 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide 5-méthoxyanthranilique et 0,2 g d'iodure de potassium dans 4 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel à l'êther et on filtre pour donner un solide jaune que l'on recristallise à partir de l'ëthanol-ëther pour donner 3,47 g (57 %) de chlorhydra-
<EMI ID=75.1>
quinazoline-8-carboxamide, Pf 249-251[deg.].
EXEMPLE 3
<EMI ID=76.1>
carboxamide
On chauffe pendant la nuit à une température de bain de
155[deg.] une suspension de 10,24 g de 2-chloro-5-carbamoylpyridine,
14,26 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 300 mg d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 30 ml d'éthanol et on recueille le précipité pour
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
tillon analytique, Pf 326[deg.].
EXEMPLE 4
<EMI ID=79.1>
zoline On chauffe à une température de bain de 170[deg.] pendant 4 heures sous un lent courant d'argon un mélange de 8, 3 g de 2chloro-5-cyanopyridine, 13,04 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 0,2 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec du méthanol et de l'éther et on filtre. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir du méthanol pour donner 6,02 g (40 %) de 8-cyano-2-méthoxy-11-oxo-
<EMI ID=80.1>
plus poussée à partir du méthanol-chlorure de méthylène donne l'échantillon analytique, Pf 284-285[deg.].
EXEMPLE 5
Préparation des acides pyrido[2,1-bjquinazoline-8-carboxyliques 2-substitués
Procédé A
La synthèse des acides pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxyliques 2-substitués par condensation de l'acide anthranilique appropriés avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la synthèse de l'acide 2-méthyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline8-carboxylique : on chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 28,7 g d'acide 5-méthylanthranilique, 25,0 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,32 g d'iodure de potassium dans 50 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner 31,8 g d'un solide jaune, Pf 295-310[deg.]. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique donne 15,3 g (38 %)
<EMI ID=81.1>
que, Pf supérieur à 310[deg.].
Procédé B
La réaction d'un chlorhydrate d'acide anthranilique avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par la préparation de l'acide 2-éthoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 145-150[deg.] pendant la nuit une suspension de 7,5 g de chlorhydrate de l'acide 5-éthoxyanthranilique, 6,3 g d'acide 6-chloronicotinique et 1,2 g d'iodure de potassium dans 12 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et on filtre pour donner
7,7 g, Pf 260-265[deg.]. La recristallisation à partir du DMF donne 4,14 g (42 %) d'acide 2-éthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-
<EMI ID=82.1> Procédé C
La réaction des chlorhydrates d'anthranilate de méthyle substitués avec l'acide 6-chloronicotinique est illustrée par
<EMI ID=83.1>
line-8-carboxylique. On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit une suspension de 134 g de chlorhydrate de méthyl5-mêthoxy-anthranilate, 106,7 g d'acide 6-chloronicotinique, et 9,0 g d'iodure de potassium dans 300 ml de triglyme. On dilue la suspension obtenue avec 200 ml d'êthanol et on filtre pour donner
177,9 g, Pf 278-290[deg.]. La recristallisation à partir de 2,5 1 de DMF et de 500 ml d'acide acétique glacial donne 93,3 g (56 %)
<EMI ID=84.1>
que, Pf supérieur à 310[deg.].
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 6
Préparation de l'hémichlorhydrate de la 2-méthoxy-ll-oxo-11H-8-
<EMI ID=88.1>
On chauffe à une température de bain de 100[deg.] pendant la nuit une suspension de 7,0 g de 8-cyano-2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline, 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium dans 70 ml de DMF et on ajoute encore 2,24 g d'azothydrure de sodium et 1,89 g de chlorure d'ammonium. Après avoir attendu pendant encore 6 heures, on laisse le mélange réactionnel refroidir et on filtre. On recristallise le solide jaune recueilli à partir du méthanol aqueux contenant de l'acide chlorhydrique pour donner 5,55 g (68 %) de 2-méthoxy-ll-oxo-llH-
<EMI ID=89.1>
quinazoline-8-carboxylique et 2,52 g de bicarbonate de sodium
dans 20 ml d'hexaméthyl-phosphoramide et 3,0 ml d'iodure de méthyle, et on ajoute encore 2,52 g de bicarbonate de sodium et 3,0 ml d'iodure de méthyle. Après avoir attendu encore 48 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on recueille le précipité. La trituration du tourteau de filtration avec du méthanol
<EMI ID=90.1>
rido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate, Pf 205-208[deg.], et une seconde récolte se monte à 0,43 g (7 %), Pf 195-200[deg.]. On cristallise une
<EMI ID=91.1>
drique pour donner le sel chlorhydrique, Pf 235-238[deg.].
B. On agite à la température ambiante pendant 48 heures une suspension de 2,40 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique et 2,4 g de carbonate de potassium
dans 25 ml de DMF et 2,5 ml d'iodure de méthyle. On dilue le mélange obtenu avec 75 ml d'eau et on recueille le précipité jaune, 2,36 g (94 %), Pf 188-195[deg.]. La recristallisation à partir du mêthanol-acide chlorhydrique-acide acétique donne 2,24 g (79 %) de
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
xylique
On répartit une fraction de 12,5 g du chlorhydrate du
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
l'eau et de la saumure, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer à froid. On ajoute l'huile obtenue à une suspension mécaniquement agitée de 5,00 g d'acide 2-méthoxy-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique dans 60 ml d'isopropanol sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol-éther pour donner 5,72 g (76 %) de chlorhydrate de
(2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthoxy-11-oxo-11H-pyri-
<EMI ID=96.1>
tion supplémentaire à partir du DMF-acide acétique élève le point de fusion à 255-258[deg.].
EXEMPLE 9
<EMI ID=97.1>
pyrido[2,1-b]quinazoline
On fait refluer pendant 3 heures une solution de 6,0 g
<EMI ID=98.1>
que dans 100 ml-de chlorure de thionyle. On fait évaporer la réaction jusqu'à siccité et on met le résidu solide en suspension dans
200 ml de THF sec. On fait barboter de la diméthylamine à travers le mélange jusqu'à ce que la couleur vire du jaune ou jaune-vert et on recueille le solide, puis on le dissout dans le méthanol, on filtre la solution et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir de 500 ml d'acétate d'éthyle pour don-
<EMI ID=99.1>
11H-pyrido[2,1-b]quinazoline, Pf 190-196[deg.]. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane puis à partir de l'acétate d'éthyle élève le Pf à 197-199[deg.].
EXEMPLE 10
Préparation du méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine
A une solution refroidie à 0[deg.], de 24,41 g de 2-chloro-5hydroxymêthylpyridine dans 250 ml de chlorure de méthylène sec et 27,0 ml de triéthylamine sèche, on ajoute goutte à goutte 23,0 ml
<EMI ID=100.1>
1 heure et à la température ambiante pendant 2 heures. On le dilue ensuite avec 500 ml de chlorure de méthylène et on le lave avec des fractions de 100 ml d'eau, de bicarbonate de sodium saturé et - de chlorure de sodium saturé. Par séchage sur carbonate de potassium et évaporation on obtient 45,4 g d'un semi-solide jaune que l'on distille à travers un appareil à circuit court pour donner
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
La recristallisation à partir de l'éther-ligrolne donne, après filtration pour enlever un peu de produit insoluble, 33,42 g
<EMI ID=103.1>
l'éther-hexane ; il fond à 59-62[deg.]..
EXEMPLE 11
Préparation du méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde
On agite à la température ambiante pendant 5 jours une solution de 33,42 g de mêthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine et
75 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 1800 ml de chlorure de mé-
<EMI ID=104.1>
2 x 500 ml d'eau et 1 x 500 ml de saumure et on sèche sur carbonate de potassium. L'évaporation donne un solide jaune, qui, après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 25,87 g
(73 %) de méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde, Pf
116-121[deg.]. L'échantillon analytique est obtenu à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 120-123[deg.].
EXEMPLE 12
Préparation du benzoate de 8-hydroxyméthyl-2-méthoxy-11H-pyrido-
<EMI ID=105.1>
On chauffe à une température de bain de 120[deg.] pendant la nuit une suspension de 5,00 g d'acide 5-méthoxyanthranilique et 3,90 g de méthanolbenzoate de 6-chloro-3-pyridine, N-oxyde dans 9 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange réactionnel avec 15 ml d'éthanol et on filtre pour donner 3,79 g
<EMI ID=106.1>
quinazoline-11-one brut, Pf 206-219[deg.]. La trituration avec du méthanol bouillant donne 1,75 g (33 %), Pf 226-229[deg.]. Deux recristallisations à partir de l'acide acétique aqueux donnent un échantillon, Pf 228-230[deg.].
EXEMPLE 13
Ti
<EMI ID=107.1>
11-one dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 7 ml d'éthanol. Après refroidissement, il se sépare 0,60 g (42 %) de chlorhy-
<EMI ID=108.1>
11-one, Pf 248-251[deg.] (déc.), et le filtrat donne encore 0,72 g
(51 %), Pf 244-248[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acide chlorhydrique méthanolique-éther ; il fond à 253-255[deg.]
(déc. ) .
EXEMPLE 14
Préparation de l'acide 2-nitro-5-méthylthiobenzoIque
A une solution de 50 ml de méthyl-mercaptan dans 200 ml de DMF, on ajoute 48 g d'hydrure de sodium en plusieurs fois à -40[deg.]. Après la fin de la réaction qui s'ensuit, on ajoute 100,0 g d'acide 5-chloro-2-nitrobenzolque. On laisse la température de la réac-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on recueille le produit, 102,3 g (97 %), Pf 165-169[deg.]. La recristallisation
à partir du méthanol-acétate d'éthyle donne 52,14 g, Pf 173-174[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir de l'acétate d'éthyle, Pf 174-175[deg.].
EXEMPLE 15
Préparation du 2-amino-5-méthylthiobenzoate de méthyle
<EMI ID=111.1>
thio-benzoïque dans 250 ml de méthanol, on ajoute une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince indique que la réaction est terminée. On fait évaporer la solution obtenue jusqu'à siccité et on l'utilise telle quelle. Dans un cas, on cristallise le produit brut à partir du méthanol pour donner des aiguilles jaunes de 2-nitro-5-mêthylthiobenzoate de méthyle, Pf 53-54[deg.].
On met en suspension 55,5 g de produit brut ci-dessus avec
55,5 g de poudre de fer dans 280 ml d'acide acétique glacial. On élève la température du bain à 125[deg.] pendant 30 minutes, puis on laisse la suspension grise obtenue se refroidir et on la filtre à travers de la Célite. L'évaporation donne un résidu foncé, huileux, que l'on triture avec de l'acide chlorhydrique méthanolique pour donner un solide blanc que l'on cristallise à partir du méthanoléther pour donner 33,32 g (58 %) de chlorhydrate de 2-amino-5-
<EMI ID=112.1>
du filtrat une seconde récolte de 7,35 g (13 %), Pf 191-192[deg.]. On obtient l'échantillon analytique à partir du méthanol-éther,
Pf 196-197[deg.].
