BE857917A - Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur application comme medicaments

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BE857917A BE180278A BE180278A BE857917A BE 857917 A BE857917 A BE 857917A BE 180278 A BE180278 A BE 180278A BE 180278 A BE180278 A BE 180278A BE 857917 A BE857917 A BE 857917A
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Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipêridine, leur préparation et leur application en thérapeutique,' à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerna plus particulièrement

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle

  
R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy

  
 <EMI ID=5.1> 

  
benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi

  
 <EMI ID=6.1> 

  
les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=7.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène, et

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un groupe trifluorométhyle,

  
et les sels que forment ces composés.

  
Dans les composés de formule I, R signifie

  
de préférence un groupe hydroxy ou alcanoyloxy. De préférence,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
culièrement, signifient chacun un groupe alkyle. Les symboles

  
 <EMI ID=10.1> 

  
1  <EMI ID=11.1> 

  
Le groupe alcanoyloxy contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier de 2 à 5 atomes de carbone. Lorsque ce groupe contient plus de 2 atomes de carbone, il est de préférence ramifié, en particulier

  
en position a du groupe carbonyle. Lorsqu'un substituant désigne un halogène, il s'agit de préférence du fluor ou du chlore, en particulier du chlore. Les groupes alkyle et/ou alcoxy contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un seul. Le groupe alkylène est de préférence le groupe éthylène. Le groupe benzoyloxy est de préférence non substitué.

  
 <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1> 

  
parmi les composés de formule la, on peut citer les composés de formule laa

  
(formule laa voir page suivante) 
 <EMI ID=15.1> 
 <EMI ID=16.1> 

  
un atome de chlore.

  
Parmi les composes de formule I, on peut également mentionner ceux répondant à la formule Ib

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I, on fait réagir des composes de formule II
 <EMI ID=19.1> 
  <EMI ID=20.1> 

  
données, avec des composés de formule III

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
un groupe susceptible d'être élimina.

  
On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation d'un amide par réaction d'une aminé primaire avec un dérivé d'un acide carboxylique. On opère de préférence dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme. Lorsque

  
 <EMI ID=23.1> 

  
réaction, on opère avantageusement sans solvant supplémentaire.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
de chlore ou da broute., en particulier le chlore. On peut également utiliser l'anhydride de l'acide correspondant au composé de formule III.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
ensuite être isolés et purifiés à l'état libre ou sous forme de sels selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés libres en sels d'addition d'acides, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés tels que l'acide chlorhydrique, ou en sels de métaux, par réaction avec des bases fortes telles que l'hydroxyde

  
de sodium; à partir des sels, on peut libérer les composés

  
 <EMI ID=27.1>  

  
Les produits de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues. Pour préparer les composés de formule II, on opère par exemple comme décrit ci-après 

  
On fait réagir du nitrite de butyle avec des composés de formule IV

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
données, ce qui donne les dérivés nitroso correspondants. Par réaction avec du tétrafluoroborate de triéthyloxonium,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
qui peuvent eux-mêmes être obtenus par réduction des 4-pipéridones correspondantes avec un hydrure de métal complexe

  
comme le cyanoborohydrure de sodium, et éventuellement purification par chromotographie du produit de la réaction.

  
Lorsque la préparation des composés de

  
départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente' invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=31.1> 

  
10 ml de chloroforme. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant la nuit, on y ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène et on sépare les phases. On évapore la phase aqueuse sous vide poussé et on ajoute un mélange d'éthanol

  
et de chloroforme au résidu d'évaporation. Après filtration sur 10 g de gel de silice basique, on obtient le composé

  
du titre sous forme de base libre fondant à 265-267[deg.].

  
 <EMI ID=32.1> 

  
En l'espace de 10 minutes, on ajoute goutte

  
à goutte 8,2 g de r-4-acétoxy-l-nitroso-c-2,c-6-diméthyl-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
de triéthyloxonium dans 20 ml de chlorure de méthylène.-  Après une heure, on évapore la solution ainsi obtenue sous pression réduite et on ajoute de l'éther absolu. Le  <EMI ID=34.1> 

  
la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on filtre et on utilise sans autre purification la solution de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
On laisse reposer pendant la nuit la solution obtenue sous b), puis on l'évapore. On y ajoute 200 ml

  
 <EMI ID=36.1> 

  
d'hydroxyde de sodium, et on extrait continuellement la phase aqueuse pendant 16 heures avec du chlorure

  
 <EMI ID=37.1> 

  
(Tableau voir page suivante) 
 <EMI ID=38.1> 
 == sous zonas libre

  
 <EMI ID=39.1> 

  
pipsridine, on dissout le résidu d'évaporation

  
dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau et on l'alcalinise par addition de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. La base libre ainsi obtenue est instable et il convient de la faire réagir immédiatement.

