<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
rimidine, une thiéno-oxazine ou un thiényloxamate, comme agent
actif, et à des procédés de traitement par de tels composés.
Plus spécifiquement l'invention a pour objet les <EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
Ces composés sont utiles pour le traitement de maladies allergiques, en particulier de l'asthme, du rhume des foins et des allergies alimentaires, qui se caractérisent par des épisodes aigus provoqués par l'inhalation ou l'ingestion d'un allergène. En vue d'une prophylaxie chronique, les composés offrent l'avantage d'être en substance exempts d'autre activité pharmacologique et de manifester une faible toxicité. Les composés préférés sont actifs par voie orale.
Les composes de formules IV et V sont de plus utiles comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I.
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
inerte. La formule I représente également les acides carboxyliques, esters, et sels vinyliques analogues, dans la formule
<EMI ID=7.1>
inerte", on entend un cation qui, aux doses requises pour
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
formate, éventuellement sous forme d'ester alkylique inférieur.
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
dans laquelle R<3> a la signification indiquée plus haut et R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 8 atomes de
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
des atomes d'hydrogène ou d'halogène, notamment de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, ou des radicaux alkyle inférieurs
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
bien un noyau de cycloalkène portant un radical R et compor-
<EMI ID=20.1>
la signification indiquée précédemment.
<EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1>
quelque peu plus limitée. Ainsi, L et B peuvent représenter des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs de 1 à 8 atomes de carbone, alkényle inférieurs de 3 à 6 atomes de
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
condensé au cycle de thiophène et comportant ? à 7 atomes de carbone de cycle ou encore un noyau de cycloalkène portant
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
les significations indiquées à propos de la formule V.
Les composés de formule si; 17 et V inhibent la dé gra-
<EMI ID=27.1>
des modifications dans les organes terminaux, comme les voies aériennes, les vaisseaux sanguins, la peau et les muqueuses, qui se traduisent par les symptômes d'une attaque allergique. Les composés de l'invention empochent, croit-on, le dégagement des médiateurs et ainsi }1" attaqua allergique" Ils sont donc utiles pour la prophylaxie de patients manifestant des hypsrsensibilités des types ci-dessus et inhibent les attaques al- <EMI ID=28.1>
distinguent en particulier par le fait qu'ils sont actifs par voie craie, ont une très faible toxicité et sont en substance
<EMI ID=29.1>
antihistaminique. Ainsi, ils ne sont pas particulièrement utile? pour le traitement des réactions allergiques aiguës, mais sont fort intéressants pour le traitement prophylactique des patients hypersensibles, en vue d'empêcher les manifestations d'une réaction allergique lors d'une exposition à un allergène.
<EMI ID=30.1>
cutanée passive chez le rat s'est révélée liée à l'utilité de ces composés pour le traitement d'hypersensibilités immédiates telles que l'asthme. On prépare de l'antisérum réaginique de
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
on injecte par voie intramusculaire une solution d'albumine d'oeuf dans de- la solution physiologique salée en une dose de
<EMI ID=34.1>
Bordetella pertussis. On collecte le sérum 12 jours après. l'injection. et on en détermine le titre en anticorps. On
<EMI ID=35.1>
provoquer 1} apparition d'une tache de 10 mm sur la peau dans le dos du rat au cours de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive après une dilution de 10' fois. La dilution maximale d�anti.sérum propre à induire une réaction d'anaphylaxie cutanée
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
conserves à l'état congelé jusqu'à leur utilisation.
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
sérum dilué en divers endroits dans la peau rasés du
dos. On utilise une dilution d'antisérum telle qu'il se for] une tache de 20 à 25 mm de diamètre après l'attaque. On
<EMI ID=41.1>
un point pour permettre une mesure plus sensible de l'activité des composés moins efficaces. Un délai de 48 heures est d'habitude prévu avant l'attaque des animaux. En appliquant le mode opératoire de routine, 15 minutes avant l'attaque, on administre le médicament à essayer par injection intrapéritonéale, par injection intraveineuse- ou oralement par gavage.
<EMI ID=42.1>
25 mg/kg d'albumine d'oeuf et de 25 mg/kg du colorant bleu de Evans dans de la solution physiologique salée. Le colorant
<EMI ID=43.1>
gène dans les parties de la peau qui ont été préalablement sensibilisées, se traduit par une plus grande perméabilité capillaire au site sensibilisé et par le passage du colorant bleu dans la zone entourait le si te sensibilisé. On évalue la réponse dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive en mesurant le diamètre moyen des taches sur la peau excisée et
<EMI ID=44.1>
çoivent pas de médicament. On calcule le pourcentage d'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive en évaluant le diamètre moyen des taches chez les animaux témoins et les animaux traités et en calculant la différence entre les carrés des diamètres moyens chez les animaux témoins et les animaux traités, puis
en exprimant cette différence par le pourcentage du carré du . diamètre moyen chez les animaux témoins . Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
<EMI ID=45.1>
avant de les sacrifier. Ceci permet de déterminer si le compose essayé exerce un effet antihistaminique sur l'organe terminal, plutôt que d'interférer avec le dégagement des médiateur? par les mastocytes pour l'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive.
Au cours d'expériences parallèles, on administre le
<EMI ID=46.1>
des réponses en vue de la comparaison quantitative de Inefficacité des composas actifs. On détermine par interpolation
<EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1>
que l'autre est. fixé à un transducteur de pression en vue de la mesure de la pression inspiratoire et de la pression expiratoire. On suit les variations de la pression inspiratoire et de la pression expiratoire qui sont représentatives des modifications de la résistance des voies aériennes après l'attaque
<EMI ID=49.1>
injection d'albumine d'oeuf, et on évalue les modifications de
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
nière à assurer une diminution d'environ 36% de la pression inspiratoire et de la pression expiratoire, ceci correspondant à peu près au maximum auquel peuvent survivre les animaux.
On détermine alors pour diverses doses du médicament l'effet de ce dernier sur la diminùtion de la pression inspiratoire et de-la pression expiratoire. Par interpolation de la courbe de réponse aux doses, on évalue la dose qui provoque la moitié
<EMI ID=52.1>
Les résultats du Tableau ci-après prouvent l'effet
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Réponse dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive Réponse respiratoire allergique
Toxicité aiguë' par voie orale chez le rat
<EMI ID=56.1>
5 Intervalle de 2 heures entre l'administration du médicament
et l'attaque.
La cromolyne sodique est inactive lors de l'administration orale dans les essais ci-dessus. Ce composé est utilisé cliniquement pour le traitement prophylactique de patients asthmatiques par inhalation orale et son activité se manifeste dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive sur le rat lors de l'administration par injection intraveineuse ou intrapéritonéale. L'administration de cromolyne sodique par voie intraveineuse en même temps que de l'antigène permet d'établir une
<EMI ID=57.1>
cutanée passive. De même, l'activité intrinsèque des composes
<EMI ID=58.1>
induit par un antigène par des mastocytes péritonéaux de rats sensibilisés passivement. La technique appliquée est semblable à celle décrite par Kusner et al. dans Journal of Pharmacology
<EMI ID=59.1> <EMI ID=60.1>
péritonéale et isolement des madères cellulaires entraînées dans le liquide de lavage. On sensibilise les cellules par agitation dans un antisérum provenant de rats sensibilisas de la manière décrite plus haut à propos de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive. On expose alors les cellules sensibilisées
à de l'albumine d'oeuf qui est un antigène et on mesure le dégagement d'histamine par les cellules au moyen d'une technique fluorométrique automatisée. L'inhibition du dégagement d'histamine en présence du composé essayé, durant l'attaque des cellules sensibilisées, permet d'évaluer l'activité de ce composé. On établit des courbes de réponse en fonction des doses en choisissant différentes concentrations du composé et on déter-
<EMI ID=61.1>
dégagement d'histamine (CI 50) . La cromolyne sodique s'avère
<EMI ID=62.1>
composés de l'invention préparés dans les exemples
2, 3 et 36 sont sensiblement plus puissants que la croraolyne sodique, puisque leurs CI 50 sont de 0,3 à 0,8 /um.
La présente invention a donc pour objet un procédé pour supprimer les manifestations allergiques d'hypersensibilité immédiate chez des animaux homéothermes sensibles exposés
<EMI ID=63.1>
la chèvre, le cheval, la vache et ainsi de suite. Dans ce procédé, on administre une dose efficace de l'un des composés de l'invention par voie orale, topique ou parentérale ou par inhalation. L'intervalle de doses efficaces chez le rat est d'environ 1 à 200 mg/kg de poids du corps, les composés préférés étant ceux qui sont efficaces par voie orale en des doses s'échelonnant d'environ 1 à 15 mg/kg de poids du corps. La.
<EMI ID=64.1>
l'exemple 29 est de 1 à 500 mg par voie orale.
Il est possible de préparer des forces dosées unitaires convenables pour l'administration comme ci-dessus des composes de formules I, IV et V, par exemple des comprimés,des solutions ou des suspensions pour l'injection ou l'inhalation ou bien des poudres pour l'inhalation, au moyen de véhicules pharmaceutiques classiques de la manière habituelle dans l'industrie pharmaceutique.
Les composés de l'invention s'obtiennent, comme
<EMI ID=65.1>
II où Z représente un radical amino ou hydrcxyle. Les composés
<EMI ID=66.1>
nouveaux composés de formule II utiles pour la préparation des composés de l'invention peuvent s'obtenir suivant des variantes
<EMI ID=67.1>
formule II, chacun des symboles L et B indépendamment représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 8 atomes de carbone, alkényle inférieur de 3 à 6 atomes
<EMI ID=68.1>
cycloalkène substitué par un radical R et comptant 5^7 atomes
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
A représente le radical vinyle, il est préférable de partir
<EMI ID=75.1>
dioïque sous forme de diester alkylique inférieur ou sous forme de monoester alkylique inférieur-halogénure mixte.
<EMI ID=76.1>
sente un radical alkyle inférieur, on fait réagir un 2-amino-
<EMI ID=77.1>
nier est de préférence mélangé à la solution du carboxamide de départ à la température ambiante par addition graduelle au composé intermédiaire ou inversement, avec refroidissement du réacteur. Il n'est pas utile de refroidir au préalable les réactifs avant le début de la réaction. -Au terme de la vive réaction, on agite habituellement le mélange à la température
<EMI ID=78.1>
sont de nouveaux composés exerçant un effet anti-allergique
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
estimé par la formation de mousse qui résulte de l'évaporation de l'eau formée comme sous-produit au cours de la réaction. Dans chaque cas spécifique, la température optimale pour la pyrolyse peut être déterminée par observation du composé fondu chauffé dans un tube à essai et détermination de la température à laquelle a lieu un vif dégagement de vapeur d'eau.
Les oxazines de formule V sont de nouveaux composés exerçant un effet antiallergique qui font l'objet de l'invention. Les oxazines de formule V où R<3> représente un radical alkyle '
<EMI ID=82.1>
3-carboxylique de formule II où Z représente un raiical hydroxyle, avec un. agent d'acylation de formule III dans les conditions décrites ci-dessus à propos de la préparation des inter-
<EMI ID=83.1>
prendre 2 proportions molaires de l'agent d'acylation.
<EMI ID=84.1>
peut obtenir un mélange contenant l'acide 2-carbamylthiophène-3carboxylique intermédiaire dont la structure est analogue à
<EMI ID=85.1>
bamylthiophène-3-carboxylique peut être cyclisé en oxazine de formule V par réaction avec encore 1 proportion molaire de
<EMI ID=86.1>
d'acylation de formule III au premier stade, pour obtenir ainsi l'oxazine pure.
Les oxazines de formule V sont converties en les thiénopyrimidines de formule VI par réaction avec une amine
<EMI ID=87.1>
ou avec un sel d'ammo.nium soluble dans le milieu de réaction.
<EMI ID=88.1>
La réaction est exécutée à la température de reflux et le produit cristallise habituellement du mélange lors du refroidissement. Des sels d'ammonium convenables sont le benzènesulfonate -d'ammonium, le fluorure d'ammonium, le fluorosulfonate d'ammonium, le fluosilicate d'ammonium, l'acétate d'ammonium, l'iodure d'ammonium, le nitrate d'ammonium, l'hypophosphite d'ammonium et le valérate d'ammonium. Il est préférable de choisir l'acétate d'ammonium, éventuellement en présence d'à peu près 1 équivalent chimique d'acide acétique pour former un
<EMI ID=89.1>
partir du radical ester carboxylique en position 2.