EXEMPLE 16
Préparation du chlorhydrate de l'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyri-
<EMI ID=113.1>
On équipe un ballon de 1,0 litre à 3 goulots avec un agitateur mécanique, une arrivée d'argon, un condensateur et récepteur
à circuit court, un bain d'huile, une plaque chauffante, une montre thermométrique, un appareil de contrôle de la température et un thermomètre de bain. On fait passer de l'argon à travers le ballon et on charge avec 135 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 135 g d'acide 6-chloronicotinique, 2,0 g d'iodure de potassium et 400 ml
<EMI ID=114.1>
lange réactionnel et on le chauffe sous un lent courant d'argon. Lorsque la température du bain atteint environ 140[deg.], la plus grande partie du solide s'est dissoute. Si l'on continue à chauffer, le produit se précipite lentement sous la forme d'un solide jaune. On maintient la température du bain à 150[deg.] pendant la nuit et on continue de faire passer un lent courant d'argon au-dessus du mélange réactionnel agité. On refroidit le mélange épais obtenu à moins de 50[deg.] puis on le triture avec 200 ml d'éthanol. On filtre sous vide la bouillie obtenue, on la lave avec 100 ml d'éthanol absolu, on comprime jusqu'à siccité puis on fait sécher pendant la nuit à 60[deg.] sous un vide poussé pour donner 326 g de produit
<EMI ID=115.1>
11H-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique.
EXEMPLE 17
<EMI ID=116.1>
On dissout 326 g du chlorhydrate brut de l'exemple 16 dans 6,2 1 de pyridine (25 ml/g en supposant un rendement théorique de 100 %) et on chauffe au reflux dans un ballon de 12 1. à 3 goulots. A la solution agitée et au reflux, on ajoute 81,1 ml d'éthylènediamine distillée pendant une période de 5 minutes et on fait refluer pendant 10 minutes la bouillie obtenue. On retire alors l'enveloppe chauffante et on laisse refroidir la réaction agitée
à la température ambiante (pendant environ 4 heures). On recueille les cristaux par filtration sous vide, on les lave avec 3 x 250 ml de pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on sèche à poids constant sous vide à 60[deg.] pendant la nuit pour donner 189,8 g du sel d'éthylènediamine du produit sous forme d'un solide jaune. On re-
<EMI ID=117.1>
On verse la solution aqueuse chaude dans un ballon à 3 goulots contenant 500 ml de pyridine au reflux puis on ajoute lentement à la solution au reflux 5,2 1 de pyridine. A la fin de l'addition, on commence.une distillation atmosphérique de l'azéotrope pyridineeau. Pendant la distillation, on ajoute encore lentement 1,0 litre de pyridine (pendant une période d'une heure) au mélange agité et le produit commence à se séparer. La distillation continue jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 110[deg.]C puis
on arrête (on recueille environ 2,7 1 de distillat) et on laisse le mélange refroidir en-dessous de la température da reflux. On ajoute alors 27 ml d'éthylènediamine distillé et on laisse le mélange agité refroidir à la température ambiante pendant 3 heures. On recueille les cristaux obtenus, on les.lave avec une petite fraction de pyridine et on comprime rapidement jusqu'à siccité. On utilisé directement leproduit (environ 200 g) on on' le garde sous
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
agite à la température ambiante tout en ajoutant goutte à goutte pendant une période de 2 heures une solution de 300 ml d'acide acétique, glacial dissoute dans 1,5 1 d'eau. On évalue le pH final du mélange à environ 4 avec du papier Accutint, intervalle No. 70.
<EMI ID=120.1>
et on sèche pendant la: nuit à 100[deg.], sous vide pour donner 95 g de solide jaune fondant à 322[deg.]. On cristallise ce produit en le dissolvant dans 1,25 1 de pyridine au reflux. On filtre rapidement sous vide la solution très chaude à travers un buchner entouré d'un manteau de vapeur. On lave le filtre et le ballon avec 300 ml de pyridine bouillante. On transfère le filtrat dans un erlenmeyer de 2 1 à large embouchure et on chauffe pour redissoudre tous les solides. On laisse se refroidir lentement à la température ambiante
<EMI ID=121.1>
On filtre les cristaux, on les lave avec 200 ml de pyridine froide, on comprime jusqu'à siccité et on sèche sous vide à 115[deg.] pendant la nuit sous un faible courant d'azote pour donner 87,6 g du produit, Pf 325[deg.].
EXEMPLE 19
Préparation du sel de sodium monohydraté de l'acide 2-méthoxy-ll-
<EMI ID=122.1>
On agite 27,023 g d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylique dans 50 ml d'eau à la température ambiante en ajoutant 100 ml d'une solution 1,ON d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange obtenu pendant environ 30 minutes jusqu'à ce que la plus grande partie des solides se soit dissoute. On filtre alors la solution sous vide pour retirer les fractions inso-
<EMI ID=123.1>
avec 1,0 1 de pyridine. On chauffe au reflux la bouillie obtenue, et, à cette température, tous les solides se dissolvent. On commence la distillation atmosphérique du solvant en ajoutant lentement 1,0 1 de pyridine. Le produit quinazolinique commence à se séparer mais on continue la distillation jusqu'à ce que la température du haut de la colonne atteigne 100[deg.] (environ 1 litre de distillat). On refroidit alors la bouillie à la température ambiante pendant
<EMI ID=124.1>
Ceci donne 30,2 g (97,0 %) du sei de sodium monohydraté mentionné
<EMI ID=125.1>
EXEMPLE 20
<EMI ID=126.1>
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.]
<EMI ID=127.1> d'acide 5-méthoxyanthranilique, 2,65 g d'acide 2-chloroisonicotinique et 0,135 g d'iodure de potassium dans 13 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 40 ml de méthanol, et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d'éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en acide libre par traitement avec l'acide acétique et recristallisation à partir de l'acide acétique pour
<EMI ID=128.1>
quinazoline-7-carboxylique pur, Pf 323-327[deg.].
EXEMPLE 21
<EMI ID=129.1>
line-6-carboxylique
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant 17 heures sous un courant d'argon une suspension de 1,05 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,99 g d'acide 2-chloronicotinique et 0,050 g d'iodure de potassium dans 5 ml de triglyme. Après refroidissement, on ajoute 15 ml de mathanol et on retire le solide jaune par filtration. On purifie le produit brut par recristallisation à partir de la N,N-DMF/acide acétique pour donner 0,67 g
<EMI ID=130.1>
carboxylique pur, Pf 272-273,5[deg.].
EXEMPLE 22
Préparation du 8-carboxylate de pivaloyloxyméthyl-2-méthoxy-11 oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline
<EMI ID=131.1>
zoline-8-carboxylique en suspension dans 30 ml de DMF, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine. A la solution claire, on ajoute 0,4 ml
de pivalate de chlorométhyle et on agite le mélange et on le chauffe à une température de bain de 100[deg.] pendant 19 heures. On ajoute encore 0,3 ml de pivalate de chlorométhyle et on continue de chauffer à 100[deg.] pendant 4 heures 1/2. On retire le solvant avec une pompe à huile, on ajoute de l'eau, et on retire le produit brut par filtration. La purification s'effectue par chromatographie sur
15 g de gel de silice et élution avec de l'acétate d'êthyle à 60 %-
<EMI ID=132.1> EXEMPLE 23
<EMI ID=133.1>
quinazoline
On agite et on chauffe à une température de bain de 1500 pendant 21 heures sous un courant d'argon une suspension de 0,526 g d'acide 5-méthoxyanthranilique, 0,490 g de 2-chloro-5- .
<EMI ID=134.1>
triglyme. Après refroidissement, on ajoute 8 ml de méthanol et on retire le solide brun par filtration. La purification s'effectue par chromatographie sur gel de silice et élution avec l'acétate d'éthyle à 40 %-benzëne. On recristallise les fractions pures réunies à partir du chlorure de méthylène-éther pour donner 0,13 g
(14 %) de 2-méthoxy-8-acétyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, Pf 194-196[deg.].
EXEMPLE 24
<EMI ID=135.1>
line
On agite et on chauffe à une température de bain de 150[deg.] sous argon pendant 1 heure 1/4 un mélange de 0,836 g d'acide 5méthoxyanthranilique, 0,858 g d'acide 2-chloropyridine-5-acétique et 15 mg d'iodure de potassium. Après refroidissement, on triture la masse solide avec de l'alcool isopropylique et on filtre le solide jaune. On purifie le produit brut par recristallisation du sel d'éthylènediamine à partir de la pyridine, retransformation en acide libre par traitement avec de l'acide acétique pour donner 0,054 g (3,8 %) d'acide 2-méthoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazolirie-8-acétique pur, Pf 281-282[deg.].
EXEMPLE 25
<EMI ID=136.1>
line-8-carboxylique
On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 11,6 g d'acide 5n-butylanthranilique, 9,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,1 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
produit un sel soluble dans l'eau pure. On dissout ce sel dans l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué, puis on recristallise à partir du DMF-acide acétique-eau pour donner 1,8 g (10,1 %) d'acide 2-n-butyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique pur, Pf 250-253[deg.].
EXEMPLE 26
<EMI ID=139.1>
8-carboxylique
On synthétise ce composé selon le procédé décrit dans
<EMI ID=140.1>
EXEMPLE 27
Préparation du chlorhydrate du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de
<EMI ID=141.1>
boxylique
On répartit une fraction de 9,2 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle entre 50 ml. d'hydroxyde de sodium 4N et .
100 ml d'éther. On lave les couches d'êther réunies avec de l'eau et de la saumure saturée, on les lave sur du carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile, on ajoute 100 ml d'isopropanol sec et 4,0 g d'acide
<EMI ID=142.1>
On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures et on refroidit. On recueille le solide et on le recristallise à partir du méthanol
<EMI ID=143.1>
de l'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique, Pf 208-209[deg.].
EXEMPLE 28
<EMI ID=144.1>
quinazoline
On chauffe à une température de bain de 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon un mélange de 16,7 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 10,0 g de 2-chloro-5-cyanopyridine et 0,01 g d'iodure de potassium dans 30 ml de triglyme. Après refroidisse- ment, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau. On re- cueille un solide gommeux, on le dissout dans l'acétate d'éthyle très chaud, on filtre et on fait évaporer le filtrat pour donner 8,4 g de produit brut (rendement 38 %). Deux recristallisations
de ce solide à partir du DMF-acide acétique-eau donnent la 8-cyano2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline pure, Pf 234-
236[deg.].
EXEMPLE 29
<EMI ID=145.1>
On chauffe à 150[deg.] pendant la nuit sous un courant d'argon une suspension de 1,0 g d'acide 5-isopropoxyanthranilique, 1,1 g de benzoate de 6-chloro-3-pyridineméthanol et 0,01 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans le méthanol très chaud, on filtre et on fait évaporer pour donner une huile orange. Par séparation chromatographique et recristallisation à partir de l'hexane-dichlorométhane, on obtient le 8-hydroxyméthyl-2-isopropoxy-11Hpyrido[2,1-b]quinazoline-11-one, Pf 123-126[deg.].