  
2) On obtient le chlorhydrate de r-4-hydroxy-c-2,t-6-diméthyl-

  
pipéridine par cristallisation fractionnée du produit surnageant provenant de la cristallisation du chlorhydrate

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Les composés de formule I et leurs sels

  
n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature.

  
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire,

  
ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier par une action salidiurétique mise en évidence notamment chez le rat dans l'essai suivant.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
hydrata les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard, on administre

  
par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
assai une natte action salidiurétique. Administrés par voie

  
 <EMI ID=44.1> 

  
provoquent une forte augmentation du volume d'urine et de la

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Grâce à cette propriété, les composés de

  
 <EMI ID=46.1> 

  
salidiurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes ou de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 50 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires.

  
Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que, de préférence, leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments , soit seul s, soit sous forme

  
de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille

  
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,

  
on pourra utiliser par exemple :

  
pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,

  
le talc, l'acide stéarique etc...;

  
pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti,

  
le glucose etc.... 

  
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le

  
 <EMI ID=48.1> 
 <EMI ID=49.1> 
 On mélange à sec la substance active,' le

  
 <EMI ID=50.1> 

  
et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=51.1>
    <EMI ID=52.1>
    <EMI ID=53.1>
    dans laquelle
    R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy
    <EMI ID=54.1>
    benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux
    <EMI ID=55.1>
    les atomes de fluor, de chlore et de brome et les
    <EMI ID=56.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=57.1>
    un groupe trifluorométhyle,
    et les sels que forment ces composés.
    <EMI ID=58.1>
    risés en ce qu'ils répondent à la formule la
    (formule la voir page suivante) <EMI ID=59.1> dans laquelle
    <EMI ID=60.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    R- représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou
    <EMI ID=61.1>
    et les sels que forment ces composes.,
    3.- Nouveaux dérivas de la pipëridine,
    <EMI ID=62.1>
    <EMI ID=63.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=64.1>
    l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=65.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=66.1>
    un groupe trifluorométhyle, le groupe hydroxy devant toutefois être en position trans par
    <EMI ID=67.1>
    <EMI ID=68.1>
    , , Nouveaux dérivés de la pipéridine,
    <EMI ID=69.1>
    <EMI ID=70.1>
    <EMI ID=71.1>
    <EMI ID=72.1>
    les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=73.1>
    <EMI ID=74.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=75.1>
    <EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
    8.- Un procédé de préparation des dérivés de
    <EMI ID=78.1>
    <EMI ID=79.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=80.1>
    <EMI ID=81.1>
    carbone.. ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant
    <EMI ID=82.1>
    les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=83.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=84.1>
    un groupe trifluorométhyle,
    et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II <EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
    données, avec des composés de formule III
    <EMI ID=87.1>
    <EMI ID=88.1>
    tions 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments.
    10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la
    <EMI ID=89.1>
    <EMI ID=90.1> dans laquelle
    R représente un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy
    contenant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de.fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=91.1>
    les uns des autres, un atoma d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=92.1>
    <EMI ID=93.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=94.1>
    un groupe trifluorométhyle,
    <EMI ID=95.1>
    <EMI ID=96.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=97.1>
    les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène, et
    <EMI ID=100.1>
    un groupe trifluorométhyle,
    <EMI ID=101.1>
    de vue pharmaceutique.
    12.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule laa
    <EMI ID=102.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=103.1>
    <EMI ID=104.1>
    <EMI ID=105.1>
    à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    13.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipéridine répondant à la formule Ib <EMI ID=106.1> dans laquelle
    R représente un groupe alcanoyloxy contenant de 1 à 10
    atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy portant éventuellement un seul ou deux substituants indépendants l'un de l'autre choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien trois substituants indépendants les uns des autres choisis parmi las groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone
    <EMI ID=107.1>
    à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1- (4-chloro-3-
    <EMI ID=108.1>
    l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point
    de vue pharmaceutique.
    15.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-(4-chloro-3sulfamoylbenzamido)-r-4-pivaloyloxy-c-2,c-6-diméthylpipéridine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    16.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1-(4-chloro-
    <EMI ID=109.1>
    à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au soins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
    18.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.
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