Les composés de formules 1 et VI où R<3> représente un
atome d'hydrogène ou M s'obtiennent par hydrolyse et neutralisation des esters correspondants (dans la formule desquels R<3> représente un radical alkyle inférieur) comme illustré aux
<EMI ID=90.1>
un atome d'hydrogène ou M s'obtiennent parfois cossue sous-produits lors de la préparation des composés de formule VI au dé-
<EMI ID=91.1>
préparés par hydrolyse et neutralisation d'un composé de for-
<EMI ID=92.1>
peuvent être préparés par hydrolyse sélective de l'halogénure d'acide correspondant et les sels formés avec un cation M peu- vent alors être préparés par neutralisation.
Les composés de formule VI constituent un sous-groupe
<EMI ID=93.1>
pour partie respectivement à L et B dans la formule VI. Ces . composés servent d'intermédiaires pour la préparation d'autres <EMI ID=94.1>
Il est possible de réaliser une réaction classique de substitution de composés aromatiques sur les thiophènes' substitués de formule VI où l'un des symboles L et B représente un atome d'hydrogène en vue d'introduire un radical R5 ou R . Par
<EMI ID=95.1>
représente un radical nitro, par nitration du composé correspon-
<EMI ID=96.1>
un atome d'hydrogène, par réaction d'une solution de ce dernier composé dans de l'acide trichloroacétique et de l'anhydride acétique avec une solution d'acide nitrique dans de l'acide trichloroacétique. On exécute la réaction par addition prudente de la solution de nitration à la solution de réactif à une température d'environ -15[deg.]C. Il est possible de choisir toute température d'environ 0 à -20[deg.]C qui convient. Le nitrothiophène est séparé du mélange de réaction par addition d'eau et filtration du précipité résultant. Le composé résultant
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
pondant par une hydrogénation classique, par exemple sous la
<EMI ID=99.1>
charbon avec un solvant comme milieu permettant le contas';. de l'hydrogène avec le catalyseur et le réactif.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
diazotation et remplacement du radical diazonium par un atone d'halogène ou un radical hydroxyle dans les conditions de réaction classiques. Ainsi, on peut dissoudre le composé
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
bien R[deg.] représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, respectivement. Les fluoborates de diazonius peuvent également être convertis en les dérivés fluorés correspondants dans
<EMI ID=104.1>
atome de fluor par chauffage à une température juste supérieure au point de fusion (conditions normalisées d'une réaction de Scheimann). Les composés iodés peuvent également s'obtenir
<EMI ID=105.1>
un atome d'hydrogène avec de l'acétate mercurique, puis traitement du dérivé du mercure avec de l'iode et de l'iodure de potassium.
Les composés de formule I où l'un des symboles R5 et R représente un radical hydroxyle s'obtiennent à partir des fluoborates de diazonium intermédiaires par hydrolyse de
<EMI ID=106.1>
l'acide trichloroacétique, puis par traitement du produit de réaction avec de l'eau. Les composés hydroxylés sont convertis en composés alkoxylés dans les conditions habituelles
<EMI ID=107.1>
un iodure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle.
<EMI ID=108.1>
hydroxyméthyle, éventuellement sous forme d'ester, s'obtiennent
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
de lithium ou le borohydrure de sodium. A nouveau, on choisit les conditions classiques comprenant la mise en contact des réactifs dans un solvant inerte de réaction. Les composés de
<EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>
conditions habituelles .
En résumé, les composés de formule I s'obtiennent par 'on procédé suivant lequel on fait réagir un composé de formule II avec un agent d'acylation de formule III pour former un composé de formule IV ou V. Le composé de formule IV est alors converti en un composé de formule I par chauffage à l'état fondu à une température de 200 à 265[deg.]C pendant 5 à 15 minutes. Le composé de formule V est converti en un composé de formule I
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
résultant correspond au sous-groupe défini par la formule VI précitée.
Si la chose est désirée, un composé de formule VI où l'un des symboles L et B représente un atome d'hydrogène, peut
<EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1>
xylé peut être éthérifié dans les conditions habituelles pour
<EMI ID=118.1>
représente un radical alkoxy inférieur de 1 à 6 atomes de car-
<EMI ID=119.1>
sente un atome d'hydrogène peut être converti suivant les procédés classiques en le dérivé d'acétate mercurique qui, par réaction avec de l'iode et de l'icdure de potassium, donne le composé correspondant dans la formule duquel R ou R[deg.] représente un atome d'iode. Cette succession de réactions est illustrée au schéma ci-après.
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
Les valeurs données dans les spectres de résonance magnétique nucléaire dans les, exemples ci-après sont
<EMI ID=125.1>
d'hydrogène du substituant concerné et la nature du déplacement, c'est-à-dire la multiplicité,est renseignée par les abréviations suivantes -si = singulet large, s-= singulet] m = multiplet, d = doublet, t triplet et q = quadruplet, la constante de couplage J étant mentionnée lorsque la chose
<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>
des spectres infrarouges sont dominées par les longueurs d'ondes
<EMI ID=128.1>
fonctionnels. On relève le spectre infrarouge sur des pastilles
<EMI ID=129.1>
lution dans 50 ml d'acétonitrile sec. On refroidit le réacteur par immersion dans un bain d'eau et de glace et on le conserve dans le bain de glace pendant 30 minutes au terme de l'addition. Le réacteur ne doit pas- être refroidi avant le début
de l'addition du chlorure d'éthyloxalyle. Au terme de la réaction, on retire le bain de glace et on ajoute au mélange
150 ml d'acétonitrile pour faciliter l'agitation, puis on conserve le mélange jusqu'au lendemain sous agitation. On le
<EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>
On fait fondre 8,89 g (0,030 mole) du produit obtenu à l'exemple 1 dans un ballon à fond rond muni d'un agitateur
<EMI ID=132.1>
le composé fondu sous agitation jusqu'au terme du dégagement d'eau, c'est-à-dire jusqu'à fin du dégagement de bulles dans le mélange. Une durée d'environ 5 à 15 minutes suffit. On dissout alors la masse fondue dans du diméthylformamide et on verse la solution chaude dans un volume de méthanol supérieur au volume du mélange de réaction. On collecte le précipita
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, 1570,
<EMI ID=137.1>
On ajoute 12,0 g (0,043 mole) de produit obtenu comme
<EMI ID=138.1>
mélange de 440 ml d'eau et de 160 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à dissolution. Après dissolution du composé de départ, il apparaît un précipité transi-
<EMI ID=139.1> <EMI ID=140.1>
6 heures durant lesquelles précipite le sel disodique rechercha. On collecte le produit par filtration et on le sèche à l'air
<EMI ID=141.1>
1,78 (m,4).
<EMI ID=142.1>
XYLATE D'ETHYLE. -
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
dant 1 heure au terme de l'addition, puis on le verse dans 1 litre d'eau froide. On recueille le produit précipité par
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
BOXYLATE D'ETHYLE.-
On chauffe au bain de vapeur pendant 40 minutes un
<EMI ID=149.1>
Par refroidissement, on. fait cristalliser le produit recherché sous la forme d'aiguilles qu'on collecte par filtration et
<EMI ID=150.1>
cristallisation dans l'isopropanol, le produit se présente
<EMI ID=151.1>
1,30 (m, 12), 0,89 (m,3).
Spectre infrarouge (KBr) : 3180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740,
<EMI ID=152.1>
Analyse : trouvé : C, 61,53; H, 7,37; N, 8,01% EXEMPLES 6 A 12. -
<EMI ID=153.1>
des 2-aminothiophène-3-carboxamides substitués convenables,
on prépare les N- [3-(aminocarbonyl)thién-2-yl]oxamat3s d'éthyle substitués de manière correspondante ci-après. Le Tableau I mentionne le nom de chacun de ces composés, ainsi que leurs propriétés physiques et les solvants de recristallisation.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
propanol, point de fusion de 198-200[deg.]C.
<EMI ID=156.1>
mate d'éthyle -
recristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol, point de fusion de 175-176[deg.]C.
<EMI ID=157.1>
mate d'éthyle.-
recristallisé dans un mélange d'acétate d'isopropyle
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
recristallisé dans l'isopropanol, point de fusion de
<EMI ID=160.1>
recristallisé dans un mélarge de chloroforme et de méthanol, point de fusion de 228,5 - 231,5[deg.]C.
Analyse : trouvé : C, 58,28; H, 7,03; N,.7,80%
EXEMPLES 13 A 19.-
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
On prépare les produits de l'invention repris au Tableau II par chauffage des thiényloxamates en fusion repris au Tableau I de la manière décrite à l'exemple 2 ci-dessus. Au Tableau II, le numéro de l'exemple dans lequel est préparé le composé de.départ est mentionné entre parenthèses après le numéro de l'exemple envisagé.
TABLEAU II. - THIENOPYRIMIDINE-2-CARBOXYLATES.
Exemple Nom et propriétés.
<EMI ID=163.1>
2-carboxylate d'éthyle.-
recristallisé dans l'acétonitrile, solide cristallin jaune, point de fusion de 228,0-232,0[deg.]C.
<EMI ID=164.1>
(q, 2, J = 7,0 Hz) et 1,48 (t,3, J = 7,0 Hz).
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
d'éthanol, solide cristallin jaune, point de fusion de
225,5 - 227,5[deg.]C.
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
Spectre infrarouge (KBr): 3160, 3090, 3020, 2980, 2930,
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
midine-2-carboxylate d'éthyle.
recristallisé dans l'isopropanol, aiguilles jaunes,
<EMI ID=173.1>
1672, 1565, 1488, 1460, 1365, 1300, Il;}) et 1033 ou-/<1>.
Analuse : trouvé : C, 59,90; H, 6,92; N, 8,61%
<EMI ID=174.1> <EMI ID=175.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3180, 3080, 1732, 1672,
<EMI ID=176.1>
point de fusion de 152,5 - 153,5[deg.]C.
<EMI ID=177.1>
1,38 (m,6) et 0,91 (m,3).. Spectre infrarouge (KBr) : 3080, 3020, 2950, 2920,
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 2930, 1730, 1662, 1362,
<EMI ID=180.1>
Analyse : trouvé : C, 61,30; H, 6,60; N, 8,35%
EXEMPLES 20 A 26. -
<EMI ID=181.1>
1,33 (t,3, J = 7,1 Hz).
<EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1>
mélange 1;1 de pyridine et d'acétonitrile comme milieu de réaction, chromatographié sur gel de silice au chloroforme, recristallise dans l'éther isopropylique,
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
(t,3, J = 7,2 Hz) .-
<EMI ID=186.1>
1470, 1450, 1390, 1320, 1275, 1210, 1170, 1110, 1025,
<EMI ID=187.1>
/ l,3_7oxazine-2-carboxylate d'éthyle.recristallisé dans l'hexane, point de fusion de
78,5 - 79,5[deg.]C.
<EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1>
oxazine-2-carboxylate d'éthyle.-
mélange 3:8 de pyridine et d'acétonitrile comme milieu de réaction, chromatographié sur gel de silice au chloroforme, recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'hexane, plaquettes jaune pâle, point de fusion de 102,0 - 103,0[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
7,2 Hz).
Spectre infrarouge (KBr) : 3002, 2930, 1774, 1748, <EMI ID=193.1>
zine-2-carboxylate d'éthyle.-
<EMI ID=194.1>
milieu de réaction, recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et d'éther éthylique, solide beige clair, point de fusion de
<EMI ID=195.1>
0,90 (m,3).
Spectre infrarouge (KBr) : 2950, 2920, 2850, 1750,
<EMI ID=196.1>
composé de départ par le thiéno-oxazine-2-carboxylate substitué
<EMI ID=197.1>
tification. Le numéro de l'exemple dont le produit est utilisé
<EMI ID=198.1>
ceux mentionnés au Tableau III.
<EMI ID=199.1> recristallisé dans l'éthanol absolu, paillettes blan-
<EMI ID=200.1>
7,3 Hz).
<EMI ID=201.1>
recristallisé dans l'isopropanol, cristaux blanc cassé,
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
point de fusion de 163,0 - 168,0[deg.]C.
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
d'éthanol, aiguilles blanc cassé, point de fusion de
<EMI ID=208.1>
12,30 (sl,l), 4,38 (q,2, J = 7,0 Hz), 2,84 (s,3), 2,58 (s,3) et <1>,35 (t,<3>, J = 7,0 Hz).