EXEMPLE 30
Préparation du 2-bromo-4-isopropyl-acétanilide
On agite et on fait refluer pendant 2 heures une solution de 50 g de 4-isopropylaniline dans 160 ml d'acide acétique glacial. On refroidit alors la solution à 45[deg.] et on commence à ajouter goutte à goutte 60 g de brome. On continue l'addition à un rythme permettant de maintenir la température de la solution réactionnelle en-dessous de 55[deg.]. Après la fin de l'addition, on agite la réaction pendant 1 heure. On verse alors le liquide sombre dans
2 1 de glace pilée tout en agitant. On agite la suspension obtenue pendant 10 minutes en ajoutant 5,0 g de bisulfite de sodium. On agite cette suspension jusqu'à ce que la coloration du brome ait disparu. On filtre alors le solide, on le lave à l'eau et on sèche à l'air pendant la nuit.
On recristallise le solide humide (115 g) à partir de
1,0 1 d'êthanol aqueux à 50 % pour donner 64,4 g (68,2 %) de 4isopropyl-2-bromo-acétanilide, Pf 122-126[deg.].
EXEMPLE 31
Préparation du 2-cyano-4-isopropylacêtanilide
On chauffe et on agite à 180[deg.] pendant 7 heures une solution de 1,0075 g de 2-bromo-4-isopropylacétanilide et 0,7308 g de cyanure cuivreux dans 10 ml de N-méthyl-pyrrolidinone. On verse le mélange réactionnel dans 1 ml d'êthylènediamine dans 50 ml d'eau et on agite vigoureusement pendant 5 minutes. Après extraction au chloroforme, on lave l'extrait avec une solution à 10 % de cyanure de sodium, on le lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour donner une huile. On retire la N-
<EMI ID=146.1>
mm) et le résidu visqueux cristallise en se refroidissant. La recristallisation à partir de l'éther-hexane donne le 2-cyano-4isopropylacétanilide (0,5920 g, Pf 98-100[deg.]).
EXEMPLE 32
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
On fait refluer pendant 2 heures 1/2 une solution de 0,4870 g de 2-cyano-4-isopropylacétanilide dans 5 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide sulfurique à 50 %. On concentre la solution à un faible volume avec une pompe à huile. On ajoute de l'eau
(5 ml) et on ajuste le pH à 4 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium 6N. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le sèche pour donner 0,3426 g de produit. La recristallisàtion à partir de la ligrolne donne l'acide 5-isopropylanthranilique (0,3010 g,
P f 75-80[deg.])...
EXEMPLE 33
Préparation du 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide
A 15,20 g de 4-cyclopropylacétanilide(l) et 10,45 g d'acétamide dissous dans 1 litre de chloroforme et refroidi à -25[deg.], on ajoute goutte à goutte une solution de 13,8 g de brome dans 300 ml de chloroforme tout en agitant pendant 2 heures. On agite le mélan-
<EMI ID=147.1>
chauffer à 5[deg.]. Après filtration pour retirer le précipité, on concentre le filtrat sous vide. On dissout le produit brut dans l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide pour donner un solide orange. On chromatographie ceci sur 1,2 kg de gel de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle à 40 %-toluène. On concentre sous vide les fractions pures réunies pour donner 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide,
Pf 108,5-110[deg.].
EXEMPLE 34
Préparation du 2-cyano-4-cyclopropylacétanilide
On agite et on fait refluer pendant 3 heures une solution de 11,22 g de 2-bromo-4-cyclopropylacétanilide dans 500 ml de DMF anhydre et 8,96 g de cyanure cuivreux. Après refroidissement à
<EMI ID=148.1>
25[deg.], on retire le DMF sous vide. On agite le résidu avec 15 ml d'éthylène-diamine dans 500 ml d'eau pendant 30 minutes puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on le concentre sous vide pour donner un solide. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-hexane donne 6,45 g de 2-cyano-4-cyclopropylacêtanilide pur, Pf 140-141[deg.].
EXEMPLE 35
Préparation de l'acide 5-cyclopropylanthranilique
A une solution de 6,30 g de 2-cyano-4-cyclopropylacêtanilide dans 60 ml d'éthylëneglycol-60 ml d'eau, on ajoute 8,86 g d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange réactionnel et on le fait refluer pendant 19 heures. Après refroidissement, on ajoute
1 litre d'eau. On retire par filtration le solide qui s'est précipité et on extrait plusieurs fois le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse basique à un pH de 3 avec de l'acide acétique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre sous vide, pour donner un solide, l'extrait séché
(sur sulfate de sodium). La cristallisation à partir de l'éther-
<EMI ID=149.1>
157-158,5[deg.].
EXEMPLE 36
<EMI ID=150.1>
zoline-8-carboxylique
On chauffe pendant la nuit (température du bain : 150[deg.]) sous un courant d'argon une suspension de 6,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, 5,4 g d'acide 6-chloronicotinique et 0,05 g d'iodure de potassium dans 10 ml de triglyme. Après refroidissement, on triture le mélange avec de l'éthanol et de l'eau et on filtre pour donner 5,89 g de produit brut, Pf 280-287[deg.]. On dissout le produit dans la pyridine très chaude et on le traite avec de l'éthylènediamine pour donner le sel correspondant que l'on recueille par filtration. On dissout ce sel dans l'eau et on précipite l'acide pur avec de l'acide acétique dilué. La recristallisation à partir du DMF-acide acétique-eau donne 2,5 g (26,6 %)
<EMI ID=151.1>
lique, Pf 314-316[deg.].
<EMI ID=152.1>
On répartit 5,8 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle entre 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 100 ml d'éther. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau et de la saumure-saturée, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée. A cette huile/on ajoute 200 ml d'isopropanol et 2,4 g d'acide 2-isopropyl- <EMI ID=153.1>
-refluer le mélange pendant.3 heures et on refroidit. On recueille les solides et on les recristallise à partir du méthanol pour donner 1,87 g (53,4 %) de chlorhydrate de (2-diéthylaminoéthyl) ester de l'acide 2-isopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline8-carboxylique, Pf 220-222[deg.]...
EXEMPLE 38
<EMI ID=154.1>
On fait refluer pendant 24 heures un mélange de 5,0 1 d'eau, 800.g d'hydroxyde de sodium et 54 g d'acide 5-chloro-2-ni-
<EMI ID=155.1>
1 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange aqueux
<EMI ID=156.1>
réunis sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre à travers de la
<EMI ID=157.1> On extrait alors le mélange 3 fois avec 500 ml d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 500 ml de saumure saturée, on les sèche sur carbonate de potassium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile jaune qui cristallise après refroidissement pour donner 74,0 g d'ester isopro-
<EMI ID=158.1>
On peut distiller le produit sous un vide poussé pour donner le produit pur, Pf 51-52[deg.].
EXEMPLE 40
Préparation de l'acide 5-isopropoxy-anthranilique
On dissout 74,0 g d'ester isopropylique de l'acide 5-isopropoxy-2-nitrobenzolque dans 650 ml d'éthanol et 154 ml d'une solution 4N d'hydroxyde de sodium. On agite cette solution à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 2,0 1 d'eau et on le lave 3 fois avec 1 litre de dichlorométhane. On acidifie alors la couche aqueuse à un pH inférieur à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait
3 fois avec 1,0 litre d'éther. On lave les extraits d'éther réunis avec 1,0 litre de saumure saturée, on sèche.sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile.orange (65,9 g) qui se solidifie en refroidissant Pf 129-131[deg.]._On dissout le solide ci-dessus dans 1,0 litre d'acétate d'éthyle et on l'hydrogène en utilisant 3,1 g de palladium
à 10 % sur charbon comme catalyseur. Après la fin de l'absorption d'hydrogène; on retire le catalyseur par filtration et on fait
<EMI ID=159.1>
122[deg.]) .
EXEMPLE 41
<EMI ID=160.1>
zoline-8-carboxylique
<EMI ID=161.1>
et 50 ml de triglyme. On refroidit le mélange réactidnnel, on le dilue avec environ 50 ml d'éthanol et on filtre pour donner 18,9 g
<EMI ID=162.1> filtre les cristaux précipités, on les lave avec de la pyridine, on comprime jusqu'à siccité et on dissout dans 50 ml d'eau. On agite cette solution aqueuse et on l'acidifie soigneusement avec de l'acide acétique dilué. On recueille les cristaux précipités; on les lave avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther et on sèche pour donner 9,8 g d'acide 2-isopropoxy-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique,Pf 278-280[deg.].
EXEMPLE 42
<EMI ID=163.1>
zoline-8-carboxylique
On immerge dans un bain d'huile préchauffé à 150[deg.] un mélange intime agité de 50 g de chlorhydrate de 5-méthyl-mercapto-anthranilate de méthyle, 34,7 g d'acide 6-chloro-nicotinique et
0,1 g d'iodure de potassium. On ajoute soigneusement au mélange
40 ml de triglyme. On chauffe le mélange réactionnel à 175[deg.] pendant
16 heures sous un lent courant d'argon. On refroidit la réaction et on dissout le résidu solide dans le DMF chaud et l'acide acétique glacial, on filtre et on refroidit. On recueille le produit précipité, on le lave avec de l'éthanol et on sèche pour donner
<EMI ID=164.1>
zoline-8-carboxylique, Pf 303-320[deg.].
On dissout le produit brut (10 g) dans 150 ml de pyridine très chaude. A cette solution très chaude, on ajoute environ
<EMI ID=165.1>
qu'il refroidit. On recueille les cristaux obtenus, on les comprime jusqu'à siccité et on les dissout dans l'eau. On acidifie soigneusement cette solution avec de l'acide acétique dilué, puis on filtre le produit précipité et on sèche pour donner 1,7 g de pro-
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 43
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
On répartit 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de N,N-di-
<EMI ID=169.1>
d'hydroxyde de sodium. On extrait 2 fois la couche aqueuse avec
50 ml d'éther et on lave les couches éthérées réunies avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure saturée. On sèche alors la phase organi-que sur carbonate de potassium anhydre, on filtre Il _travers de la Célite et on fait évaporer pour donner une huile légèrement colorée (1,61 g). On dissout cette huile dans 35 ml d'isopropanol et on ajoute à cette solution agitée 1,15 g d'acide 2-méthylthio-lloxo-HH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique purifia. On fait refluer le mélange réactionnel obtenu pendant 4 heures et on refroidit. On recueille par filtration le produit cristallin et on le recristallise à partir du méthanol pour donner 1,16 g (92 %)
du (2-diéthylaminoéthyl)-ester de l'acide 2-méthylthio-ll-oxo-llHpyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique recherché sous la forme
<EMI ID=170.1>
EXEMPLE 44
Préparation de l'acide 2-cyclopropyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]quinazoline-8-carboxylique
On fait bouillir pour retirer le toluène une solution de 2,12 g d'acide 5-cyclopropylanthranilique et de 1,89 g d'acide 6chloronicotinique dans 20 ml de toluène. On chauffe le mélange solide obtenu à 150[deg.] pendant 25 minutes. Après refroidissement, on triture le résidu solide avec de l'éther et on filtre. On recristallise le solide résultant à partir de l'acide acétique puis à partir de l'éthanol pour donner 0,�75 g d'acide 2-cyclopropyl-
<EMI ID=171.1>
On fait réagir l'acide avec du chlorure de 2-diéthylaminoéthyle dans l'isopropanol, comme il est dit dans l'exemple 37,
<EMI ID=172.1>
lique.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
zoline
On chauffe à une température de bain à 1500 sous une atmosphère d'argon pendant 7 heures une suspension de 15,50 g d'acide 5-bromoanthranilique, 11,9 g de 2-chloro-5-acétylpyridine et 0,50 g d'iodure de potassium dans 20 ml de triglyme. On ajoute
40 ml de méthanol et on agite le mélange dans un bain glacé pendant 30 minutes et on filtre. On met le produit en suspension dans 500 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et on <EMI ID=175.1>
extrait avec du chloroforme. On concentre l'extrait pour donner un solide jaune (9,70 g) que l'on cristallise et recristallise à partir du chlorure de méthylène-éther pour donner 5,10 g de
<EMI ID=176.1>
221-224[deg.]).
