MUNDIPHARMA AG.
La présente invention concerne un procédé en vue d'utiliser certains dérivés d'acides aminosalicyliques et certaines compositions contenant ces dérivés afin d'exercer une action préventive contre les coups de soleil. L'invention concerne, en particulier, l'activité de filtration des rayons ultraviolets exercée par des esters alkyliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alkyles ont une chaîne contenant 1 à 18 atomes de carbone, des esters alcényliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alcényles sont choisis parmi la classe comprenant le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle et le groupe linolényle, ainsi que des esters cycliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes cycliques sont choisis parmi le groupe hexyle, le groupe phényle et le groupe menthyle,
ces esters faisant office d'agents de filtration des rayons ultraviolets. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques telles que des bâtons de cire, des onguents, des lotions et des solutions contenant les composés précités, de même que l'utilisation de ces composés pharmaceutiques en vue d'exercer un effet de bronzage sur la peau des êtres humains et des animaux, sans qu'il en résulte cependant des coups de soleil.
On sait que les rayons se situant dans le spectre de l'ultraviolet et ayant une longueur d'onde se situant entre
0
2.950 et 3.850 unités Angstrom (A) entraînent une hyperpigmentation ou un bronzage de la peau des êtres humains ou des animaux par un effet de stimulation des cellules capables de produire de la mélanine. Dans cette fraction du spectre de la lumière, il a été également déterminé que les longueurs d'onde se situant
0
entre 2.950 et 3.150 A exercent une réaction cutanée érythémateuse particulièrement puissante et cet intervalle de longueurs d'onde de la lumière est généralement appelé "intervalle de brûlure". Toutefois, les rayons lumineux se situant dans l'in-
o
tervalle de 3.300 à 3.850 A sont capables de provoquer une stimulation souhaitable du système formateur de mélanine dans les tissus en donnant un bronzage direct de la peau sans qu'il en résulte un érythème ou des brûlures. Dès lors, on admet qu'un composé filtrant de manière satisfaisante les rayons solaires doit bloquer efficacement la lumière ultraviolette se situant
o
dans l'intervalle des longueurs d'onde de 2.950 à 3.150 A, tout en transmettant les rayons lumineux dont la longueur d'onde se
o
situe au-delà de 3.150 A. De préférence, la capacité de filtra-tion d'un agent filtrant les rayons ultraviolets doit se situer
o
<EMI ID=1.1>
i ait lieu sans la manifestation de l'érythème et des douleurs qui en résultent, ainsi que sans les coups de soleil accompagnant ce ' bronzage.
A cet effet, on a proposé des centaines de composés comme agents filtrant les rayons solaires, chacun de ces composés étant prétendument capable d'absorber la lumière ultraviolette
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les rayons de bronzage qui sont physiologiquement souhaitables ; et préférés du point de vue cosmétique. Par exemple, des agents tels que des composés de salicylates, notamment le salicylate de benzyle, le salicylate de menthyle et le monosalicylate de glycéryle, des dérivés de l'acide benzoïque, notamment les esters éthylique, propylique et butylique de l'acide para-aminobenzoique et même l'acide para-aminobenzoique lui-même, les pyrimidines,
les composés d'acides sulfoniques, les produits naturels tels que l'ombelliférone et une multitude d'agents chimiques synthétiques divers exercent chacun un effet filtrant de type particulier dans l'intervalle de bronzage de la lumière. Pratiquement tous les composés suggérés présentent certaines limitations restreignant leur utilisation. Par exemple, les dérivés de l'acide salicylique faisant office de composés filtrant la lumière solaire sont des dérivés hydrosolubles qui sont aisément éliminés par l'eau. Les composés de salicylates insolubles se dessèchent en un solide inopportun sur la peau en formant une pellicule poreuse craquelée réduisant l'efficacité de la préparation en tant qu'agent filtrant les rayons solaires.
Les esters de l'acide benzoïque exercent un effet anesthésique local et sont de puissants agents sensibi- lisants, si bien qu'ils ne sont pas souhaitables du point de vue physiologique. Quoique efficaces pour certaines applications particulières, les composés organiques plus complexes dégagent des odeurs désagréables et peuvent provoquer une photosensibilité qui n'est généralement pas réversible. En outre, on sait que
bon nombre d'agents filtrant les rayons solaires peuvent provoquer des réactions allergiques, si bien que le sujet doit en interrompre l'utilisation et rechercher un autre composé sous peine de souffrir de troubles et de malaises graves dus aux coups de soleil. Ce sont là les raisons pour lesquelles on poursuit les recherches
en vue de trouver de nouveaux composés efficaces filtrant les rayons solaires, ces recherches étant indispensables en dépit de la multitude des composés qui ont été découverts et qui prétendument possédaient ces propriétés.