Spectre infrarouge (KBr) : 3100, 2980, 1732, 1697,
1665, 1572, 1512, 1430, 1368, 1310, 1233, 1185 et
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3170, 3100, 2992, 2920,
1736, 1680, 1562, 1490, 1362, 1293, 1188, 1162, 1035,
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
difie le filtrat au moyen d'acide acétique glacial et on conserve le mélange à froid jusqu'au lendemain. On collecte le précipité qu'on lave sur le filtre avec de l'eau et qu'on sèche
<EMI ID=215.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d,-) :
<EMI ID=216.1>
former les sels. Le Tableau V mentionne le nom du produit,
le numéro de l'exemple dont le produit est utilisé comme composé de départ et les résultats de l'analyse des produits.
TABLEAU V. - SELS .
<EMI ID=217.1>
rie fond pas à 300[deg.] C.
<EMI ID=218.1>
0,86 (m,3).
<EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>
sel disodique brut de l'exemple 3 dissous dans de
<EMI ID=221.1>
pité blanc, poudre blanche', point de fusion de
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 2960, 2930, 2860, 1650,
<EMI ID=227.1>
Analyse: trouvé : C, 49,31; H, 5,30; N, 8,18%.
<EMI ID=228.1> .produit recueilli par évaporation du solvant et trituration du résidu en présence de méthanol chaud, poudre blanc cassé, ne fond pas à 300[deg.]C.
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 2940, 1660, 1630, 1582,
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
Analyse: trouvé: C, 44,46; H, 4,85; N, 7,90%
<EMI ID=233.1> <EMI ID=234.1>
l'alcool par solide jaune,
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3420, 2965, 2925, 1655,
<EMI ID=239.1>
pour la solubilisation, produit précipité à l'isopro-
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 2920, 1650, 1620, 1578, 1550:
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
induire la cristallisation du produit, solide blanc, ne fond pas à 360[deg.]C.
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
produit précipité du mélange de réaction par addition
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) .
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
solide jaune ne fondant pas à 360[deg.]C.
<EMI ID=255.1>
3,10 (s,3), 2,83 (s,3)
Spectre infrarouge (KBr) : 3460, 1665, 1633, 1580,
<EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
produit précipité par addition d'isopropanol au mélange de réaction, solide beige, ne fond pas à 300[deg.]C.
<EMI ID=259.1>
6,98 (s,2), 2,80 (m,4), 1,75 (m,4).
Spectre infrarouge (KBr) : 3400, 2930, 2850, 1652,
<EMI ID=260.1>
analyse.: trouvé: C, 40,50; H, 4,10; N, 7,12%.
<EMI ID=261.1>
à l'isopropanol, poudre jaune, ne fond pas à 250[deg.]C.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) .
<EMI ID=262.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3405, 2975, 1655, 1625, <1>590, <1>538, 1505, 1410, 1360, 1295, 1050, 809 et
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1> <EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
On dissout 1,0 g du produit de l'exemple 16 dans
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
On ajoute alors goutte à goutte à la solution sous agitation
à une température de -12 à -15[deg.]C une solution de 1,2 ml d'acide
<EMI ID=269.1>
précipitation d'un fin solide jaune, on ajoute 100 ml d'eau
au mélange de réaction et on collecte le précipité par filtration. Ce précipité est le produit recherché qu'on recristallise
<EMI ID=270.1>
Analyse: trouvé: C, 42,23; H, 3,32; N, 14,84%. EXEMPLE 49.-
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
On dissout 2,10 g du produit de l'exemple 48 dans
100 ml de diméthylformamide sec et on hydrogène la solution sous la pression atmosphérique en présence de 1 g d'une dispersion à 10% de charbon palladié. Une durée d'environ 5 minutes est nécessaire pour l'absorption de la quantité calculée
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
froide. On recueille le produit de la solution aqueuse par extraction au chloroforme et on triture le solide orange obtenu
<EMI ID=275.1>
le recristallise dans le méthanol pour obtenir des aiguilles
<EMI ID=276.1>
J = 7,0 Hz).
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
BOXYLATE D'ETHYLE.-
On convertit 5 g du produit de l'exemple 29 en le produit recherché en appliquant le mode opératoire de l'exemple
48. On obtient ainsi un solide jaune pâle qu'on recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éthanol pour l'obtenir sous la forme de cristaux blancs fondant à 200,0 - 212,0[deg.]C.
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755,
<EMI ID=284.1>
Analyse: trouvé: C, 43,89; H, 3,67; N, 14,08%. EXEMPLE 51.-
<EMI ID=285.1>
BOXYLATE D'ETHYLE.-
On hydrogène le produit de l'exemple 50 comme décrit
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
sépare le catalyseur par filtration et on recueille le produit par concentration du filtrat à. siccité . On recristallise le
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) . 10,50
<EMI ID=290.1>
1,48 et,3, J = 7,1 Hz), 1,33 (t,3, J = 7,2 Hz).
Spectre infrarouge (KBr) : 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700,
<EMI ID=291.1>
> � .
<EMI ID=292.1>
BOXYLATE D'ETHYLE.-
On dissout 2,65 g (0,0105 mole) du produit de l'exem-
<EMI ID=293.1>
d'acide acétique glacial et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure. On le verse ensuite dans 400 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium pour faire précipiter le dérivé 5-chloromercurique intermédiaire fondant à 237[deg.]C avec
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
150 ml d'eau. On conserve le mélange à la température ambiante sous agitation pendant 3 jours, puis on collecte par filtration le solide de couleur noir pourpre qu'on lave à l'éthanol de manière à isoler 2,70 g d'un solide beige qui ne fond pas à
240[deg.]C. On recristallise le solide dans le méthanol pour obtenir un produit cristallin jaune pâle fondant à 188,0 - 190,0[deg.]C.
<EMI ID=296.1>
borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol absolu. De la
<EMI ID=297.1>
On conserve le mélange à la température ambiante sous agitation pendant 2 heures. On le verse alors dans de l'eau glacée
sous agitation et on acidifie le mélange à l'acide acétique glacial. On extrait la solution, acidifiés au chloroforme et
on évapore le solvant de l'extrait pour obtenir un solide jaune.
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592,
1381, 1315, 1210, 1090 et 1037 en- 1
<EMI ID=304.1>
EXEMPLE ?4.-
<EMI ID=305.1>
On prépare le composé recherché-en appliquant le
<EMI ID=306.1>
ple 17. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide cristallin jaune clair fondant à
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606,
<EMI ID=310.1>
Analyse: trouvé: C, 58,83; H, 6,83; N, 20,46%.
EXEMPLE 55.- .
<EMI ID=311.1>
On met 1,0 g du produit de l'exemple 2 en suspension
<EMI ID=312.1>
de borohydrure de lithium. Il s'ensuit un dégagement de gaz et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes, puis on le chauffe au reflux pendant 20 minutes. On verse le mélange dans 300 ml d'eau et on acidifie le mélange aqueux au moyen d'acide acétique glacial. On collecte par
<EMI ID=313.1>
fines aiguilles jaunes qu'on recristallise dans un mélange de <EMI ID=314.1>
968 :,o C.
<EMI ID=315.1>
Spectre infrarouge (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450,
<EMI ID=316.1>
Analyse: trouvé: C, 56,02; H, 5,09; N, Il,88%
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
ONE
On répète les opérations de l'exemple 53 en partant
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
Spectre infrarouge (KBr): 3180, 2950, 2920, 2844, 1670, 1595,
<EMI ID=321.1>
Analyse: trouvé: C, 59,76; H, 6,98; N, 9,83%.
EXEMPLE 57.-
<EMI ID=322.1>
DINE-2-YL) METHYLE
On dissout 0,68 g (0,00288 mole) du produit de l'exem-
<EMI ID=323.1>
30 minutes à 100[deg.] C. On le verse alors dans 150 ml d'eau froide
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3125, 3020, 2950, 2900, 1760, 1673,
<EMI ID=329.1> <EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
On prépare une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol à partir de 3,05 g de sodium et de 100 ml d'éthanol. On ajoute alors un mélange de 24,? g (0,125 mole) du produit
<EMI ID=333.1>
qu'on agite au reflux jusqu'au lendemain. On laisse refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante et on le verse dans
<EMI ID=334.1>
mélange à la température ambiante pendant 90 minutes durant lesquelles il se forme un précipité jaune qu'on collecte par
<EMI ID=335.1>
sèche pour obtenir un solide jaune fondant à 285 - 287[deg.]C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CF3COOH) .
<EMI ID=336.1>
refroidie à 0[deg.]C,, on ajoute sous agitation. 1,63 g (0,010 mole) <EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
1 '.agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on collecte par filtration le précipité solide qu'on lave à l'éther, puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux, du bicarbonate de potassium aqueux et de l'eau. On purifie le produit par recristallisation dans l'isopropanol et-on le lave sur le filtre avec de l'éther isopropylique et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition pour obtenir un solide ciistallin
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
On répète les opérations de l'exemple 53 en. partant du produit ds 1-' exemple 29, pour obtenir \le composé rechercha qu'on recristallise dans un mélange 3:1 d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=346.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d.-) : 12,00
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
recueille le produit sous la forme d'un solide vert clair qu'on recristallise dans l'éthanol et qui fond alors à 80 - 81[deg.]C.
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
Analyse : trouvé: C, 58,52; H, 6,16; N, 4,48%. EXEMPLE 62.-
<EMI ID=356.1>
D'ETHYLE.-
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241,
<EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. On agite le mélange à
0[deg.]C pendant 30 minutes, puis on collecte par filtration le préci-
<EMI ID=367.1>
alors à l'air. On ajoute ensuite 0,01 mole de ce dernier composé par fractions à une solution contenant un. excès stoechiométrique de chlorure cuivreux dans de l'acide chlorhydrique concentré
à 0[deg.]C. Après addition de tout le sel de diazonium, on laisse
<EMI ID=368.1>
lange dans de l'eau glacée, puis on sépare par filtration le dérivé 6-chloré recherché.
EXEMPLE 64.-
<EMI ID=369.1>
BOXYLATE D'ETHYLE._-
On prépare le fluoborate de diazonium comme décrit à l'exemple 63 à partir du dérivé aminé obtenu à l'exemple 51 pour
<EMI ID=370.1>
ajoute ce dernier en une fois à une solution de 0,03 mole ds trifluoroacétate de potassium dans 13 ml d'acide trifluoroacé-
<EMI ID=371.1>
le chauffe au reflux jusqu'au lendemain. On évapore l'acide
<EMI ID=372.1>
en présence d'eau, après quoi on filtre le mélange pour isoler le produit recherché.
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
100 ml d'éther contenant, sur la base de ce produit, 1 équivalent chimique d'éthérate de trifluorure de bore et on refroidit la solution à 0[deg.]C sous agitation. On ajoute alors par fractions une solution de 0,011 mole de diazométhane dans 50 ml d'éther et on agite le mélange à 0[deg.]C jusqu'à disparition de la colora-
<EMI ID=375.1>
pyrimidine recherchée.
EXEMPLE 66.-
<EMI ID=376.1>
On ajoute 1,0g (0,0036 mole) du produit de l'exemple 2 à 30 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée. On ajoute ensuite suffisamment d'éthanol pour obtenir une solution limpide et on clarifie par filtration le mélange contenant une petite
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
un précipité jaune pâle. On collecte celui-ci par filtration
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
décomposition.
<EMI ID=381.1>
8,30 (s,l), 7,90 (s,l), 2,75 (m,4), 1,75 (m,4).
<EMI ID=382.1> <EMI ID=383.1>
On ajoute alors 0,01 mole du produit obtenu ci-dessus à un mélange de 5 g de pentachlorure de phosphore et de 10 ml
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
on le verse dans de l'eau glacée et on collecte les insolubles par filtration. On sèche les solides à l'air pour obtenir
<EMI ID=386.1>
de diméthylformamide contenant 1,5 g d'azide de sodium et 1,0 g
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
hydrolyse de cette dernière au Moyen de 2 équivalents chimiques d'hydroxyde de sodium en solution dans de l'éthanol,
on obtient le produit recherché sous la forme du sel de sodium. EXEMPLE 67.-
<EMI ID=389.1>
On fait réagir le produit de l'exemple 32 avec 20 ml
de chlorure de thionyle à la température ambiante jusqu'au
terme du dégagement de gaz. On évapore alors le chlorure de thionyle en excès sous vide et on dissout le chlorure diacide résiduel dans 25 ml de diméthylformamide sec. On ajoute ensuite 0,01 mole de 5-aminotétrazole au mélange qu'on agite à la tempéra-
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
EXEMPLE 68.-
<EMI ID=393.1>
On chauffe au reflux au bain de vapeur pendant 4 heures un mélange de 2,79 g (0,01 mole) du produit de l'exemple 20 et
<EMI ID=394.1>
<EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1>
sulfate de magnésium et on le concentre sens vida pour obtenir
<EMI ID=397.1>
cristalline en présence d'un mélange 1:1 d'éther et d'éther
de pétrole à bas point d'ébullition et on sépare le solide cristallin par filtration. On concentre alors sous vide la liqueur mère pour obtenir une huile brune qu'on chromatographie sur gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole à bas point d'ébullition pour isoler
<EMI ID=398.1>
On répète les opérations de l'exemple 68 en ..armant
<EMI ID=399.1>
recherché.