EXEMPLE 46
Préparation du 4-isopropyl-isonitrosoacétanilide
A une solution agitée de 1480 g de sulfate de sodium décahydraté dissous dans 1,8 1 d'eau, on ajoute les solutions suivantes : 100 g de p-isopropylaniline dissoute dans 440 ml d'eau et
66 ml d'acide chlorhydrique concentré, 244 g de chloral hydraté dissous dans 2,6 1 d'éthanol aqueux à 90 %, et 162 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 700 ml d'eau. On fait refluer ce mélange réactionnel pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante et on l'extrait avec 1,8 1 de dichlorométhane. On sépare la couche organique et on la fait évaporer pour donner une huile foncée. On répartit cette huile entre 1,0 1 d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 500 ml d'éther. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec 2 fractions de 500 ml d'éther. On acidifie alors la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec 3 fractions de 500 ml d'éther.
On sèche les extraits d'éther réunis sur sulfate de sodium anhydre, on filtre à travers de la Cêlite et on fait évaporer jusqu'à siccité pour donner 160 g de 4-isopropyl-isonitrosoacétanilide. On recristallise ce produit brut à partir de 250 ml de benzène pour donner 46,6 g de produit, Pf 126-130[deg.], '
EXEMPLE 47
Préparation de l'acide 5-isopropylanthranilique
<EMI ID=177.1>
concentré. On ajoute alors 46,6 g de 4-isopropylisonitrosoacétanilide à un rythme permettant de maintenir la température du mélange réactionnel entre 70 et 80[deg.]. On refroidit avec de l'eau autant que nécessaire. Après la fin de l'addition, on maintient la température du mélange à 80[deg.] pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le verse dans 4 1 de glace pilée. On agite la suspension obtenue pendant 15 minutes et on filtre la 5-isopropylisatine précipitée. On lave le solide ,avec de l'eau, on le recueille et on le dissout dans 460 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium. On filtre ce mélange pour retirer les fractions insolubles et on traite le filtrat avec du peroxyde à 30 % jusqu'à obtention d'un test positif à l'iodure d'amidon.
On refroidit le mélange réactionnel ci-dessus dans un bain glacé et on l'acidifie avec une solution 6N d'acide chlorhydrique jusqu'à obtention d'un pH d'environ 4. On recueille le produit précipité et on le sèche pour donner 28,0 g d'acide 5-isopropylanthranilique, Pf 90-96[deg.]. Ce produit a une pureté suffisante pour les utilisations ultérieures.
EXEMPLE 48
<EMI ID=178.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon de mais dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire dans la machine à encapsuler.
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de.formule I, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et l'amidon de mais dans un mélangeur approprié pendant 1 à 15 minutes. Puis ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 15 minutes. Comprimer sur une presse appropriée.
EXEMPLE 50
<EMI ID=181.1>
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif de formule I, le lactose et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec de l'amidon modifié et du stéarate de magnésium et introduire dans la machine à encapsuler.
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to novel chemical compounds. More particularly, the present invention relates to novel pyrido [2,1-b] quinazoline derivatives of general formula
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
lower coyl, lower alkoxy, lower alkyl-thio, halogen, cyclopropyl, cyclobutyl or hydroxy and R4 represents cyano, 5-tetrazolyl, hydroxy-lower alkyl, acyloxy-lower alkyl, or a radical formula
<EMI ID = 4.1>
where A represents lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy
<EMI ID = 5.1>
thoxy or a radical of formula
<EMI ID = 6.1>
where R5 and R6 independently represent hydrogen, lower alkyl or di- (C1-C7) -alkyllamino- (C 2-C7) alkyl, Y represents hydrogen or methyl and n represents the integer 0 or
<EMI ID = 7.1>
different from hydrogen, the salts of these bodies with acids which can be used in pharmacy and, when A represents a hydroxy, also the salts of these bodies which can be used in pharmacy and formed with a base.
As used herein, the term "lower alkyl"
-only or in combination- denotes a straight or branched chain saturated hydrocarbon group containing 1 to 7 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl, etc. The term "lower alkoxy" denotes an alkoxy group where the lower alkyl group is as described above, for example methoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy, etc. The term "halogen" denotes the four atoms of bromine, chlorine, fluorine and iodine. The term "acyl" denotes an "alkanoyl" group derived from an aliphatic carboxylic acid having 1 to 7 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, etc., and an "aroyl" group derived from 'an aromatic carboxylic acid, such as benzoyl, etc.
The term "acyloxy" denotes an "alkanoyloxy" group derived from an aliphatic carboxylic acid having 1 to 7 carbon atoms, for example formyloxy, acetoxy, propionyloxy, etc. and an "aroyloxy" group derived from an aromatic carboxylic acid, <EMI ID = 8.1>
coylamino- (C2-C7) -alkyloxy ", mention may be made of dimethylaminoethoxy, diethylaminoethoxy, dipropylaminoethoxy, diisopropylaminoethoxy, dibutylaminoethoxy, dipentylaminoethoxy, etc. As
<EMI ID = 9.1>
mention dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, ethylmethylaminoethyl, dipropylaminoethyl, etc. As examples of "acyloxy-lower alkyl" groups, mention may be made of formyloxymethyl, acetyloxymethyl, propionyloxymethyl, benzoyloxymethyl, etc.
The particular compounds falling within the scope of the present invention are those of general formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
a halogen or a hydroxy and R4 has the meaning given above.
As other specific compounds, we should mention those
<EMI ID = 12.1>
formula dical
<EMI ID = 13.1>
where Y and A have the meaning given above. In addition, we
can also cite as particular compounds those of formula
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
Another group of particular compounds falling within the scope of the present invention are those which correspond to the for-
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1> represents lower alkyl, lower alkoxy or lower alkyl-thio and R4 represents a substituent at position 8. In a still more preferred aspect, the invention comprises the compounds
<EMI ID = 20.1>
a meaning other than hydrogen and R4 represents a substituent in position 8. There is an even more indicated group of compounds: those which correspond to formula I and where R2 represents hydrogen, R- and / or R3, independently, represent lower alkyl, lower alkoxy or lower alkyl-thio, and
R4 represents hydroxy-lower alkyl, 5-tetrazolyl or
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
lower alkoxy or lower alkyl-thio and R4 represents
<EMI ID = 23.1>
As examples of preferred compounds of formula I, there are found
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1> <EMI ID = 26.1>
[2,1-b] quinazoline;
8-hydroxymethyl-2-isopropyl-11H-pyrido [2,1-blquinazolin-11-one;
<EMI ID = 27.1>
line-11-one;
8-hydroxymethyl-2-methylthio-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-one;
<EMI ID = 28.1>
zoline-11-one, etc., including the compounds mentioned below.
According to the present invention, the compounds of formula I above and their acid addition salts which can be used in pharmacy and, when A represents a hydroxy, also their salts which can be used in pharmacy, can be obtained by the following process, which involves:
a) To prepare the compounds of formula 1 above where R4 represents cyano, acyloxy-lower alkyl or a radical of formula
<EMI ID = 29.1>
where A represents lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy
<EMI ID = 30.1>
and n have the meaning given above, to treat a compound of general formula
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
and R3 have the meaning given above, with a halopyridine derivative of general formula
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
radical of formula
<EMI ID = 35.1>
where A represents lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy or a radical of formula -NR5R6, Y represents hydrogen or methyl and n represents the whole number 0 or 1, R5 and R6 represent independently of each other a hydrogen, an al-
<EMI ID = 36.1>
represents a halogen, or b) to prepare the compounds of formula I above where R4 represents a 5-tetrazolyl and Rl, R2 and R3 have the meaning given above, to treat a compound of the general formula
<EMI ID = 37.1>
where R1, R2 and R3 have the meaning given above, together with an alkali metal azothhydride, or <EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>
meaning given above, to hydrolyze a compound of general formula
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
the meaning given above, or <EMI ID = 42.1>
represents a radical of formula
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1> <EMI ID = 45.1>
compound of general formula
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
a halide of di- (C1-C7) alkyllamino (C2-C7) alkyl or subjecting an acid chloride or a compound of formula Ic above
<EMI ID = 48.1> e) to prepare the compounds of formula I above where R4 represents a radical of formula
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
meaning given above, to treat a compound of formula I above with a tertiary organic base and chloro-, bromo- or iodomethyl pivalate, or f) to prepare the compounds of formula I above where R4 represents a radical of formula
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
meaning given above, to esterify a compound of formula Ic above, or
g) to prepare the compounds of formula I above where R4 represents a radical of formula
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
0
compound of formula Ic above to ammonolysis with an amino compound of general formula
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
h) to prepare the compounds of formula Ib above, treating a compound of formula II above with a halopyridine derivative of general formula
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
i) if desired, to transform a compound obtained into a
salt for use in pharmacies.
According to the variant of a) of the process, a
anthranilic acid or an ester of formula II, a known compound or a compound which can be prepared according to known processes, with a halopyridine of formula III, which is also a known compound or which can be prepared according to known processes, to a temperature between about 100 [deg.] C and about 200 [deg.] C, with or without solvent. The reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide, such as sodium iodide, potassium iodide, cesium iodide, etc. The solvents which can be used in the reaction are the high boiling point solvents such as acetic acid, diglyme, triglyme, etc. It is convenient to carry out the reaction at atmospheric pressure. The reaction product can be collected by known methods, such as crystallization, etc.
<EMI ID = 59.1> <EMI ID = 60.1>
corresponding of formula la. More especially, the corresponding compound of formula la is treated with an alkali metal azothide, such as potassium azide, sodium azide, etc., in the presence of ammonium chloride. It is convenient to carry out the reaction in the presence of a solvent such as a polar aprotic solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylforma-
<EMI ID = 61.1>
according to known methods, for example by crystallization, etc.
According to variant c) of the process, the compound is hydrolyzed
of formula Ib in a conventional manner, for example by treatment with a mineral acid such as concentrated hydrochloric acid, in the presence of a solvent, for example an alkanol such as ethanol, then the desired final product is collected by known methods, for example by recrystallization from methanolic hydrochloric acid.
According to variant d) of the process, a compound can be prepared.