De façon inattendue, on a trouvé que certains esters alkyliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alkyles comportent une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, certains
esters alcényliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alcényles sont choisis parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle et le groupe linolényle,
de même que certains esters cycliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes cycliques sont choisis parmi le groupe cyclohexyle, le groupe phényle et le groupe menthyle possèdent des propriétés bénéfiques de filtration des rayons ultraviolets en absorbant les rayons lumineux d'une longueur d'onde se situant
0
dans l'intervalle de 2.950 à 3.150 A tout en transmettant les
0
rayons d'une longueur d'onde se situant au-delà de 3.200 A,
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sans qu'il en résulte des coups de soleil. De plus, l'intervalle ! optimum d'absorption de ces esters d'acides aminosalicyliques est tel qu'il permet une transmission maximale à une longueur
<EMI ID=4.1>
rentiellement la lumière ultraviolette en éliminant les rayons provoquant les brûlures.
1 <EMI ID=5.1>
largement utilisé en thérapeutique comme agent tuberculostatique, cet acide étant capable de former des sels et des esters métalliques que l'on utilise de la même manière dans la thérapie de la tuberculose. L'ester phénylique 'de l'acide para-aminosalicylique est décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.604.488
(accordé le 22 juillet 1952).
On peut préparer les esters de l'acide aminosalicylique par réduction de l'ester d'acide nitrosalicylique correspondant dissous dans de l'acétate d'éthyle en'utilisant du nickel de Raney comme catalyseur et de l'hydrogène sous pression. Le rendement obtenu en ester d'acide aminosalicylique est excellent et les composés respectifs sont obtenus sous forme d'huiles ou de substances cristallines blanches et on peut les purifier par distillation sous pression réduite ou par cristallisation. Les esters respectifs de l'acide aminosalicylique sont insolubles dans l'eau, mais solubles dans les alcools, l'acétone, le benzène, le
-chloroforme et les huiles végétales.
Lorsqu'on désire obtenir un ester alkylique ou alcénylique d'acide aminosalicylique, on peut le préparer à partir de lfortho-nitrosalicylate, du méta-nitrosalicylate ou du paranitrosalicylate d'alkyle, le groupe alkyle ou alcényle pouvant avoir une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone. L'aminosalicylate d'alkyle obtenu dans lequel le groupe alkyle comporte une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, peut être purifié par distillation sous vide (pression inférieure à 2 mm de Hg) ou par cristallisa-
<EMI ID=6.1>
Les esters dans lesquels le groupe alkyle ou alcényle a une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, sont d'une nature huileuse ou cireuse et ils distillent à une température inférieure
<EMI ID=7.1>
le groupe alkyle a une chaîne de 6 à 18 atomes de carbone, sont obtenus sous forme de solides cristallisés dans une solution d'alcool et d'eau. Les esters aminosalicylates solides sont des substances cristallines ou cireuses blanches insolubles dans l'eau, mais solubles dans l'alcool et les solvants gras habituels.
On a trouvé que les esters alkyliques et alcényliques de l'acide aminosalicylique décrits ci-dessus possédaient des propriétés exceptionnelles de filtration des rayons ultraviolets, ainsi qu'on l'a constaté par le procédé spectroscopique bien connu destiné à déterminer la capacité d'absorption des rayons ultraviolets que possèdent ces composés. Une référence type à ce procédé est "Organic Chemistry" par H. Gilman, volume III, pages 127 et suivantes, "John Wiley and Sons", New York (1953). Lors de l'évaluation de la capacité d'absorption des rayons ultraviolets que possèdent les composés, la longueur d'onde de la bande d'absorption maximum est le facteur important permettant de déterminer si un composé est approprié comme substance de filtration des rayons ultraviolets.
Un moyen utile pour exprimer le degré d'absorption de la lumière est le coefficient d'absorption. Les sélections d'absorption des rayons ultraviolets sont déterminées par voie spectrophotométrique en utilisant le spectromètre classique des rayons ultraviolets, ainsi qu'une solution appropriée du composé soumis à l'essai. Le coefficient d'absorption
<EMI ID=8.1>
une expression de la longueur d'onde d'absorption maximum et on le calcule d'après la formule suivante :
<EMI ID=9.1>
dans laquelle
a est le coefficient d'absorption,
b est l'épaisseur, en centimètres, de la cellule spectrophotométrique,
c est la concentration en grammes par litre,
T est la quantité de lumière passant à travers la solution,
To est la quantité de lumière passant à travers le solvant uniquement dans la même cellule.