EXEMPLE 70.-
<EMI ID=400.1> <EMI ID=401.1>
bain d'huile avec une ventilation convenable pour entraîner le tire de bore dégagé lors de ce traitement. Une tempé-
<EMI ID=402.1>
jusqu'au terme du dégagement de gaz. On refroidit le résidu, on le triture en présence d'eau et on filtre le mélange pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 71.-
<EMI ID=403.1>
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
<EMI ID=406.1>
aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, on sépare la phase organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par éva-
<EMI ID=407.1>
EXEMPLE 72.-
<EMI ID=408.1>
xylique pour obtenir ce composé.
<EMI ID=409.1>
<EMI ID=410.1> <EMI ID=411.1>
boxylique pour préparer le composé recherché.
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
On convertit le produit de l'exemple 74 en le composé recherché, en appliquant le mode opératoire de l'exemple 5. EXEMPLE 76.-
<EMI ID=414.1>
On dissout 0,01 mole du produit de l'exemple 55 dans un mélange de 30 ml d'anhydride acétique et de 15 ml d'acide
<EMI ID=415.1>
jusqu'à la température ambiante sous agitation en 1 heure. On le verse alors dans 200 ml d'eau glacée et on recueille le formiate résultant.
EXEMPLE 77.-
<EMI ID=416.1>
-n�ËnmK.-
<EMI ID=417.1>
et de 321,2 � (2,2 moles) d'oxalate de diéthyle dans 50ml d'étha-
<EMI ID=418.1>
<EMI ID=419.1>
absolu en d'azote. On agite le mélange sous chauf-fage à la température de reflux pendant 6 heures, puis on conserve au froid jusqu'au lendemain. On le dilue alors à
15 litres sous agitation au moyen d'eau froide. Il se foras <EMI ID=420.1> <EMI ID=421.1>
acétique en solution dans 350 ml d'eau. On collecte par filtration le précipite résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air pour obtenir 194,6 g (0,7 mole) du même produit qu'à l'exemple 2. On acidifie le filtrat jusqu'à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on collecte par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'eau et qu'on sèche à l'air de manière à isoler 264,8 g (0,99 mole) du produit recherché.
On recristallise une fraction de 25 g de ce produit dans 1,4 litre de dioxanne pour obtenir 18,2 g du composé fondant à 223,5 -
224,5[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=422.1>
1,79 (s,8).
Spectre infrarouge (KBr) : 3520, 3360, 3190, 2950, 2860, 1730,
<EMI ID=423.1>
<EMI ID=424.1>
EXEMPLE 78.-
COMPRIMES A USAGE ORAL.-
<EMI ID=425.1>
<EMI ID=426.1>
<EMI ID=427.1>
poinçons concaves.
<EMI ID=428.1>
Le mélange ci-dessus convient pour 1000 comprimes pesant chacun 307 mg et comprenant 50 mg d'agent actif. Des comprimés contenant 25 à 200 mg peuvent être formés au moyen <EMI ID=429.1>
.EXEMPLE 79.-
<EMI ID=430.1>
On dissout les constituants ci-après dans suffisamment d'eau pour injection pour porter le volume à 1,0 litre et on filtre la solution à travers une membrane de filtration à
<EMI ID=431.1>
<EMI ID=432.1>
Chlorure de sodium pour l'isotonicité suivant les besoins Phosphate de sodium pour amener le pH à 7,5
On introduit la solution filtrée dans des ampoules
<EMI ID=433.1>
dans un autoclave.
EXEMPLE 80.-
POUDRE POUR INHALATION.-
On mélange aseptiquement les constituants ci-après qu'on introduit dans des capsules de gélatine dure à raison pour chacune de 50 mg du mélange, c'est-à dire 25 mg d'agent actif.
Produit de l'exemple 36, micronisé 25,0 g
<EMI ID=434.1>
<EMI ID=435.1>
le courant d'air inspiré au moyen d'un dispositif inhalateur. Il est possible d'ajuster la constitution de manière que les
<EMI ID=436.1>
EXEMPLE 81.-
<EMI ID=437.1>
On répète les opérations de l'exemple 3 en partant
du produit de l'exemple 62. Au terme de la réaction, on précipite le produit par addition d'isoproparlol au mélange de réaction.
<EMI ID=438.1>
filtration et qu'on sèche.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CF-.COOH) : 7,52 (s,l),
<EMI ID=439.1>
<EMI ID=440.1>
<EMI ID=441.1>
EXEMPLE 82.-
<EMI ID=442.1>
On convertit le produit de l'exemple 62 en le composé recherché en répétant les opérations de l'exemple 53. Le produit recherché est un solide beige.
<EMI ID=443.1>
<EMI ID=444.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 1300, 1467, 1590, 1610, 1660, 2822,
<EMI ID=445.1>
Le composé de l'exemple 28 et le sel disodique de l'acide carboxylique correspondant décrit à l'exemple 43 sont préférés comme inhibiteurs des réactions d'hypersensibilité immédiate. Le sel dipotassique correspondant qui est décrit ci-après à l'exemple 97 est spécialement préféré pour l'inhi-
<EMI ID=446.1>
<EMI ID=447.1>
efficacité et de sa solubilité dans l'eau, ce dernier composé
se prête à l'usage à l'état de solution nasale à appliquer an gouttes, en pulvérisation ou en aérosol sur la muqueuse du nez. Il est possible d'utiliser une composition en poudre pour le dépôt sur la muqueuse du nez par insufflation, semblable à celle décrite à l'exemple 80, sauf en ce qui concerne la micronisation.. Il est préférable, en vue du dépôt sur la muqueuse nasale, que 'la granulométrie soit plus élevée, à savoir d'environ
<EMI ID=448.1> <EMI ID=449.1>
ou parentérale. Le sel dipotassique de l'exemple 97 manifeste dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive décrit précédemment
<EMI ID=450.1>
<EMI ID=451.1>
Une publication relative à un travail apparenté à celui de la présente invention est celle faite par Arya, V.P.
<EMI ID=452.1>
décrit le composé préparé.à l'exemple 2.
Les, exemples ci-après décrivent d'autres composés et compositions entrant dans le cadre de l'invention. EXEMPLE 83.-
<EMI ID=453.1>
recherché qu'on recristallise dans l'acétonitrile et qui fond alors à 186,0 - 187,0[deg.]C.
<EMI ID=454.1>
D'ETHYLE.-
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1> <EMI ID=457.1>
recristallise dans l'éther diisopropylique et qui fond alors
<EMI ID=458.1>
<EMI ID=459.1>
(t,3, J=6,0 Hz), 1,40 (m,l), 1,4-7 (t,3, J=7,0 Hz), 2,93 (t,2,
<EMI ID=460.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 14-30,
<EMI ID=461.1>
Analyse: trouvé: C, 56,88; H, 5,62; N, 4,66%. EXEMPLE 85.-
<EMI ID=462.1>
On répète les opérations de l'exemple 4 en partant de l'acide 2-amino-5-propylthiophène-3-carboxylique. On recristallise dans l'éther diisopropylique le produit résultant qui fend
<EMI ID=463.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1-,) : 1,03
(t,3,J=7,0 Hz), 150 (t,3,J=7,1 Hz), 1,87 (m,2), 2,92 (t,2,
<EMI ID=464.1>
Spectre infrarouge (KBr) : 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170,
<EMI ID=465.1>
<EMI ID=466.1>
D'ETHYLE.-
On répète les opérations de l'exemple 4 en partant de
<EMI ID=467.1>
le composé recherché qu'on recristallise dans l'éther diisopro-
<EMI ID=468.1>
<EMI ID=469.1>
<EMI ID=470.1>
<EMI ID=471.1>
D'ETHYLE.-
<EMI ID=472.1>
<EMI ID=473.1>
cristallise dans l'éther diisopropylique le produit résultant
<EMI ID=474.1>
DE BUTYLE.-
<EMI ID=475.1>
29 clans 20 ml de butanol et on ajoute à la solution 0,5 g d'acide
<EMI ID=476.1>
<EMI ID=477.1>
11850-C.
<EMI ID=478.1>
<EMI ID=479.1>
On convertit le produit de l'exemple 83 en le composé recherché de la manière décrite à l'exemple 2. On. purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec élution au chloroforme et on le recristallise dans l'isopropanol pour
<EMI ID=480.1>
<EMI ID=481.1>
<EMI ID=482.1>
BOXÏLATE D'ETHYLE.-
<EMI ID=483.1>
de l'oxazine obtenue à l'exemple 23, si ce n'est qu'on omet 'la saponification après la chromatographie et qu'on prend
<EMI ID=484.1>
de départ, On obtient le composé recherché sous la forme
<EMI ID=485.1>
<EMI ID=486.1>
Spectre infrarouge (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370,
<EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1>
<EMI ID=489.1> <EMI ID=490.1>
On recueille le composé recherché sous la forme d'un solide
<EMI ID=491.1>
fond à 204,0 - 208,0[deg.]C..
<EMI ID=492.1>
et 13,0 (sI, 1).
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310,
<EMI ID=493.1>
Analyse: trouvé: C, 50,13; H, 4,13; N, Il,69%.
EXEMPLE 92.-
<EMI ID=494.1>
<EMI ID=495.1>
On convertit le produit de l'exemple 86 en le composé recherché par chauffage au reflux en présence d'acétate d'ammo-
<EMI ID=496.1>
On recristallise dans l'éthanol le produit qui fond alors à
182-183[deg.]C.
<EMI ID=497.1> <EMI ID=498.1>
<EMI ID=499.1>
<EMI ID=500.1>
élémentaire indique qu'il s'agit de l'hydrate contenant 1,75 mole d'eau par mole du sel disodique.
<EMI ID=501.1>
6,5 Hz), 2,90 (m,l), 7,20 (s,l) et 4,80.
<EMI ID=502.1>
<EMI ID=503.1>
<EMI ID=504.1>
<EMI ID=505.1>
<EMI ID=506.1>
On fait réagir le produit de l'exemple 87 avec de l'acétate d'ammonium éthanolique contenant de l'acide acétique
<EMI ID=507.1>
<EMI ID=508.1>
<EMI ID=509.1>
<EMI ID=510.1>
<EMI ID=511.1> <EMI ID=512.1>
recherché par réaction avec de l'acétate d'ammonium éthanolique comme décrit à l'exemple mais en. l'absence d'acide acétique.
<EMI ID=513.1>
<EMI ID=514.1>
D'ETHYLE.-
<EMI ID=515.1>
composé recherché par réaction avec de l'acétate d'ammonium éthanolique contenant de l'acide acétique comme décrit à
<EMI ID=516.1>
<EMI ID=517.1>
<EMI ID=518.1>
<EMI ID=519.1>
<EMI ID=520.1>
EXEMPLE 97.-
<EMI ID=521.1>
en solution dans 150 ml d'isopropanol. On chauffe le mélange
<EMI ID=522.1>
<EMI ID=523.1>
le produit dans un mortier et on le sèche à l'air. Ce produit
<EMI ID=524.1>
<EMI ID=525.1>
contenant 1,75 mole d'eau par mole de sel.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) : 0,88 (d,6,J=
<EMI ID=526.1>
<EMI ID=527.1>
<EMI ID=528.1>
<EMI ID=529.1>
acétique glacial. On traite ensuite le mélange en substance comme décrit à l'exemple 5 pour obtenir le composé recherché
<EMI ID=530.1>
produit sous la forme de l'hydrate contenant 0,25 mole d'eau
par mole de sel.