<EMI ID = 62.1>
for example an alkanol such as isopropanol, etc., and collecting the product according to known methods, such as crystallization, etc. ; or by treating said compound with thionyl chloride, and the corresponding acid chloride is obtained; we ,
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
collects the desired end product by conventional methods, such as crystallization, etc.
According to variant-e) of the process, a compound can be prepared.
<EMI ID = 65.1>
collect the desired end product by known methods, such as crystallization.
According to variant f) of the process, an acid of formula Ic can be converted to give the corresponding ester by known processes. Thus, an alkali metal salt of an acid as described above, such as the sodium salt, can be reacted with a substituted or unsubstituted alkyl halide using known reaction conditions, for example in a inert solvent such as dimethylformamide, etc., at a temperature ranging from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
According to variant g) of the process, an acid of formula Ic can be converted to give the corresponding amide by known processes. For example, an acid as described above is treated with thionyl chloride to give the corresponding acid chloride. The latter is then treated with the amine
<EMI ID = 66.1>
diethylamino-propylamine, etc., in the presence of a solvent such as
tetrahydrofuran. The desired amide is then collected according to known methods, such as crystallization.
According to variant h) of the process, a halopyridine derivative of formula V is condensed with an anthranilic acid or an ester of formula II, at a temperature ranging from approximately 100 [deg.] C to approximately 200 [deg.] C , with or without solvent. The reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide, such as sodium iodide, potassium iodide, cesium iodide, etc. The solvents which can be used in the reaction are high boiling point solvents, such as acetic acid, diglyme, triglyme, etc. It is convenient to proceed to
reaction at atmospheric pressure. The reaction product can be collected by known methods, such as crystallization, etc.
Compounds of formula I where A is hydroxy form pharmaceutically acceptable salts with the bases. As examples of such bases, there are hydroxides of alkali metals, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., hydroxides of alkaline earth metals, such as calcium hydroxide, barium hydroxide, etc. ; alkali metal alkoxides, such as sodium ethanolate, potassium ethanolate, etc.: organic bases such as piperidine, diethylamine, nmethylglucamine, etc.
<EMI ID = 67.1>
The compounds of formula I also form pharmaceutically acceptable salts with acids. As examples of
such acids, there are organic and inorganic acids, such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
The compounds of formula V above are known or can be prepared according to known methods. Thus, for example, a hydroxy-lower alkyl substituted 2-halopyridine is treated with an acyl halide such as benzoyl chloride, using known reaction conditions, to give the corresponding acyloxy-lower alkyl substituted halopyridine. , which is converted to give the corresponding N-oxide of formula V with a peroxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid in the presence of an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride. The reaction mixture obtained is neutralized with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, then the resulting N-oxide is collected.
The compounds of formula I, as well as their salts which can be used in pharmacy, inhibit cutaneous anaphylaxis in rats, and are therefore useful in the prevention of allergic reactions;
they can for example be used in the prophylactic treatment of bronchial asthma. Anti-anaphylactic activity can be demonstrated by the passive skin anaphylaxis test (PCA test) in rats. This experiment involves the passive local sensitization of rats by intradermal injection of antisera. After a latency period of 24 hours, the experimental compound is administered intra-peritoneally, in this case a pyrido [2,1-b] quinazoline, then, after 5 minutes, an injection is given. intravenous reagent and Evans blue dye. Manifestations associated with the localized antigen-antibody reaction lead to the formation of dermal papules which are measured in size.
Its capacity to reduce the size of the papules is taken as a measure of the activity of the experimental compound by comparing it with that of the control compounds.
When a compound is used as an experimental compound
<EMI ID = 68.1>
[2,1-b] quinazoline-8-carboxylic at a dose of 16 mg / kg intraperitoneally, the reduction in the size of the papules is
63%. When the sodium salt of 2-methoxyll-oxo-HH-pyrido [2, lb] quinazoline-8-carboxylic acid is used as a component control at a dose of 16 mg / kg intraperitoneally, the reduction the size of the papules is 86%.
The antiallergic activity of the compounds of formula I can also be shown in actively sensitized guinea pigs (IgG). In this experiment, we sensitize the guinea pig intra-
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
with an antigen (horse serum) which immediately triggers the immediate hypersensitivity-type reaction (IHR bronchospasm). When an antiallergic compound is administered intravenously before the antigen, the IHR is blocked, which prevents bronchospasm.
When using in the previous experiment the acid
<EMI ID = 71.1>
an oral dose of 200 mg / kg, the percentage inhibition of bronchospasm is 65%. When the preceding compound is administered intravenously at a dose of 20 mg / kg, the percentage inhibition of bronchospasm is 54%.
Anti-allergic activity can also be shown in passively sensitized rats (IgE). In this experiment, anti-sera were administered intravenously to a rat 18 hours before the challenge of intravenous antigen (egg albumin). The antigen test triggers the IHR. When an anti-allergic compound is administered intravenously before antigen challenge, it inhibits IHR and prevents bronchospasm.
When using in the previous experiment the acid
<EMI ID = 72.1>
an oral dose of 10 mg / kg, the percentage inhibition of bronchospasm is 59%. When the above compound is administered intravenously at a dose of 10 mg / kg, the percentage inhibition of bronchospasm is 83%.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts orally or parenterally can be administered.
<EMI ID = 73.1>
phylactic of bronchial asthma, adjusting doses to individual needs. They can be administered therapeutically, for example, orally or parenterally, incorporating a therapeutic dose in a conventional base form, such as tablets, capsules, elixirs, suspensions, solutions, etc. They can be administered in admixture with conventional pharmaceutical carriers or excipients, such as for example corn starch, calcium stearate, magnesium carbonate, calcium silicate, dicalcium phosphate, talc, lactose, etc. In addition, they can be administered in the presence of tampons,
or agents used to adjust for isotonicity, and one can,
if desired, subjecting the basic pharmaceutical forms to conventional pharmaceutical treatments, such as, for example, sterilization. As said above, the doses can be adjusted to individual needs. These doses may also contain other therapeutically useful substances.
The amount of active drug present in the basic forms described above is variable. However, it is preferred to provide capsules or tablets containing from about 10 mg to about 20 mg of the base of formula I or an equivalent amount of a medically acceptable salt thereof.
The frequency of administration of such a basic form
to the patient varies according to the amount of active drug present and the patient's needs. However, under ordinary circumstances up to about 20 mg / kg may be administered daily.
of the compound in several doses. It should, however, be understood that the doses mentioned here are only given by way of example and that they should in no way limit the scope or application of this invention.
The following examples illustrate the invention more precisely. Temperatures are given in degrees Celsius.
EXAMPLE 1
Preparation of 6-chloro-3- (N-diethylaminoethylcarbamoyl) pyridine hydrochloride
A solution of 5.0 g of 6-chloronicotinic acid and 8.56 ml of diphenylphosphoryl azide in 25 ml of DMF is cooled in an ice bath and 4.27 ml is added dropwise.
<EMI ID = 74.1>
reaction mixture stand at room temperature overnight and poured into 500 ml of water. The aqueous solution is extracted with 3 x 500 ml of dichloromethane and the combined organic layers are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to give an oil which is dissolved in 15 ml of ethanol. and which is carefully acidified with hydrochloric acid in THF. After cooling, one obtains. 5.62 g (61%) of 6-chloro-3- (N-diethylaminoethylcarbambyl) -pyridine hydrochloride, mp 182-184 [deg.]. The filtrate gives a further 1.74 g (19%) of 6-chloro-3- (N-diethylaminoethylcarbamoyl) pyridine hydrochloride, mp 171-181 [deg.].
EXAMPLE 2
Preparation of N- (2-Diethylaminoethyl) -2-methoxy- hydrochloride
11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxamide
Is heated in a bath temperature of 150 [deg.] Under a stream of argon for 5 hours a suspension of 4.4 g of 6-chloro-3- (N-diethylaminoethylcarbamoyl) pyridine hydrochloride, 3.28 g of 5-methoxyanthranilic acid methyl ester hydrochloride and 0.2 g of potassium iodide in 4 ml of triglyme. After cooling, the reaction mixture is triturated with ether and filtered to give a yellow solid which is recrystallized from ethanol-ether to give 3.47 g (57%) of hydrochloride.
<EMI ID = 75.1>
quinazoline-8-carboxamide, Pf 249-251 [deg.].
EXAMPLE 3
<EMI ID = 76.1>
carboxamide
It is heated overnight to a bath temperature of
155 [deg.] A suspension of 10.24 g of 2-chloro-5-carbamoylpyridine,
14.26 g of 5-methoxyanthranilic acid and 300 mg of potassium iodide in 30 ml of triglyme. After cooling, the mixture is diluted with 30 ml of ethanol and the precipitate is collected for
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
analytical tillon, Pf 326 [deg.].
EXAMPLE 4
<EMI ID = 79.1>
zoline A mixture of 8.3 g of 2-chloro-5-cyanopyridine, 13.04 g of 5-methoxyanthranilic acid and 0 is heated at a bath temperature of 170 [deg.] for 4 hours under a slow flow of argon. , 2 g of potassium iodide in 10 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with methanol and ether and filtered. The solid thus obtained is recrystallized from methanol to give 6.02 g (40%) of 8-cyano-2-methoxy-11-oxo-
<EMI ID = 80.1>
further starting from methanol-methylene chloride gives the analytical sample, Pf 284-285 [deg.].
EXAMPLE 5
Preparation of 2-substituted pyrido [2,1-bjquinazoline-8-carboxylic acids
Method A
The synthesis of 2-substituted pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acids by condensation of the appropriate anthranilic acid with 6-chloronicotinic acid is illustrated by the synthesis of 2-methyl-11- acid. oxo-llH-pyrido [2, lb] quinazoline8-carboxylic: heated to a bath temperature of 150 [deg.] overnight under a stream of argon a suspension of 28.7 g of 5-methylanthranilic acid, 25.0 g of 6-chloronicotinic acid and 1.32 g of potassium iodide in 50 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with ethanol and filtered to give 31.8 g of a yellow solid, mp 295-310 [deg.]. Recrystallization from DMF-acetic acid gives 15.3 g (38%)
<EMI ID = 81.1>
that, Pf greater than 310 [deg.].
Method B
The reaction of an anthranilic acid hydrochloride with 6-chloronicotinic acid is illustrated by the preparation of 2-ethoxy-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid. A suspension of 7.5 g of 5-ethoxyanthranilic acid hydrochloride, 6.3 g of 6-chloronicotinic acid and 1.2 g is heated at a bath temperature of 145-150 [deg.] Overnight. of potassium iodide in 12 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with ethanol and filtered to give
7.7 g, mp 260-265 [deg.]. Recrystallization from DMF gives 4.14 g (42%) of 2-ethoxy-11-oxo-11H-pyrido [2, 1-b] quinazoline- acid.
<EMI ID = 82.1> Method C
The reaction of substituted methyl anthranilate hydrochlorides with 6-chloronicotinic acid is illustrated by
<EMI ID = 83.1>
line-8-carboxylic. A suspension of 134 g of methyl5-methoxy-anthranilate hydrochloride, 106.7 g of 6-chloronicotinic acid, and 9.0 g of iodide is heated at a bath temperature of 150 deg.] Overnight. potassium in 300 ml of triglyme. The suspension obtained is diluted with 200 ml of ethanol and filtered to give
177.9 g, mp 278-290 [deg.]. Recrystallization from 2.5 L of DMF and 500 ml of glacial acetic acid gives 93.3 g (56%)
<EMI ID = 84.1>
that, Pf greater than 310 [deg.].
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
EXAMPLE 6
Preparation of 2-methoxy-11-oxo-11H-8- hemichlorhydrate
<EMI ID = 88.1>
A suspension of 7.0 g of 8-cyano-2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline, 2, is heated at a bath temperature of 100 deg.] Overnight. 24 g of sodium azide and 1.89 g of ammonium chloride in 70 ml of DMF and a further 2.24 g of sodium azide and 1.89 g of ammonium chloride are added. After waiting for a further 6 hours, the reaction mixture is allowed to cool and filtered. The yellow solid collected was recrystallized from aqueous methanol containing hydrochloric acid to give 5.55 g (68%) of 2-methoxy-11-oxo-11H-.
<EMI ID = 89.1>
quinazoline-8-carboxylic acid and 2.52 g of sodium bicarbonate
in 20 ml of hexamethylphosphoramide and 3.0 ml of methyl iodide, and another 2.52 g of sodium bicarbonate and 3.0 ml of methyl iodide are added. After waiting another 48 hours, the reaction mixture is diluted with water and the precipitate is collected. Trituration of the filter cake with methanol
<EMI ID = 90.1>
rido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylate, Pf 205-208 [deg.], and a second crop amounts to 0.43 g (7%), Pf 195-200 [deg.]. We crystallize a
<EMI ID = 91.1>
drric to give the hydrochloric salt, Pf 235-238 [deg.].
B. A suspension of 2.40 g of 2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido [2, lb] quinazoline-8-carboxylic acid and 2.4 g of sodium carbonate is stirred at room temperature for 48 hours. potassium
in 25 ml of DMF and 2.5 ml of methyl iodide. The resulting mixture was diluted with 75 ml of water and the yellow precipitate collected, 2.36 g (94%), mp 188-195 [deg.]. Recrystallization from methanol-hydrochloric acid-acetic acid gives 2.24 g (79%) of
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
xylic
A portion of 12.5 g of the hydrochloride of the
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
water and brine, dried over potassium carbonate and evaporated in the cold. The oil obtained is added to a mechanically stirred suspension of 5.00 g of 2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid in 60 ml of dry isopropanol and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solid is collected and recrystallized from methanol-ether to give 5.72 g (76%) of hydrochloride.
(2-Diethylaminoethyl) -2-methoxy-11-oxo-11H-pyri- acid ester
<EMI ID = 96.1>
Further tion from DMF-acetic acid raises the melting point to 255-258 [deg.].
EXAMPLE 9
<EMI ID = 97.1>
pyrido [2,1-b] quinazoline
A solution of 6.0 g is refluxed for 3 hours.
<EMI ID = 98.1>
than in 100 ml of thionyl chloride. The reaction is evaporated to dryness and the solid residue is suspended in
200 ml of dry THF. Dimethylamine is bubbled through the mixture until the color turns yellow or yellow-green and the solid is collected, then dissolved in methanol, the solution filtered and evaporated to dryness. . The residue is recrystallized from 500 ml of ethyl acetate to give
<EMI ID = 99.1>
11H-pyrido [2,1-b] quinazoline, mp 190-196 [deg.]. Recrystallization from ethyl acetate-hexane and then from ethyl acetate raises the mp to 197-199 [deg.].
EXAMPLE 10
Preparation of 6-chloro-3-pyridine methanolbenzoate
To a solution cooled to 0 [deg.], Of 24.41 g of 2-chloro-5hydroxymethylpyridine in 250 ml of dry methylene chloride and 27.0 ml of dry triethylamine, 23.0 ml is added dropwise.
<EMI ID = 100.1>
1 hour and at room temperature for 2 hours. It is then diluted with 500 ml of methylene chloride and washed with 100 ml portions of water, saturated sodium bicarbonate and - saturated sodium chloride. By drying over potassium carbonate and evaporation, 45.4 g of a yellow semi-solid are obtained which is distilled through a short circuit apparatus to give
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
Recrystallization from ether-ligrolne gives, after filtration to remove a little insoluble product, 33.42 g
<EMI ID = 103.1>
ether-hexane; it melts at 59-62 [deg.] ..
EXAMPLE 11
Preparation of 6-chloro-3-pyridine methanolbenzoate, N-oxide
A solution of 33.42 g of 6-chloro-3-pyridine methanolbenzoate is stirred at room temperature for 5 days and
75 g of m-chloroperbenzoic acid in 1800 ml of m-chloride
<EMI ID = 104.1>
2 x 500 ml of water and 1 x 500 ml of brine and dried over potassium carbonate. Evaporation gives a yellow solid, which after crystallization from ethyl acetate-hexane gives 25.87 g
(73%) 6-chloro-3-pyridine methanolbenzoate, N-oxide, Pf
116-121 [deg.]. The analytical sample is obtained from ethyl acetate, mp 120-123 [deg.].
EXAMPLE 12
Preparation of 8-hydroxymethyl-2-methoxy-11H-pyrido- benzoate
<EMI ID = 105.1>
A suspension of 5.00 g of 5-methoxyanthranilic acid and 3.90 g of 6-chloro-3-pyridine methanolbenzoate, N-oxide in 9 is heated to a bath temperature of 120 [deg.] Overnight. ml of triglyme. After cooling, the reaction mixture is triturated with 15 ml of ethanol and filtered to give 3.79 g.
<EMI ID = 106.1>
crude quinazolin-11-one, mp 206-219 [deg.]. Trituration with boiling methanol gives 1.75 g (33%), mp 226-229 [deg.]. Two recrystallizations from aqueous acetic acid give a sample, mp 228-230 [deg.].
EXAMPLE 13
Ti
<EMI ID = 107.1>
11-one in 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 7 ml of ethanol. After cooling, 0.60 g (42%) of hydrochloride separates.
<EMI ID = 108.1>
11-one, Pf 248-251 [deg.] (Dec.), And the filtrate gives another 0.72 g
(51%), mp 244-248 [deg.]. The analytical sample is obtained from methanolic hydrochloric acid-ether; it melts at 253-255 [deg.]
(Dec. ) .
EXAMPLE 14
Preparation of 2-nitro-5-methylthiobenzoic acid
To a solution of 50 ml of methyl-mercaptan in 200 ml of DMF, 48 g of sodium hydride are added several times at -40 [deg.]. After the end of the reaction which follows, 100.0 g of 5-chloro-2-nitrobenzolic acid are added. The temperature of the reaction
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
After stirring for 2 hours at room temperature, the product was collected, 102.3 g (97%), mp 165-169 [deg.]. Recrystallization
from methanol-ethyl acetate gives 52.14 g, mp 173-174 [deg.]. The analytical sample is obtained from ethyl acetate, mp 174-175 [deg.].
EXAMPLE 15
Preparation of methyl 2-amino-5-methylthiobenzoate
<EMI ID = 111.1>
thio-benzoic acid in 250 ml of methanol, an ethereal solution of diazomethane is added until thin layer chromatography indicates that the reaction is complete. The resulting solution is evaporated to dryness and used as it is. In one case, the crude product was crystallized from methanol to give yellow needles of methyl 2-nitro-5-methylthiobenzoate, mp 53-54 [deg.].
55.5 g of the above crude product are suspended with
55.5 g of iron powder in 280 ml of glacial acetic acid. The temperature of the bath is raised to 125 [deg.] For 30 minutes, then the resulting gray suspension is allowed to cool and is filtered through Celite. Evaporation gives a dark, oily residue which is triturated with methanolic hydrochloric acid to give a white solid which is crystallized from methanol ether to give 33.32 g (58%) of 2 hydrochloride. -amino-5-
<EMI ID = 112.1>
of the filtrate a second crop of 7.35 g (13%), mp 191-192 [deg.]. The analytical sample is obtained from methanol-ether,
Pf 196-197 [deg.].
EXAMPLE 16
Preparation of 2-methoxy-ll-oxo-llH-pyri- acid hydrochloride
<EMI ID = 113.1>
We equip a 1.0 liter 3-neck flask with a mechanical stirrer, an argon inlet, a capacitor and a receiver.
short circuit, an oil bath, a hot plate, a thermometric watch, a temperature monitor and a bath thermometer. Argon is passed through the flask and charged with 135 g of 5-methoxyanthranilic acid, 135 g of 6-chloronicotinic acid, 2.0 g of potassium iodide and 400 ml.
<EMI ID = 114.1>
reaction mixture and heated under a slow stream of argon. When the bath temperature reached about 140 [deg.], Most of the solid dissolved. On continued heating the product slowly precipitates as a yellow solid. The temperature of the bath is maintained at 150 ° C. overnight and a slow stream of argon is continued to pass over the stirred reaction mixture. The thick mixture obtained is cooled to less than 50 [deg.] And then triturated with 200 ml of ethanol. The slurry obtained is filtered under vacuum, washed with 100 ml of absolute ethanol, compressed to dryness and then dried overnight at 60 [deg.] Under high vacuum to give 326 g of product.
<EMI ID = 115.1>
11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid.
EXAMPLE 17
<EMI ID = 116.1>
326 g of the crude hydrochloride from Example 16 are dissolved in 6.2 L of pyridine (25 ml / g assuming a theoretical yield of 100%) and refluxed in a 12 L flask with 3 necks. To the stirred solution and at reflux, 81.1 ml of distilled ethylenediamine was added over a period of 5 minutes and the resulting slurry was refluxed for 10 minutes. The heating jacket is then removed and the stirred reaction is allowed to cool.
at room temperature (for about 4 hours). The crystals were collected by vacuum filtration, washed with 3 x 250 ml of pyridine, compressed to dryness and dried to constant weight in vacuo at 60 [deg.] Overnight to give 189.8 g of ethylenediamine salt of the product as a yellow solid. We re
<EMI ID = 117.1>
The hot aqueous solution is poured into a 3-neck flask containing 500 ml of pyridine at reflux and then 5.2 1 of pyridine is slowly added to the reflux solution. At the end of the addition, an atmospheric distillation of the pyridine water azeotrope is started. During the distillation, a further 1.0 liter of pyridine (over a period of one hour) was added slowly to the stirred mixture and the product began to separate. Distillation continues until the temperature at the top of the column reaches 110 [deg.] C then
it is stopped (approximately 2.7 1 of distillate is collected) and the mixture is allowed to cool below the reflux temperature. 27 ml of distilled ethylenediamine are then added and the stirred mixture is allowed to cool to room temperature for 3 hours. The crystals obtained are collected, washed with a small fraction of pyridine and quickly compressed to dryness. We use the product directly (about 200 g) we keep it under
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
stirred at room temperature while adding dropwise over a period of 2 hours a solution of 300 ml of glacial acetic acid dissolved in 1.5 1 of water. The final pH of the mixture was evaluated to be about 4 with Accutint paper, range No. 70.