<EMI ID=531.1>
<EMI ID=532.1>
<EMI ID=533.1>
<EMI ID=534.1>
<EMI ID=535.1>
de borohydrure de sodium comme décrit à l'exemple 53. On re- cristallise dans l'acétate d'éthyle le produit qui fond alors à
<EMI ID=536.1>
7,12 (s,l) et 11,6 (si, 1) . Spectre infrarouge (KBr) : 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, j
<EMI ID=537.1>
<EMI ID=538.1>
<EMI ID=539.1>
par dissolution dans de l'eau contenant une quantité efficace d'un
<EMI ID=540.1>
de chlorure de sodium pour que la solution soit isotonique. On ajuste le pH à 9,0 au moyen d'acide chlorhydrique et on introduit le produit dans des bouteilles munies d'un compte-gouttes ou d'un bec de pulvérisation en vue de l'application nasale.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
rimidine, a thieno-oxazine or a thienyloxamate, as an agent
active agent, and to methods of treatment with such compounds.
More specifically, the subject of the invention is <EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
These compounds are useful for the treatment of allergic diseases, in particular asthma, hay fever and food allergies, which are characterized by acute episodes caused by inhalation or ingestion of an allergen. For chronic prophylaxis, the compounds offer the advantage of being substantially free from other pharmacological activity and of showing low toxicity. Preferred compounds are orally active.
The compounds of formulas IV and V are further useful as intermediates for the preparation of the compounds of formula I.
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
inert. Formula I also represents carboxylic acids, esters, and like vinyl salts, in formula
<EMI ID = 7.1>
inert "means a cation which, at the doses required for
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
formate, optionally in the form of a lower alkyl ester.
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
in which R <3> has the meaning indicated above and R represents a lower alkyl radical of 1 to 8 atoms of
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
hydrogen or halogen atoms, in particular chlorine, bromine, iodine or fluorine, or lower alkyl radicals
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
indeed a cycloalkene ring carrying an R radical and comprising
<EMI ID = 20.1>
the meaning indicated above.
<EMI ID = 21.1> <EMI ID = 22.1>
somewhat more limited. Thus, L and B can represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals of 1 to 8 carbon atoms, lower alkenyl of 3 to 6 carbon atoms.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
condensed in the thiophene ring and comprising? with 7 ring carbon atoms or a cycloalkene ring bearing
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
the meanings indicated in connection with the formula V.
The compounds of formula si; 17 and V inhibit the degra-
<EMI ID = 27.1>
changes in end organs, such as the airways, blood vessels, skin, and mucous membranes, which result in symptoms of an allergic attack. The compounds of the invention are believed to pocket the release of mediators and thus "allergic attack" They are therefore useful for the prophylaxis of patients exhibiting hypsensitivities of the above types and inhibit al- <EMI ID = 28.1>
distinguished in particular by the fact that they are chalk active, have very low toxicity and are in substance
<EMI ID = 29.1>
antihistamine. So, aren't they particularly useful? for the treatment of acute allergic reactions, but are of great interest for the prophylactic treatment of hypersensitive patients, with a view to preventing the manifestations of an allergic reaction upon exposure to an allergen.
<EMI ID = 30.1>
Passive skin in rats has been shown to be related to the utility of these compounds for the treatment of immediate hypersensitivities such as asthma. Reaginic antiserum of
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
a solution of egg albumin in physiological saline solution is injected intramuscularly in a dose of
<EMI ID = 34.1>
Bordetella pertussis. The serum is collected 12 days later. injection. and the antibody titre thereof is determined. We
<EMI ID = 35.1>
cause the appearance of a 10 mm spot on the skin on the back of the rat during the passive skin anaphylaxis test after a 10-fold dilution. The maximum dilution of anti.serum suitable for inducing a skin anaphylaxis reaction
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
preserved in a frozen state until use.
<EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
serum diluted in various places in the shaved skin of the
back. A dilution of antiserum is used such that it forms a spot 20 to 25 mm in diameter after attack. We
<EMI ID = 41.1>
a point to allow a more sensitive measurement of the activity of less effective compounds. Usually 48 hours are allowed before the animals are attacked. Using the routine procedure, 15 minutes before the attack, the test drug is administered by intraperitoneal injection, by intravenous injection - or orally by gavage.
<EMI ID = 42.1>
25 mg / kg egg albumin and 25 mg / kg Evans blue dye in physiological saline solution. Dye
<EMI ID = 43.1>
gene in the parts of the skin which have been previously sensitized, results in greater capillary permeability at the sensitized site and in the passage of the blue dye in the area surrounding the sensitized site. The response in the passive skin anaphylaxis test is assessed by measuring the mean diameter of the spots on the excised skin and
<EMI ID = 44.1>
are not taking medication. The percent inhibition of passive cutaneous anaphylaxis is calculated by evaluating the mean diameter of the spots in the control animals and the treated animals and calculating the difference between the squares of the mean diameters in the control animals and the treated animals, then
by expressing this difference as the percentage of the square of. mean diameter in control animals. The results are expressed as a percentage of inhibition.
<EMI ID = 45.1>
before sacrificing them. This makes it possible to determine whether the compound tested exerts an antihistamine effect on the terminal organ, rather than interfering with the release of the mediator? by mast cells for the inhibition of passive skin anaphylaxis.
In parallel experiments, the
<EMI ID = 46.1>
responses for the quantitative comparison of the ineffectiveness of active compounds. We determine by interpolation
<EMI ID = 47.1> <EMI ID = 48.1>
that the other is. attached to a pressure transducer for measuring inspiratory pressure and expiratory pressure. We follow the variations in inspiratory pressure and expiratory pressure which are representative of changes in airway resistance after the attack.
<EMI ID = 49.1>
injection of egg albumin, and changes in
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
This is to ensure an approximately 36% decrease in inspiratory pressure and expiratory pressure, which corresponds approximately to the maximum which the animals can survive.
The effect of the latter on the decrease in inspiratory pressure and expiratory pressure is then determined for various doses of the drug. By interpolation of the dose response curve, the dose which causes half of
<EMI ID = 52.1>
The results of the table below prove the effect
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
Response in Passive Skin Anaphylaxis Test Allergic Respiratory Response
Acute oral toxicity in rats
<EMI ID = 56.1>
5 2 hour interval between drug administration
and attack.
Sodium cromolyne is inactive when administered orally in the above tests. This compound is used clinically for the prophylactic treatment of asthma patients by oral inhalation and its activity is shown in the rat passive skin anaphylaxis test when administered by intravenous or intraperitoneal injection. Intravenous administration of sodium cromolyne together with antigen can establish a
<EMI ID = 57.1>
passive cutaneous. Likewise, the intrinsic activity of the compounds
<EMI ID = 58.1>
antigen induced by peritoneal mast cells of passively sensitized rats. The technique applied is similar to that described by Kusner et al. in Journal of Pharmacology
<EMI ID = 59.1> <EMI ID = 60.1>
peritoneal and isolation of cellular materials entrained in the lavage fluid. The cells were sensitized by shaking in antiserum from sensitized rats as described above in connection with the passive skin anaphylaxis assay. The sensitized cells are then exposed
to egg albumin which is an antigen and the release of histamine from the cells is measured by an automated fluorometric technique. The inhibition of the release of histamine in the presence of the compound tested, during the attack on the sensitized cells, makes it possible to evaluate the activity of this compound. Dose response curves are established by choosing different concentrations of the compound and determining
<EMI ID = 61.1>
release of histamine (IC 50). Cromolyn sodium is found to be
<EMI ID = 62.1>
compounds of the invention prepared in the examples
2, 3 and 36 are significantly more potent than sodium croraolyn, since their IC 50's are 0.3-0.8 µm.
The subject of the present invention is therefore a process for suppressing the allergic manifestations of immediate hypersensitivity in sensitive homeothermic animals exposed.
<EMI ID = 63.1>
the goat, the horse, the cow and so on. In this method, an effective dose of one of the compounds of the invention is administered orally, topically or parenterally or by inhalation. The effective dose range in rats is about 1 to 200 mg / kg body weight, the preferred compounds being those which are effective orally in doses ranging from about 1 to 15 mg / kg. of body weight. The.
<EMI ID = 64.1>
Example 29 is 1 to 500 mg orally.
It is possible to prepare unit dosage strengths suitable for administration as above of the compounds of formulas I, IV and V, for example tablets, solutions or suspensions for injection or inhalation or powders. for inhalation, using conventional pharmaceutical vehicles in the usual manner in the pharmaceutical industry.
The compounds of the invention are obtained, as
<EMI ID = 65.1>
II where Z represents an amino or hydrcxyl radical. The compounds
<EMI ID = 66.1>
new compounds of formula II useful for the preparation of the compounds of the invention can be obtained according to variants
<EMI ID = 67.1>
formula II, each of the symbols L and B independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, lower alkenyl of 3 to 6 atoms
<EMI ID = 68.1>
cycloalkene substituted by a radical R and having 5 ^ 7 atoms
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
A represents the vinyl radical, it is better to start
<EMI ID = 75.1>
dioic in the form of lower alkyl diester or in the form of lower alkyl monoester-mixed halide.
<EMI ID = 76.1>
feels a lower alkyl radical, reacting a 2-amino-
<EMI ID = 77.1>
It is preferably mixed with the solution of the starting carboxamide at room temperature by gradual addition to the intermediate compound or vice versa, with cooling of the reactor. It is not useful to pre-cool the reagents before the start of the reaction. -At the end of the vigorous reaction, the mixture is usually stirred at the temperature
<EMI ID = 78.1>
are new compounds exerting an anti-allergic effect
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1> <EMI ID = 81.1>
estimated by the formation of foam which results from the evaporation of water formed as a by-product during the reaction. In each specific case, the optimum temperature for pyrolysis can be determined by observing the heated molten compound in a test tube and determining the temperature at which a strong evolution of water vapor takes place.
The oxazines of formula V are new compounds exerting an antiallergic effect which form the subject of the invention. Oxazines of formula V where R <3> represents an alkyl radical '
<EMI ID = 82.1>
3-carboxylic acid of formula II where Z represents a hydroxyl radical, with a. acylating agent of formula III under the conditions described above with regard to the preparation of inter-
<EMI ID = 83.1>
take 2 molar proportions of the acylating agent.
<EMI ID = 84.1>
can obtain a mixture containing the intermediate 2-carbamylthiophene-3carboxylic acid whose structure is similar to
<EMI ID = 85.1>
bamylthiophene-3-carboxylic acid can be cyclized to the oxazine of formula V by reaction with a further 1 molar proportion of
<EMI ID = 86.1>
acylation of formula III in the first stage, thereby obtaining pure oxazine.
The oxazines of formula V are converted into the thienopyrimidines of formula VI by reaction with an amine
<EMI ID = 87.1>
or with an ammonium salt soluble in the reaction medium.
<EMI ID = 88.1>
The reaction is carried out at reflux temperature and the product usually crystallizes from the mixture on cooling. Suitable ammonium salts are ammonium benzenesulfonate, ammonium fluoride, ammonium fluorosulfonate, ammonium fluosilicate, ammonium acetate, ammonium iodide, ammonium nitrate. ammonium, ammonium hypophosphite and ammonium valerate. It is preferable to choose ammonium acetate, optionally in the presence of about 1 chemical equivalent of acetic acid to form a
<EMI ID = 89.1>
starting from the carboxylic ester radical in position 2.
The compounds of formulas 1 and VI where R <3> represents a
hydrogen atom or M are obtained by hydrolysis and neutralization of the corresponding esters (in the formula of which R <3> represents a lower alkyl radical) as illustrated in
<EMI ID = 90.1>
a hydrogen atom or M are sometimes obtained opulent by-products during the preparation of the compounds of formula VI at the de-
<EMI ID = 91.1>
prepared by hydrolysis and neutralization of a compound of the
<EMI ID = 92.1>
can be prepared by selective hydrolysis of the corresponding acid halide and the salts formed with an M cation can then be prepared by neutralization.
The compounds of formula VI constitute a subgroup
<EMI ID = 93.1>
partly to L and B respectively in formula VI. These. compounds serve as intermediates for the preparation of other <EMI ID = 94.1>
It is possible to carry out a conventional reaction of substitution of aromatic compounds on the substituted thiophenes of formula VI where one of the symbols L and B represents a hydrogen atom in order to introduce a radical R5 or R. By
<EMI ID = 95.1>
represents a nitro radical, by nitration of the corresponding compound
<EMI ID = 96.1>
a hydrogen atom, by reacting a solution of the latter compound in trichloroacetic acid and acetic anhydride with a solution of nitric acid in trichloroacetic acid. The reaction is carried out by careful addition of the nitration solution to the reagent solution at a temperature of about -15 [deg.] C. Any temperature from around 0 to -20 [deg.] C can be selected to suit. The nitrothiophene is separated from the reaction mixture by adding water and filtering the resulting precipitate. The resulting compound
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
laying by a conventional hydrogenation, for example under the
<EMI ID = 99.1>
charcoal with a solvent as medium allowing contas' ;. hydrogen with catalyst and reagent.
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
diazotization and replacement of the diazonium radical with a halogen atom or a hydroxyl radical under conventional reaction conditions. Thus, the compound can be dissolved
<EMI ID = 102.1> <EMI ID = 103.1>
although R [deg.] represents a chlorine, bromine or iodine atom, respectively. Diazonius fluoborates can also be converted to the corresponding fluorinated derivatives in
<EMI ID = 104.1>
fluorine atom by heating to a temperature just above the melting point (standard conditions for a Scheimann reaction). Iodine compounds can also be obtained
<EMI ID = 105.1>
a hydrogen atom with mercuric acetate, then treatment of the mercury derivative with iodine and potassium iodide.
The compounds of formula I where one of the symbols R5 and R represents a hydroxyl radical are obtained from diazonium fluoborates intermediates by hydrolysis of
<EMI ID = 106.1>
trichloroacetic acid, followed by treatment of the reaction product with water. Hydroxyl compounds are converted to alkoxyl compounds under the usual conditions
<EMI ID = 107.1>
an alkyl iodide or a dialkyl sulfate.
<EMI ID = 108.1>
hydroxymethyl, optionally in ester form, are obtained
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
lithium or sodium borohydride. Again, the conventional conditions comprising contacting the reactants in an inert reaction solvent are chosen. The compounds of
<EMI ID = 111.1> <EMI ID = 112.1>
usual conditions.
Briefly, compounds of formula I are obtained by a process whereby a compound of formula II is reacted with an acylating agent of formula III to form a compound of formula IV or V. The compound of formula IV is then converted to a compound of formula I by heating in the molten state at 200 to 265 [deg.] C for 5 to 15 minutes. The compound of formula V is converted into a compound of formula I
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
resulting corresponds to the subgroup defined by formula VI above.
If desired, a compound of formula VI where one of the symbols L and B represents a hydrogen atom, can
<EMI ID = 116.1> <EMI ID = 117.1>
xylated can be etherified under the usual conditions for
<EMI ID = 118.1>
represents a lower alkoxy radical of 1 to 6 carbon atoms
<EMI ID = 119.1>
According to conventional methods, a hydrogen atom can be converted into the derivative of mercuric acetate which, on reaction with iodine and potassium iodide, gives the corresponding compound in the formula of which R or R [deg .] represents an iodine atom. This succession of reactions is illustrated in the diagram below.
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
The values given in the nuclear magnetic resonance spectra in the examples below are
<EMI ID = 125.1>
of hydrogen of the substituent concerned and the nature of the displacement, that is to say the multiplicity, is indicated by the following abbreviations -si = broad singlet, s- = singlet] m = multiplet, d = doublet, t triplet and q = quadruplet, the coupling constant J being mentioned when the thing
<EMI ID = 126.1> <EMI ID = 127.1>
infrared spectra are dominated by wavelengths
<EMI ID = 128.1>
functional. We note the infrared spectrum on pellets
<EMI ID = 129.1>
lution in 50 ml of dry acetonitrile. The reactor was cooled by immersion in an ice water bath and kept in the ice bath for 30 minutes after the addition was complete. Reactor must not be cooled before start
from the addition of ethyloxalyl chloride. At the end of the reaction, the ice bath is removed and the mixture is added
150 ml of acetonitrile to facilitate stirring, then the mixture is kept overnight with stirring. We
<EMI ID = 130.1> <EMI ID = 131.1>
8.89 g (0.030 mol) of the product obtained in Example 1 are melted in a round-bottomed flask fitted with a stirrer
<EMI ID = 132.1>
the compound melted with stirring until the evolution of water is complete, that is to say until the evolution of bubbles in the mixture. A duration of about 5 to 15 minutes is sufficient. The melt is then dissolved in dimethylformamide and the hot solution is poured into a volume of methanol greater than the volume of the reaction mixture. We collect the precipitate
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
Infrared spectrum (KBr): 3110, 3030, 2940, 1740, 1670, 1570,
<EMI ID = 137.1>
12.0 g (0.043 mol) of product obtained are added as
<EMI ID = 138.1>
mixture of 440 ml of water and 160 ml of ethanol and the mixture is heated on a steam bath until dissolved. After dissolution of the starting compound, a transi-
<EMI ID = 139.1> <EMI ID = 140.1>
6 hours during which precipitates the disodium salt sought. The product is collected by filtration and air dried.
<EMI ID = 141.1>
1.78 (m, 4).
<EMI ID = 142.1>
ETHYL XYLATE. -
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
dant 1 hour at the end of the addition, then poured into 1 liter of cold water. The product precipitated is collected by
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
ETHYL BOXYLATE.-
Heat in a steam bath for 40 minutes a
<EMI ID = 149.1>
By cooling, we. crystallizes the desired product in the form of needles which are collected by filtration and
<EMI ID = 150.1>
crystallization from isopropanol, the product appears
<EMI ID = 151.1>
1.30 (m, 12), 0.89 (m, 3).
Infrared spectrum (KBr): 3180, 3100, 3040, 2925, 2850, 1740,
<EMI ID = 152.1>
Analysis: Found: C, 61.53; H, 7.37; N, 8.01% EXAMPLES 6 TO 12. -
<EMI ID = 153.1>
suitable substituted 2-aminothiophene-3-carboxamides,
The correspondingly substituted ethyl N- [3- (aminocarbonyl) thien-2-yl] oxamates are prepared below. Table I gives the name of each of these compounds, as well as their physical properties and the recrystallization solvents.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
propanol, melting point 198-200 [deg.] C.
<EMI ID = 156.1>
ethyl mate -
recrystallized from a mixture of dimethylformamide and ethanol, melting point 175-176 [deg.] C.
<EMI ID = 157.1>
ethyl mate.
recrystallized from a mixture of isopropyl acetate
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
recrystallized from isopropanol, melting point
<EMI ID = 160.1>
recrystallized from a mixture of chloroform and methanol, melting point 228.5 - 231.5 [deg.] C.
Analysis: Found: C, 58.28; H, 7.03; N, .7.80%
EXAMPLES 13 TO 19.-
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
The products of the invention listed in Table II are prepared by heating the molten thienyloxamates listed in Table I as described in Example 2 above. In Table II, the number of the example in which the starting compound is prepared is mentioned in parentheses after the number of the example envisaged.
TABLE II. - THIENOPYRIMIDINE-2-CARBOXYLATES.
Example Name and properties.
<EMI ID = 163.1>
Ethyl 2-carboxylate.-
recrystallized from acetonitrile, yellow crystalline solid, melting point 228.0-232.0 [deg.] C.
<EMI ID = 164.1>
(q, 2, J = 7.0 Hz) and 1.48 (t, 3, J = 7.0 Hz).
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
ethanol, yellow crystalline solid, melting point
225.5 - 227.5 [deg.] C.
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
Infrared spectrum (KBr): 3160, 3090, 3020, 2980, 2930,
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
Ethyl midin-2-carboxylate.
recrystallized from isopropanol, yellow needles,
<EMI ID = 173.1>
1672, 1565, 1488, 1460, 1365, 1300, Il;}) and 1033 or- / <1>.
Analuse: Found: C, 59.90; H, 6.92; N, 8.61%
<EMI ID = 174.1> <EMI ID = 175.1>
Infrared spectrum (KBr): 3180, 3080, 1732, 1672,
<EMI ID = 176.1>
melting point 152.5 - 153.5 [deg.] C.
<EMI ID = 177.1>
1.38 (m, 6) and 0.91 (m, 3) .. Infrared spectrum (KBr): 3080, 3020, 2950, 2920,
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
Infrared spectrum (KBr): 2930, 1730, 1662, 1362,
<EMI ID = 180.1>
Analysis: Found: C, 61.30; H, 6.60; N, 8.35%
EXAMPLES 20 TO 26. -
<EMI ID = 181.1>
1.33 (t, 3, J = 7.1Hz).
<EMI ID = 182.1> <EMI ID = 183.1>
1; 1 mixture of pyridine and acetonitrile as reaction medium, chromatographed on silica gel with chloroform, recrystallized from isopropyl ether,
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
(t, 3, J = 7.2 Hz) .-
<EMI ID = 186.1>
1470, 1450, 1390, 1320, 1275, 1210, 1170, 1110, 1025,
<EMI ID = 187.1>
/ l, 3_7oxazine-2-carboxylate of ethyl, recrystallized from hexane, melting point of
78.5 - 79.5 [deg.] C.
<EMI ID = 188.1> <EMI ID = 189.1>
ethyl oxazine-2-carboxylate.
3: 8 mixture of pyridine and acetonitrile as reaction medium, chromatographed on silica gel with chloroform, recrystallized from a mixture of chloroform and hexane, pale yellow platelets, melting point 102.0 - 103.0 [ deg.] C.
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
7.2 Hz).
Infrared spectrum (KBr): 3002, 2930, 1774, 1748, <EMI ID = 193.1>
ethyl zine-2-carboxylate.-
<EMI ID = 194.1>
reaction medium, recrystallized from a mixture of low boiling petroleum ether and ethyl ether, light beige solid, melting point of
<EMI ID = 195.1>
0.90 (m, 3).
Infrared spectrum (KBr): 2950, 2920, 2850, 1750,
<EMI ID = 196.1>
starting compound by substituted thieno-oxazine-2-carboxylate
<EMI ID = 197.1>
tification. The number of the example whose product is used
<EMI ID = 198.1>
those mentioned in Table III.
<EMI ID = 199.1> recrystallized from absolute ethanol, white flakes
<EMI ID = 200.1>
7.3 Hz).
<EMI ID = 201.1>
recrystallized from isopropanol, off-white crystals,
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
melting point 163.0 - 168.0 [deg.] C.
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
ethanol, off-white needles, melting point
<EMI ID = 208.1>
12.30 (sl, l), 4.38 (q, 2, J = 7.0 Hz), 2.84 (s, 3), 2.58 (s, 3) and <1>, 35 (t , <3>, J = 7.0Hz).
Infrared spectrum (KBr): 3100, 2980, 1732, 1697,
1665, 1572, 1512, 1430, 1368, 1310, 1233, 1185 and
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
Infrared spectrum (KBr): 3170, 3100, 2992, 2920,
1736, 1680, 1562, 1490, 1362, 1293, 1188, 1162, 1035,
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
The filtrate is diluted with glacial acetic acid and the mixture is kept cold overnight. The precipitate is collected, washed on the filter with water and dried.
<EMI ID = 215.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d, -):
<EMI ID = 216.1>
form the salts. Table V mentions the name of the product,
the number of the example of which the product is used as the starting compound and the results of the analysis of the products.
TABLE V. - SALTS.
<EMI ID = 217.1>
rie does not melt at 300 [deg.] C.
<EMI ID = 218.1>
0.86 (m, 3).
<EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>
crude disodium salt of Example 3 dissolved in
<EMI ID = 221.1>
white pity, white powder, melting point
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
Infrared spectrum (KBr): 2960, 2930, 2860, 1650,
<EMI ID = 227.1>
Analysis: Found: C, 49.31; H, 5.30; N, 8.18%.
<EMI ID = 228.1> .product collected by evaporation of the solvent and trituration of the residue in the presence of hot methanol, off-white powder, does not melt at 300 [deg.] C.
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
Infrared spectrum (KBr): 2940, 1660, 1630, 1582,
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
Analysis: Found: C, 44.46; H, 4.85; N, 7.90%
<EMI ID = 233.1> <EMI ID = 234.1>
alcohol by yellow solid,
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
Infrared spectrum (KBr): 3420, 2965, 2925, 1655,
<EMI ID = 239.1>
for solubilization, product precipitated with isopro-
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
Infrared spectrum (KBr): 2920, 1650, 1620, 1578, 1550:
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1> <EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>
induce crystallization of the product, white solid, does not melt at 360 [deg.] C.
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
product precipitated from the reaction mixture by addition
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (D20).
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
yellow solid not melting at 360 [deg.] C.