<EMI ID = 120.1>
and dried overnight at 100 [deg.], under vacuum to give 95 g of a yellow solid, melting at 322 [deg.]. This product is crystallized by dissolving it in 1.25 L of pyridine at reflux. The very hot solution is rapidly filtered under vacuum through a buchner surrounded by a vapor jacket. The filter and the flask are washed with 300 ml of boiling pyridine. The filtrate is transferred to a 2 L wide-mouthed Erlenmeyer flask and heated to redissolve any solids. Let cool slowly to room temperature
<EMI ID = 121.1>
The crystals were filtered, washed with 200 ml of cold pyridine, compressed to dryness and dried in vacuo at 115 ° C. overnight under a weak stream of nitrogen to give 87.6 g of the product. , Pf 325 [deg.].
EXAMPLE 19
Preparation of 2-methoxy-ll- acid sodium salt monohydrate
<EMI ID = 122.1>
27.023 g of 2-methoxy-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-carboxylic acid are stirred in 50 ml of water at room temperature by adding 100 ml of a solution 1, ON sodium hydroxide. The resulting mixture is stirred for about 30 minutes until most of the solids have dissolved. The solution is then filtered under vacuum to remove the unsound fractions.
<EMI ID = 123.1>
with 1.0 L of pyridine. The resulting slurry is heated to reflux, and at this temperature all the solids dissolve. Atmospheric distillation of the solvent is started by slowly adding 1.0 L of pyridine. The quinazoline product begins to separate but the distillation is continued until the temperature at the top of the column reaches 100 [deg.] (About 1 liter of distillate). The slurry is then cooled to room temperature for
<EMI ID = 124.1>
This gives 30.2 g (97.0%) of the sodium salt monohydrate mentioned.
<EMI ID = 125.1>
EXAMPLE 20
<EMI ID = 126.1>
Stirred and heated to a bath temperature of 150 [deg.]
<EMI ID = 127.1> of 5-methoxyanthranilic acid, 2.65 g of 2-chloroisonicotinic acid and 0.135 g of potassium iodide in 13 ml of triglyme. After cooling, 40 ml of methanol are added, and the yellow solid is removed by filtration. The crude product is purified by recrystallization of the ethylenediamine salt from pyridine, re-transformation into free acid by treatment with acetic acid and recrystallization from acetic acid to
<EMI ID = 128.1>
Pure quinazoline-7-carboxylic acid, Pf 323-327 [deg.].
EXAMPLE 21
<EMI ID = 129.1>
line-6-carboxylic
Stirred and heated at a bath temperature of 150 [deg.] For 17 hours under a stream of argon a suspension of 1.05 g of 5-methoxyanthranilic acid, 0.99 g of 2-chloronicotinic acid and 0.050 g of potassium iodide in 5 ml of triglyme. After cooling, 15 ml of mathanol is added and the yellow solid is removed by filtration. The crude product is purified by recrystallization from N, N-DMF / acetic acid to give 0.67 g.
<EMI ID = 130.1>
pure carboxylic acid, mp 272-273.5 [deg.].
EXAMPLE 22
Preparation of pivaloyloxymethyl-2-methoxy-11 oxo-llH-pyrido [2, 1-b] quinazoline 8-carboxylate
<EMI ID = 131.1>
Zoline-8-carboxylic in suspension in 30 ml of DMF, 0.4 ml of triethylamine is added. 0.4 ml is added to the clear solution
of chloromethyl pivalate and the mixture was stirred and heated to a bath temperature of 100 [deg.] for 19 hours. Another 0.3 ml of chloromethyl pivalate is added and the heating is continued at 100 [deg.] For 4 1/2 hours. The solvent is removed with an oil pump, water is added, and the crude product is removed by filtration. The purification is carried out by chromatography on
15 g of silica gel and elution with 60% ethyl acetate -
<EMI ID = 132.1> EXAMPLE 23
<EMI ID = 133.1>
quinazoline
Stirred and heated at a bath temperature of 1500 for 21 hours under a stream of argon a suspension of 0.526 g of 5-methoxyanthranilic acid, 0.490 g of 2-chloro-5-.
<EMI ID = 134.1>
triglyme. After cooling, 8 ml of methanol are added and the brown solid is removed by filtration. Purification is carried out by chromatography on silica gel and elution with 40% ethyl acetate -benzene. The combined pure fractions are recrystallized from methylene chloride-ether to give 0.13 g.
(14%) of pure 2-methoxy-8-acetyl-11-oxo-11H-pyrido [2, 1-b] quinazoline, Pf 194-196 [deg.].
EXAMPLE 24
<EMI ID = 135.1>
line
Stirred and heated at a bath temperature of 150 [deg.] Under argon for 1 1/4 hour a mixture of 0.836 g of 5methoxyanthranilic acid, 0.858 g of 2-chloropyridine-5-acetic acid and 15 mg of potassium iodide. After cooling, the solid mass is triturated with isopropyl alcohol and the yellow solid is filtered off. The crude product is purified by recrystallization of the ethylenediamine salt from pyridine, retransforming to free acid by treatment with acetic acid to give 0.054 g (3.8%) of 2-methoxy-11-oxo acid. -11H-pyrido [2, lb] pure quinazolirie-8-acetic acid, Pf 281-282 [deg.].
EXAMPLE 25
<EMI ID = 136.1>
line-8-carboxylic
A suspension of 11.6 g of 5n-butylanthranilic acid, 9.4 g of 6-chloronicotinic acid and 0.1 is heated at a bath temperature of 150 [deg.] Overnight under a stream of argon. g of potassium iodide in 20 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with ethanol and water and
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
produces a salt soluble in pure water. This salt is dissolved in water and the pure acid is precipitated with dilute acetic acid, then recrystallized from DMF-acetic acid-water to give 1.8 g (10.1%) of acid. Pure 2-n-butyl-11-oxo-11H-pyrido [2, lb] quinazoline-8-carboxylic acid, mp 250-253 [deg.].
EXAMPLE 26
<EMI ID = 139.1>
8-carboxylic
This compound is synthesized according to the process described in
<EMI ID = 140.1>
EXAMPLE 27
Preparation of (2-diethylaminoethyl) -ester hydrochloride
<EMI ID = 141.1>
boxylic
A fraction of 9.2 g of diethylaminoethyl chloride hydrochloride is distributed between 50 ml. 4N sodium hydroxide and.
100 ml of ether. The combined ether layers are washed with water and saturated brine, washed over potassium carbonate and evaporated to give a slightly colored oil. To this oil are added 100 ml of dry isopropanol and 4.0 g of acid.
<EMI ID = 142.1>
The mixture is heated under reflux for 3 hours and cooled. The solid is collected and recrystallized from methanol
<EMI ID = 143.1>
2-isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxylic acid, Pf 208-209 [deg.].
EXAMPLE 28
<EMI ID = 144.1>
quinazoline
A mixture of 16.7 g of 5-isopropoxyanthranilic acid, 10.0 g of 2-chloro-5-cyanopyridine and 0 is heated at a bath temperature of 150 [deg.] Overnight under a stream of argon. , 01 g of potassium iodide in 30 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with ethanol and water. A gummy solid is collected, dissolved in very hot ethyl acetate, filtered and the filtrate evaporated to give 8.4 g of crude product (38% yield). Two recrystallizations
of this solid from DMF-acetic acid-water give pure 8-cyano2-isopropoxy-11-oxo-llH-pyrido [2, 1-b] quinazoline, Pf 234-
236 [deg.].
EXAMPLE 29
<EMI ID = 145.1>
A suspension of 1.0 g of 5-isopropoxyanthranilic acid, 1.1 g of 6-chloro-3-pyridinemethanol benzoate and 0.01 g is heated at 150 [deg.] Overnight under a stream of argon. of potassium iodide in 10 ml of triglyme. After cooling, the reaction mixture is dissolved in very hot methanol, filtered and evaporated to give an orange oil. By chromatographic separation and recrystallization from hexane-dichloromethane, 8-hydroxymethyl-2-isopropoxy-11Hpyrido [2,1-b] quinazolin-11-one, Pf 123-126 [deg.] Is obtained.
EXAMPLE 30
Preparation of 2-bromo-4-isopropyl-acetanilide
Stirred and refluxed for 2 hours a solution of 50 g of 4-isopropylaniline in 160 ml of glacial acetic acid. The solution is then cooled to 45 [deg.] And the addition of 60 g of bromine dropwise begins. The addition is continued at a rate to maintain the temperature of the reaction solution below 55 [deg.]. After the addition is complete, the reaction is stirred for 1 hour. The dark liquid is then poured into
2 1 crushed ice while stirring. The resulting suspension was stirred for 10 minutes while adding 5.0 g of sodium bisulfite. This suspension is stirred until the bromine color has disappeared. The solid is then filtered off, washed with water and air dried overnight.
The wet solid (115 g) is recrystallized from
1.0 L of 50% aqueous ethanol to give 64.4 g (68.2%) of 4isopropyl-2-bromo-acetanilide, mp 122-126 [deg.].
EXAMPLE 31
Preparation of 2-cyano-4-isopropylacetanilide
The mixture is heated and stirred at 180 [deg.] For 7 hours a solution of 1.0075 g of 2-bromo-4-isopropylacetanilide and 0.7308 g of cuprous cyanide in 10 ml of N-methyl-pyrrolidinone. The reaction mixture is poured into 1 ml of ethylenediamine in 50 ml of water and stirred vigorously for 5 minutes. After extraction with chloroform, the extract was washed with 10% sodium cyanide solution, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give an oil. We remove the N-
<EMI ID = 146.1>
mm) and the viscous residue crystallizes on cooling. Recrystallization from ether-hexane gives 2-cyano-4isopropylacetanilide (0.5920 g, mp 98-100 [deg.]).
EXAMPLE 32
Preparation of 5-isopropylanthranilic acid
A solution of 0.4870 g of 2-cyano-4-isopropylacetanilide in 5 ml of acetic acid and 10 ml of 50% sulfuric acid is refluxed for 2 1/2 hours. The solution is concentrated to a small volume with an oil pump. We add water
(5 ml) and the pH is adjusted to 4 by adding 6N sodium hydroxide. After cooling, the precipitate is filtered off and dried to give 0.3426 g of product. Recrystallization from ligrol gives 5-isopropylanthranilic acid (0.3010 g,
P f 75-80 [deg.]) ...
EXAMPLE 33
Preparation of 2-bromo-4-cyclopropylacetanilide
To 15.20 g of 4-cyclopropylacetanilide (l) and 10.45 g of acetamide dissolved in 1 liter of chloroform and cooled to -25 [deg.], A solution of 13.8 g of bromine is added dropwise. in 300 ml of chloroform while stirring for 2 hours. We stir the mixture
<EMI ID = 147.1>
heat to 5 [deg.]. After filtration to remove the precipitate, the filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an orange solid. This is chromatographed on 1.2 kg of silica gel and eluted with 40% ethyl acetate -toluene. The combined pure fractions are concentrated in vacuo to give 11.22 g of 2-bromo-4-cyclopropylacetanilide,
Mp 108.5-110 [deg.].