<EMI ID = 255.1>
3.10 (s, 3), 2.83 (s, 3)
Infrared spectrum (KBr): 3460, 1665, 1633, 1580,
<EMI ID = 256.1> <EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
product precipitated by addition of isopropanol to the reaction mixture, beige solid, does not melt at 300 [deg.] C.
<EMI ID = 259.1>
6.98 (s, 2), 2.80 (m, 4), 1.75 (m, 4).
Infrared spectrum (KBr): 3400, 2930, 2850, 1652,
<EMI ID = 260.1>
Analysis: Found: C, 40.50; H, 4.10; N, 7.12%.
<EMI ID = 261.1>
with isopropanol, yellow powder, does not melt at 250 [deg.] C.
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6).
<EMI ID = 262.1>
Infrared spectrum (KBr): 3405, 2975, 1655, 1625, <1> 590, <1> 538, 1505, 1410, 1360, 1295, 1050, 809 and
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1> <EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
1.0 g of the product of Example 16 is dissolved in
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
Then added dropwise to the solution with stirring
at a temperature of -12 to -15 [deg.] C a solution of 1.2 ml of acid
<EMI ID = 269.1>
precipitation of a fine yellow solid, 100 ml of water are added
to the reaction mixture and the precipitate is collected by filtration. This precipitate is the desired product which is recrystallized
<EMI ID = 270.1>
Analysis: Found: C, 42.23; H, 3.32; N, 14.84%. EXAMPLE 49.-
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
2.10 g of the product of Example 48 are dissolved in
100 ml of dry dimethylformamide and the solution is hydrogenated at atmospheric pressure in the presence of 1 g of a 10% dispersion of palladium on carbon. A time of approximately 5 minutes is necessary for the absorption of the calculated quantity
<EMI ID = 273.1>
<EMI ID = 274.1>
cold. The product is collected from the aqueous solution by extraction with chloroform and the orange solid obtained is triturated.
<EMI ID = 275.1>
recrystallizes it in methanol to obtain needles
<EMI ID = 276.1>
J = 7.0 Hz).
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
ETHYL BOXYLATE.-
5 g of the product of Example 29 are converted to the desired product by applying the procedure of Example
48. A pale yellow solid is thus obtained which is recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol to obtain it in the form of white crystals melting at 200.0 - 212.0 [deg.] C.
<EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
Infrared spectrum (KBr): 3190, 3115, 3060, 2950, 2900, 1755,
<EMI ID = 284.1>
Analysis: Found: C, 43.89; H, 3.67; N, 14.08%. EXAMPLE 51.-
<EMI ID = 285.1>
ETHYL BOXYLATE.-
The product of Example 50 is hydrogenated as described
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
The catalyst is filtered off and the product is collected by concentrating the filtrate at. dryness. We recrystallize the
<EMI ID = 288.1>
<EMI ID = 289.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13). 10.50
<EMI ID = 290.1>
1.48 and, 3, J = 7.1 Hz), 1.33 (t, 3, J = 7.2 Hz).
Infrared spectrum (KBr): 3390, 3240, 2965, 2920, 1720, 1700,
<EMI ID = 291.1>
> � .
<EMI ID = 292.1>
ETHYL BOXYLATE.-
2.65 g (0.0105 mol) of the product of the example are dissolved.
<EMI ID = 293.1>
of glacial acetic acid and the mixture is heated on a steam bath for 1 hour. It is then poured into 400 ml of a saturated solution of sodium chloride to precipitate the intermediate 5-chloromercuric derivative, melting at 237 [deg.] C with
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
150 ml of water. The mixture is stored at room temperature with stirring for 3 days, then the black-purple solid is collected by filtration, which is washed with ethanol so as to isolate 2.70 g of a beige solid which does not melt. at
240 [deg.] C. The solid is recrystallized from methanol to give a pale yellow crystalline product, melting at 188.0 - 190.0 [deg.] C.
<EMI ID = 296.1>
sodium borohydride in 150 ml of absolute ethanol. Of the
<EMI ID = 297.1>
The mixture is stored at room temperature with stirring for 2 hours. It is then poured into ice water
with stirring and the mixture is acidified with glacial acetic acid. The solution is extracted, acidified with chloroform and
the solvent of the extract is evaporated to obtain a yellow solid.
<EMI ID = 298.1>
<EMI ID = 299.1>
<EMI ID = 300.1>
<EMI ID = 301.1>
<EMI ID = 302.1>
<EMI ID = 303.1>
Infrared spectrum (KBr): 3320, 3100, 2960, 2875, 1670, 1592,
1381, 1315, 1210, 1090 and 1037 in- 1
<EMI ID = 304.1>
EXAMPLE? 4.-
<EMI ID = 305.1>
The desired compound is prepared by applying the
<EMI ID = 306.1>
ple 17. The product is recrystallized from ethyl acetate to give a light yellow crystalline solid melting at
<EMI ID = 307.1>
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
Infrared spectrum (KBr): 3350, 2962, 2930, 2860, 1672, 1606,
<EMI ID = 310.1>
Analysis: Found: C, 58.83; H, 6.83; N, 20.46%.
EXAMPLE 55.-.
<EMI ID = 311.1>
1.0 g of the product of Example 2 is suspended
<EMI ID = 312.1>
lithium borohydride. Gas evolution followed and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, then refluxed for 20 minutes. The mixture is poured into 300 ml of water and the aqueous mixture is acidified with glacial acetic acid. We collect by
<EMI ID = 313.1>
fine yellow needles which are recrystallized in a mixture of <EMI ID = 314.1>
968:, o C.
<EMI ID = 315.1>
Infrared spectrum (KBr): 3120, 2940, 2860, 1670, 1590, 1450,
<EMI ID = 316.1>
Analysis: Found: C, 56.02; H, 5.09; N, II, 88%
<EMI ID = 317.1>
<EMI ID = 318.1>
ONE
The operations of Example 53 are repeated starting
<EMI ID = 319.1>
<EMI ID = 320.1>
Infrared spectrum (KBr): 3180, 2950, 2920, 2844, 1670, 1595,
<EMI ID = 321.1>
Analysis: Found: C, 59.76; H, 6.98; N, 9.83%.
EXAMPLE 57.-
<EMI ID = 322.1>
DINE-2-YL) METHYL
0.68 g (0.00288 mol) of the product of the example is dissolved.
<EMI ID = 323.1>
30 minutes at 100 [deg.] C. It is then poured into 150 ml of cold water
<EMI ID = 324.1>
<EMI ID = 325.1>
<EMI ID = 326.1>
<EMI ID = 327.1>
<EMI ID = 328.1>
Infrared spectrum (KBr): 3125, 3020, 2950, 2900, 1760, 1673,
<EMI ID = 329.1> <EMI ID = 330.1>
<EMI ID = 331.1>
<EMI ID = 332.1>
A solution of sodium ethoxide in ethanol is prepared from 3.05 g of sodium and 100 ml of ethanol. We then add a mixture of 24 ,? g (0.125 mole) of the product
<EMI ID = 333.1>
which is stirred at reflux overnight. The mixture is allowed to cool to room temperature and poured into
<EMI ID = 334.1>
mixture at room temperature for 90 minutes during which a yellow precipitate forms which is collected by
<EMI ID = 335.1>
dry to obtain a yellow solid melting at 285 - 287 [deg.] C. Nuclear magnetic resonance spectrum (CF3COOH).
<EMI ID = 336.1>
cooled to 0 [deg.] C ,, is added with stirring. 1.63 g (0.010 mol) <EMI ID = 337.1>
<EMI ID = 338.1>
Stirring overnight at room temperature, then the solid precipitate was collected by filtration and washed with ether, then with aqueous hydrochloric acid, aqueous potassium bicarbonate and water. The product is purified by recrystallization from isopropanol and washed on the filter with isopropyl ether and low boiling petroleum ether to obtain a crystalline solid.
<EMI ID = 339.1>
<EMI ID = 340.1>
<EMI ID = 341.1>
<EMI ID = 342.1>
<EMI ID = 343.1>
<EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1>
The operations of Example 53 are repeated in. starting from the product of Example 29, to obtain the desired compound which is recrystallized from a 3: 1 mixture of ethyl acetate and
<EMI ID = 346.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d.-): 12.00
<EMI ID = 347.1>
<EMI ID = 348.1>
<EMI ID = 349.1>
<EMI ID = 350.1>
<EMI ID = 351.1>
<EMI ID = 352.1>
<EMI ID = 353.1>
collects the product in the form of a light green solid which is recrystallized from ethanol and which then melts at 80 - 81 [deg.] C.
<EMI ID = 354.1>
<EMI ID = 355.1>
Analysis: Found: C, 58.52; H, 6.16; N, 4.48%. EXAMPLE 62.-
<EMI ID = 356.1>
ETHYL.-
<EMI ID = 357.1>
<EMI ID = 358.1>
Infrared spectrum (KBr): 1035, 1104, 1149, 1195, 1221, 1241,
<EMI ID = 359.1>
<EMI ID = 360.1>
<EMI ID = 361.1>
<EMI ID = 362.1>
<EMI ID = 363.1>
<EMI ID = 364.1>
<EMI ID = 365.1>
<EMI ID = 366.1>
of sodium nitrite in 5 ml of water. The mixture is stirred at
0 [deg.] C for 30 minutes, then the precipitate is collected by filtration.
<EMI ID = 367.1>
then to the air. Then 0.01 mole of the latter compound is added in fractions to a solution containing a. stoichiometric excess of cuprous chloride in concentrated hydrochloric acid
at 0 [deg.] C. After adding all the diazonium salt, leave
<EMI ID = 368.1>
mixture in ice-water, then the desired 6-chlorinated derivative is separated by filtration.
EXAMPLE 64.-
<EMI ID = 369.1>
ETHYL BOXYLATE ._-
Diazonium fluoborate is prepared as described in Example 63 from the amino derivative obtained in Example 51 for
<EMI ID = 370.1>
add the latter all at once to a solution of 0.03 mol of potassium trifluoroacetate in 13 ml of trifluoroacetic acid-
<EMI ID = 371.1>
reflux it overnight. We evaporate the acid
<EMI ID = 372.1>
in the presence of water, after which the mixture is filtered to isolate the desired product.
<EMI ID = 373.1>
<EMI ID = 374.1>
100 ml of ether containing, on the basis of this product, 1 chemical equivalent of boron trifluoride etherate and the solution is cooled to 0 [deg.] C with stirring. A solution of 0.011 mol of diazomethane in 50 ml of ether is then added in portions and the mixture is stirred at 0 ° C. until the color has disappeared.
<EMI ID = 375.1>
desired pyrimidine.
EXAMPLE 66.-
<EMI ID = 376.1>
1.0 g (0.0036 mol) of the product of Example 2 is added to 30 ml of concentrated aqueous ammonia. Sufficient ethanol is then added to obtain a clear solution and the mixture containing a small amount is clarified by filtration.
<EMI ID = 377.1>
<EMI ID = 378.1>
a pale yellow precipitate. This is collected by filtration
<EMI ID = 379.1>
<EMI ID = 380.1>
decomposition.
<EMI ID = 381.1>
8.30 (s, l), 7.90 (s, l), 2.75 (m, 4), 1.75 (m, 4).
<EMI ID = 382.1> <EMI ID = 383.1>
0.01 mol of the product obtained above is then added to a mixture of 5 g of phosphorus pentachloride and 10 ml
<EMI ID = 384.1>
<EMI ID = 385.1>
it is poured into ice water and the insolubles are collected by filtration. The solids are air dried to obtain
<EMI ID = 386.1>
of dimethylformamide containing 1.5 g of sodium azide and 1.0 g
<EMI ID = 387.1>
<EMI ID = 388.1>
hydrolysis of the latter by means of 2 chemical equivalents of sodium hydroxide dissolved in ethanol,
the desired product is obtained in the form of the sodium salt. EXAMPLE 67.-
<EMI ID = 389.1>
The product of Example 32 is reacted with 20 ml
of thionyl chloride at room temperature until
end of gas evolution. The excess thionyl chloride is then evaporated off in vacuo and the residual diacid chloride is dissolved in 25 ml of dry dimethylformamide. Then 0.01 mole of 5-aminotetrazole is added to the mixture which is stirred at room temperature.
<EMI ID = 390.1>
<EMI ID = 391.1>
<EMI ID = 392.1>
EXAMPLE 68.-
<EMI ID = 393.1>
A mixture of 2.79 g (0.01 mol) of the product of Example 20 is refluxed on a steam bath for 4 hours and
<EMI ID = 394.1>
<EMI ID = 395.1> <EMI ID = 396.1>
magnesium sulphate and we concentrate it empty way to obtain
<EMI ID = 397.1>
crystalline in the presence of a 1: 1 mixture of ether and ether
low boiling petroleum and the crystalline solid is separated by filtration. The mother liquor is then concentrated in vacuo to give a brown oil which is chromatographed on silica gel eluting with a 1: 1 mixture of ether and low boiling petroleum ether to isolate
<EMI ID = 398.1>
The operations of Example 68 are repeated by ..arming
<EMI ID = 399.1>
research.
EXAMPLE 70.-
<EMI ID = 400.1> <EMI ID = 401.1>
oil bath with suitable ventilation to entrain the boron extract released during this treatment. A temp-
<EMI ID = 402.1>
until the end of gas evolution. The residue is cooled, triturated in the presence of water and the mixture is filtered to obtain the desired compound.
EXAMPLE 71.-
<EMI ID = 403.1>
<EMI ID = 404.1>
<EMI ID = 405.1>
<EMI ID = 406.1>
dilute aqueous sodium bicarbonate, the organic phase is separated and dried over magnesium sulfate. By eva-
<EMI ID = 407.1>
EXAMPLE 72.-
<EMI ID = 408.1>
xylic to obtain this compound.
<EMI ID = 409.1>
<EMI ID = 410.1> <EMI ID = 411.1>
boxylic to prepare the desired compound.
<EMI ID = 412.1>
<EMI ID = 413.1>
The product of Example 74 is converted into the desired compound by applying the procedure of Example 5. EXAMPLE 76.-
<EMI ID = 414.1>
0.01 mole of the product of Example 55 is dissolved in a mixture of 30 ml of acetic anhydride and 15 ml of acid.
<EMI ID = 415.1>
up to room temperature with stirring over 1 hour. It is then poured into 200 ml of ice-water and the resulting formate is collected.
EXAMPLE 77.-
<EMI ID = 416.1>
-n � ËnmK.-
<EMI ID = 417.1>
and 321.2 � (2.2 moles) of diethyl oxalate in 50 ml of etha-
<EMI ID = 418.1>
<EMI ID = 419.1>
absolute in nitrogen. The mixture is stirred under heating at reflux temperature for 6 hours, then refrigerated overnight. It is then diluted to
15 liters under stirring with cold water. It will get <EMI ID = 420.1> <EMI ID = 421.1>
acetic solution in 350 ml of water. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and air dried to obtain 194.6 g (0.7 mole) of the same product as in Example 2. The mixture was acidified. filtrate to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and the resulting precipitate is collected by filtration, washed with water and air dried to isolate 264.8 g (0.99 mole) of the desired product.
A fraction of 25 g of this product is recrystallized in 1.4 liters of dioxane to obtain 18.2 g of the compound, melting at 223.5 -
224.5 [deg.] C with decomposition.
<EMI ID = 422.1>
1.79 (s, 8).
Infrared spectrum (KBr): 3520, 3360, 3190, 2950, 2860, 1730,
<EMI ID = 423.1>
<EMI ID = 424.1>
EXAMPLE 78.-
TABLETS FOR ORAL USE.
<EMI ID = 425.1>
<EMI ID = 426.1>
<EMI ID = 427.1>
concave punches.
<EMI ID = 428.1>
The above mixture is suitable for 1000 tablets each weighing 307 mg and comprising 50 mg of active agent. Tablets containing 25-200 mg can be formed using <EMI ID = 429.1>
.EXAMPLE 79.-
<EMI ID = 430.1>
The following components are dissolved in sufficient Water for Injection to bring the volume to 1.0 liter and the solution is filtered through a filtration membrane.
<EMI ID = 431.1>
<EMI ID = 432.1>
Sodium chloride for isotonicity as needed Sodium phosphate to bring the pH to 7.5
The filtered solution is introduced into ampoules
<EMI ID = 433.1>
in an autoclave.
EXAMPLE 80.-
POWDER FOR INHALATION.-
The following constituents are mixed aseptically, which are introduced into hard gelatin capsules in an amount of 50 mg each of the mixture, that is to say 25 mg of active agent.
Product of Example 36, micronized 25.0 g
<EMI ID = 434.1>
<EMI ID = 435.1>
the air current inspired by an inhaler device. It is possible to adjust the constitution so that the
<EMI ID = 436.1>
EXAMPLE 81.-
<EMI ID = 437.1>
The operations of Example 3 are repeated starting
of the product of Example 62. At the end of the reaction, the product is precipitated by adding isoproparlol to the reaction mixture.
<EMI ID = 438.1>
filtration and dried.
Nuclear magnetic resonance spectrum (CF-.COOH): 7.52 (s, l),
<EMI ID = 439.1>
<EMI ID = 440.1>
<EMI ID = 441.1>
EXAMPLE 82.-
<EMI ID = 442.1>
The product of Example 62 is converted to the desired compound by repeating the operations of Example 53. The desired product is a beige solid.
<EMI ID = 443.1>
<EMI ID = 444.1>
Infrared spectrum (KBr): 1300, 1467, 1590, 1610, 1660, 2822,
<EMI ID = 445.1>
The compound of Example 28 and the disodium salt of the corresponding carboxylic acid described in Example 43 are preferred as inhibitors of immediate hypersensitivity reactions. The corresponding dipotassium salt which is described below in Example 97 is especially preferred for inhibition.
<EMI ID = 446.1>
<EMI ID = 447.1>
efficiency and its solubility in water, the latter compound
is suitable for use as a nasal solution to be applied in drops, spray or aerosol on the mucous membrane of the nose. It is possible to use a powder composition for depositing on the mucous membrane of the nose by insufflation, similar to that described in Example 80, except with regard to micronization. It is preferable, with a view to depositing on the nose. nasal mucosa, that the particle size is higher, namely about
<EMI ID = 448.1> <EMI ID = 449.1>
or parenteral. The dipotassium salt of Example 97 manifested in the passive skin anaphylaxis test described above
<EMI ID = 450.1>
<EMI ID = 451.1>
A publication relating to related work of the present invention is that made by Arya, V.P.
<EMI ID = 452.1>
describes the compound prepared in Example 2.
The examples below describe other compounds and compositions coming within the scope of the invention. EXAMPLE 83.-
<EMI ID = 453.1>
sought that recrystallized from acetonitrile and which then melts at 186.0 - 187.0 [deg.] C.
<EMI ID = 454.1>
ETHYL.-
<EMI ID = 455.1>
<EMI ID = 456.1> <EMI ID = 457.1>
recrystallized in diisopropyl ether and which then melts
<EMI ID = 458.1>
<EMI ID = 459.1>
(t, 3, J = 6.0 Hz), 1.40 (m, l), 1.4-7 (t, 3, J = 7.0 Hz), 2.93 (t, 2,
<EMI ID = 460.1>
Infrared spectrum (KBr): 3100, 2960, 1770, 1590, 1470, 14-30,
<EMI ID = 461.1>
Analysis: Found: C, 56.88; H, 5.62; N, 4.66%. EXAMPLE 85.-
<EMI ID = 462.1>
The operations of Example 4 are repeated starting with 2-amino-5-propylthiophene-3-carboxylic acid. The resulting product is recrystallized from diisopropyl ether, which splits
<EMI ID = 463.1>
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1-,): 1.03
(t, 3, J = 7.0 Hz), 150 (t, 3, J = 7.1 Hz), 1.87 (m, 2), 2.92 (t, 2,
<EMI ID = 464.1>
Infrared spectrum (KBr): 3120, 1800, 1750, 1375, 1330, 1170,
<EMI ID = 465.1>
<EMI ID = 466.1>
ETHYL.-
The operations of Example 4 are repeated starting from
<EMI ID = 467.1>
the desired compound which is recrystallized from diisopro- ether
<EMI ID = 468.1>
<EMI ID = 469.1>
<EMI ID = 470.1>
<EMI ID = 471.1>
ETHYL.-
<EMI ID = 472.1>
<EMI ID = 473.1>
crystallizes the resulting product from diisopropyl ether
<EMI ID = 474.1>
OF BUTYL.-
<EMI ID = 475.1>
29 clans 20 ml of butanol and 0.5 g of acid is added to the solution
<EMI ID = 476.1>
<EMI ID = 477.1>
11850-C.
<EMI ID = 478.1>
<EMI ID = 479.1>
The product of Example 83 is converted to the desired compound as described in Example 2. purify the product by chromatography on silica gel eluting with chloroform and recrystallized from isopropanol to obtain
<EMI ID = 480.1>
<EMI ID = 481.1>
<EMI ID = 482.1>
ETHYL BOXILATE.-
<EMI ID = 483.1>
of the oxazine obtained in Example 23, except that the saponification is omitted after the chromatography and that
<EMI ID = 484.1>
starting point, the desired compound is obtained in the form
<EMI ID = 485.1>
<EMI ID = 486.1>
Infrared spectrum (KBr): 2970, 1735, 1690, 1560, 1535, 1370,
<EMI ID = 487.1> <EMI ID = 488.1>
<EMI ID = 489.1> <EMI ID = 490.1>
The desired compound is collected in the form of a solid.
<EMI ID = 491.1>
melts at 204.0 - 208.0 [deg.] C ..
<EMI ID = 492.1>
and 13.0 (sI, 1).
Infrared spectrum (KBr): 3280, 3000, 1750, 1710, 1480, 1310,
<EMI ID = 493.1>
Analysis: Found: C, 50.13; H, 4.13; N, II, 69%.
EXAMPLE 92.-
<EMI ID = 494.1>
<EMI ID = 495.1>
The product of Example 86 is converted to the desired compound by heating under reflux in the presence of ammonium acetate.
<EMI ID = 496.1>
The product is recrystallized from ethanol, which then melts at
182-183 [deg.] C.
<EMI ID = 497.1> <EMI ID = 498.1>
<EMI ID = 499.1>
<EMI ID = 500.1>
elemental indicates that it is the hydrate containing 1.75 moles of water per mole of disodium salt.
<EMI ID = 501.1>
6.5 Hz), 2.90 (m, l), 7.20 (s, l) and 4.80.
<EMI ID = 502.1>
<EMI ID = 503.1>
<EMI ID = 504.1>
<EMI ID = 505.1>
<EMI ID = 506.1>
The product of Example 87 is reacted with ethanolic ammonium acetate containing acetic acid.
<EMI ID = 507.1>
<EMI ID = 508.1>
<EMI ID = 509.1>
<EMI ID = 510.1>
<EMI ID = 511.1> <EMI ID = 512.1>
sought by reaction with ethanolic ammonium acetate as described in example but in. the absence of acetic acid.
<EMI ID = 513.1>
<EMI ID = 514.1>
ETHYL.-
<EMI ID = 515.1>
desired compound by reaction with ethanolic ammonium acetate containing acetic acid as described in
<EMI ID = 516.1>
<EMI ID = 517.1>
<EMI ID = 518.1>
<EMI ID = 519.1>
<EMI ID = 520.1>
EXAMPLE 97.-
<EMI ID = 521.1>
dissolved in 150 ml of isopropanol. We heat the mixture
<EMI ID = 522.1>
<EMI ID = 523.1>
the product in a mortar and air dried. This product
<EMI ID = 524.1>
<EMI ID = 525.1>
containing 1.75 moles of water per mole of salt.
Nuclear magnetic resonance spectrum (D20): 0.88 (d, 6, J =
<EMI ID = 526.1>
<EMI ID = 527.1>
<EMI ID = 528.1>
<EMI ID = 529.1>
glacial acetic. The mixture is then treated in substance as described in Example 5 to obtain the desired compound
<EMI ID = 530.1>
product as the hydrate containing 0.25 mol of water
per mole of salt.
<EMI ID = 531.1>
<EMI ID = 532.1>
<EMI ID = 533.1>
<EMI ID = 534.1>
<EMI ID = 535.1>
of sodium borohydride as described in Example 53. The product is recrystallized from ethyl acetate, which then melts at
<EMI ID = 536.1>
7.12 (s, l) and 11.6 (si, 1). Infrared spectrum (KBr): 3270, 2930, 2860, 1665, 1610, 1600, j
<EMI ID = 537.1>
<EMI ID = 538.1>
<EMI ID = 539.1>
by dissolving in water containing an effective amount of a
<EMI ID = 540.1>
of sodium chloride so that the solution is isotonic. The pH is adjusted to 9.0 with hydrochloric acid and the product is filled into bottles fitted with a dropper or spray nozzle for nasal application.