EXAMPLE 34
Preparation of 2-cyano-4-cyclopropylacetanilide
A solution of 11.22 g of 2-bromo-4-cyclopropylacetanilide in 500 ml of anhydrous DMF and 8.96 g of cuprous cyanide is stirred and refluxed for 3 hours. After cooling to
<EMI ID = 148.1>
25 [deg.], The DMF is removed in vacuo. The residue is stirred with 15 ml of ethylene diamine in 500 ml of water for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a solid. Crystallization from ethyl acetate-hexane gives 6.45 g of pure 2-cyano-4-cyclopropylacetanilide, mp 140-141 [deg.].
EXAMPLE 35
Preparation of 5-cyclopropylanthranilic acid
To a solution of 6.30 g of 2-cyano-4-cyclopropylacetanilide in 60 ml of ethylene glycol-60 ml of water, 8.86 g of potassium hydroxide is added. The reaction mixture is stirred and refluxed for 19 hours. After cooling, we add
1 liter of water. The solid which has precipitated is removed by filtration and the filtrate is extracted several times with ethyl acetate. The basic aqueous layer is acidified to pH 3 with acetic acid and extracted with ethyl acetate. Concentrated in vacuo to give a solid, the dried extract
(over sodium sulfate). Crystallization from ether-
<EMI ID = 149.1>
157-158.5 [deg.].
EXAMPLE 36
<EMI ID = 150.1>
zoline-8-carboxylic
A suspension of 6.0 g of 5-isopropylanthranilic acid, 5.4 g of 6-chloronicotinic acid and 0.05 is heated overnight (bath temperature: 150 [deg.]) Under a stream of argon. g of potassium iodide in 10 ml of triglyme. After cooling, the mixture is triturated with ethanol and water and filtered to give 5.89 g of crude product, mp 280-287 [deg.]. The product is dissolved in very hot pyridine and treated with ethylenediamine to give the corresponding salt which is collected by filtration. This salt is dissolved in water and the pure acid is precipitated with dilute acetic acid. Recrystallization from DMF-acetic acid-water gives 2.5 g (26.6%)
<EMI ID = 151.1>
lic, Pf 314-316 [deg.].
<EMI ID = 152.1>
5.8 g of diethylaminoethyl chloride hydrochloride are distributed between 100 ml of 2N sodium hydroxide and 100 ml of ether. The ethereal layer is separated, washed with water and saturated brine, dried over potassium carbonate and evaporated to give a slightly colored oil. To this oil is added 200 ml of isopropanol and 2.4 g of 2-isopropyl- <EMI ID = 153.1>
-fluff the mixture for 3 hours and cool. The solids were collected and recrystallized from methanol to give 1.87 g (53.4%) of (2-diethylaminoethyl) ester hydrochloride 2-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2 , lb] quinazoline8-carboxylic acid, Pf 220-222 [deg.] ...
EXAMPLE 38
<EMI ID = 154.1>
A mixture of 5.0 l of water, 800 g of sodium hydroxide and 54 g of 5-chloro-2-ni- acid is refluxed for 24 hours.
<EMI ID = 155.1>
1 concentrated hydrochloric acid. The aqueous mixture is extracted
<EMI ID = 156.1>
combined over anhydrous magnesium sulfate, filtered through
<EMI ID = 157.1> The mixture is then extracted 3 times with 500 ml of ether. The combined ether extracts were washed with 500 ml of saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, filtered through Celite and evaporated to give a yellow oil which crystallized on cooling to give 74.0 g. isopro- ester
<EMI ID = 158.1>
The product can be distilled off under high vacuum to give pure product, mp 51-52 [deg.].
EXAMPLE 40
Preparation of 5-isopropoxy-anthranilic acid
74.0 g of 5-isopropoxy-2-nitrobenzoic acid isopropyl ester are dissolved in 650 ml of ethanol and 154 ml of 4N sodium hydroxide solution. This solution is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is diluted with 2.0 L of water and washed 3 times with 1 L of dichloromethane. The aqueous layer is then acidified to a pH below 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted
3 times with 1.0 liter of ether. The combined ether extracts were washed with 1.0 L of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through Celite and evaporated to give an orange oil (65.9 g) which. solidifies on cooling Pf 129-131 [deg.] ._ The above solid is dissolved in 1.0 liter of ethyl acetate and hydrogenated using 3.1 g of palladium
at 10% on carbon as catalyst. After the end of hydrogen absorption; the catalyst is removed by filtration and
<EMI ID = 159.1>
122 [deg.]).
EXAMPLE 41
<EMI ID = 160.1>
zoline-8-carboxylic
<EMI ID = 161.1>
and 50 ml of triglyme. The reaction mixture is cooled, diluted with about 50 ml of ethanol and filtered to give 18.9 g.
<EMI ID = 162.1> filter the precipitated crystals, wash them with pyridine, compress to dryness and dissolve in 50 ml of water. This aqueous solution is stirred and thoroughly acidified with dilute acetic acid. The precipitated crystals are collected; washed with water, ethanol and ether and dried to give 9.8 g of 2-isopropoxy-11-oxo-11H-pyrido [2, lb] quinazoline-8- acid. carboxylic acid, mp 278-280 [deg.].
EXAMPLE 42
<EMI ID = 163.1>
zoline-8-carboxylic
Immersed in an oil bath preheated to 150 [deg.] An intimate stirred mixture of 50 g of methyl 5-methyl-mercapto-anthranilate hydrochloride, 34.7 g of 6-chloro-nicotinic acid and
0.1 g of potassium iodide. We add carefully to the mixture
40 ml of triglyme. The reaction mixture is heated to 175 [deg.] For
16 hours under a slow flow of argon. The reaction was cooled and the solid residue dissolved in hot DMF and glacial acetic acid, filtered and cooled. The precipitated product is collected, washed with ethanol and dried to give
<EMI ID = 164.1>
8-zoline carboxylic acid, Pf 303-320 [deg.].
The crude product (10 g) is dissolved in 150 ml of very hot pyridine. To this very hot solution, we add approximately
<EMI ID = 165.1>
that it cools. The crystals obtained are collected, compressed to dryness and dissolved in water. This solution is carefully acidified with dilute acetic acid, then the precipitated product is filtered off and dried to give 1.7 g of protein.
<EMI ID = 166.1>
EXAMPLE 43
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
2.5 g of N, N-di- chloride hydrochloride are distributed.
<EMI ID = 169.1>
of sodium hydroxide. The aqueous layer is extracted twice with
50 ml of ether and the combined ether layers washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated brine. The organic phase is then dried over anhydrous potassium carbonate, filtered through Celite and evaporated to give a slightly colored oil (1.61 g). This oil is dissolved in 35 ml of isopropanol and to this stirred solution 1.15 g of purified 2-methylthio-lloxo-HH-pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxylic acid is added. The resulting reaction mixture is refluxed for 4 hours and cooled. The crystalline product was collected by filtration and recrystallized from methanol to give 1.16 g (92%).
of the desired (2-diethylaminoethyl) -ester of 2-methylthio-11-oxo-11Hpyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxylic acid in the form
<EMI ID = 170.1>
EXAMPLE 44
Preparation of 2-cyclopropyl-ll-oxo-llH-pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxylic acid
A solution of 2.12 g of 5-cyclopropylanthranilic acid and 1.89 g of 6chloronicotinic acid in 20 ml of toluene is boiled to remove the toluene. The solid mixture obtained is heated at 150 [deg.] For 25 minutes. After cooling, the solid residue is triturated with ether and filtered. The resulting solid is recrystallized from acetic acid and then from ethanol to give 0.75 g of 2-cyclopropyl- acid.
<EMI ID = 171.1>
The acid is reacted with 2-diethylaminoethyl chloride in isopropanol, as stated in Example 37,
<EMI ID = 172.1>
lique.
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
zoline
A suspension of 15.50 g of 5-bromoanthranilic acid, 11.9 g of 2-chloro-5-acetylpyridine and 0.50 g of 5-bromoanthranilic acid is heated at a bath temperature of 1500 under an argon atmosphere for 7 hours. potassium iodide in 20 ml of triglyme. We add
40 ml of methanol and the mixture is stirred in an ice bath for 30 minutes and filtered. The product is suspended in 500 ml of saturated sodium bicarbonate solution and <EMI ID = 175.1>
extracted with chloroform. The extract was concentrated to give a yellow solid (9.70 g) which was crystallized and recrystallized from methylene chloride-ether to give 5.10 g of
<EMI ID = 176.1>
221-224 [deg.]).
EXAMPLE 46
Preparation of 4-isopropyl-isonitrosoacetanilide
To a stirred solution of 1480 g of sodium sulfate decahydrate dissolved in 1.8 l of water, the following solutions are added: 100 g of p-isopropylaniline dissolved in 440 ml of water and
66 ml of concentrated hydrochloric acid, 244 g of hydrated chloral dissolved in 2.6 1 of 90% aqueous ethanol, and 162 g of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 700 ml of water. This reaction mixture is refluxed for 12 hours, cooled to room temperature and extracted with 1.8 L of dichloromethane. The organic layer is separated and evaporated to give a dark oil. This oil is distributed between 1.0 1 of a 10% solution of sodium hydroxide and 500 ml of ether. The aqueous layer is separated and washed with 2 portions of 500 ml of ether. The aqueous layer is then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with 3 portions of 500 ml of ether.
The combined ether extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through Celite and evaporated to dryness to give 160 g of 4-isopropyl-isonitrosoacetanilide. This crude product is recrystallized from 250 ml of benzene to give 46.6 g of product, mp 126-130 [deg.], '
EXAMPLE 47
Preparation of 5-isopropylanthranilic acid
<EMI ID = 177.1>
concentrated. 46.6 g of 4-isopropylisonitrosoacetanilide are then added at a rate allowing the temperature of the reaction mixture to be maintained between 70 and 80 [deg.]. Cool with water as much as necessary. After the addition is complete, the temperature of the mixture is maintained at 80 [deg.] For 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature and poured into 4 L of crushed ice. The resulting suspension was stirred for 15 minutes and the precipitated 5-isopropylisatin filtered off. The solid is washed with water, collected and dissolved in 460 ml of 1N sodium hydroxide solution. This mixture is filtered to remove insoluble fractions and the filtrate is treated with 30% peroxide until a positive test for starch iodide is obtained.
The above reaction mixture was cooled in an ice bath and acidified with 6N hydrochloric acid solution until a pH of about 4. The precipitated product was collected and dried to give 28. , 0 g of 5-isopropylanthranilic acid, mp 90-96 [deg.]. This product is of sufficient purity for subsequent uses.
EXAMPLE 48
<EMI ID = 178.1>
Process :
Mix the active ingredient of formula I, lactose and corn starch in a suitable mixer. Grind through a suitable mill. Mix with the magnesium stearate and talc and introduce into the encapsulating machine.
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
Process :
Mix the active ingredient of Formula I, lactose, microcrystalline cellulose, modified starch and corn starch in a suitable mixer for 1 to 15 minutes. Then add the magnesium stearate and mix for 15 minutes. Compress on an appropriate press.
EXAMPLE 50
<EMI ID = 181.1>
Process :
Mix the active ingredient of formula I, lactose and pregelatinized starch in a suitable mixer. Grind through a suitable mill. Mix with modified starch and magnesium stearate and fill into the encapsulating machine.