Lorsqu'on applique cet essai aux composés précités, on constate une absorption ou un blocage efficace des rayons ultra-
o violets d'une longueur d'onde se situant entre 2.950 et 3.200 A
<EMI ID=10.1>
manifestant par un érythème, des douleurs et des oedèmes cutanés, tandis que les rayons ultraviolets dont la longueur d'onde se
o
situe entre 3.300 et 3.800 A (assurant un bronzage souhaitable
et bénéfique de la peau) peuvent passer. En outre, une filtration des rayons ultraviolets a lieu à une longueur d'onde se situant
<EMI ID=11.1>
sélectivement, dans le spectre de l'ultraviolet, les rayons de bronzage et les rayons provoquant des coups de soleil. On a constaté que les nouveaux composés précités avaient une capacité d'absorption se situant dans l'intervalle de 0,6 à 1 pour les rayons ultraviolets nocifs provoquant des brûlures dans la gamme
0
des longueurs d'onde de 2.850 à 3.150 A, tandis qu'il n'y a virtuellement aucune absorption des rayons ultraviolets se situant
0
dans la gamme des longueurs d'onde de 3.460 à 3*800 A.
Les compositions comprenant les composés précités filtrant les rayons solaires peuvent être préparées sous forme de solutions, de lotions, de crèmes, d'onguents et de bâtons de cire. Les solutions peuvent être conditionnées sous forme d'une pulvérisation en aérosol facilitant l'application. Quelle que soit la forme de dosage choisie, la concentration de la substance filtrant les rayons solaires se situe entre 0,5 et 25% en poids. On constate que les- compositions sont stables et possèdent certaines propriétés exceptionnelles, avantageuses et souhaitables pour empêcher les coups de soleil et assurer un bronzage de la peau chez les êtres humains et les animaux.
Lorsqu'il est souhaitable de filtrer efficacement la lumière ultraviolette pour obtenir un effet de bronzage sans qu'il en résulte des coups de soleil, on applique alors les préparations ci-dessus sur la peau avant l'exposition à la lumière .
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pour former une couche uniforme. Des supports solubles et insolubles dans l'eau peuvent être utilisés suivant les préférences individuelles.
Bien que, comme on le sait, l'acide libre, l'acide para-aminosalicylique et ses sels métalliques provoquent une irritation de la peau et des éruptions dermiques, ces manifesta- tions allergiques et irritantes de la peau sont remarquablement supprimées, car les esters alkyliques et alcényliques précités
de l'acide aminosalicylique, de même que lès nouveaux composés ci-dessus ne provoquent absolument pas les réactions cutanées nocives précitées associées à l'acide p-aminosalicylique et ses sels métalliques. De plus, lorsqu'on applique les composés décrits ci-dessus et les compositions en contenant sur une peau ayant
reçu un coup de soleil ou sur une peau exposée à une irradiation ultraviolette excessive, on a constaté que l'on obtenait un effet calmant et adoucissant avec, pour conséquence, une disparition rapide de la sensibilité et des douleurs locales. Dès lors,
les composés actifs ci-dessus et les compositions en contenant exercent non seulement un effet de filtration de la lumière ultraviolette, mais également une action curative sur une peau ayant reçu un coup de soleil, ainsi que sur une peau présentant
les effets d'une exposition excessive aux rayons ultraviolets. Le mécanisme de cet effet dermique favorable et inattendu peut
être attribué à une action analgésique et anesthésique topique. Lorsqu'on désire combattre l'érythème, les douleurs, la sensibi-
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de soleil ou à une exposition excessive aux rayons ultraviolets, on applique alors, une à six fois par jour sur le site affecté de la peau, les composés actifs précités et les compositions en contenant. On observe un effet rafraîchissant et adoucissant local immédiat, tandis que la douleur et la sensibilité sont rapidement éliminées. L'érythème blanchit assez rapidement et fait place à un bronzage classique.
Les exemples suivants illustrent le cadre de la présente invention sans cependant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
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d'acide méta-aminosalicylique, on ajoute 1 molécule-gramme de phénol et 0,5 mole d'acide tétraphosphorique. On agite le mélange et on le traite en autoclave pendant une heure, après quoi on le verse dans de l'eau. On filtre la matière solide, on la met en suspension dans de l'acétone et on la neutralise à un pH de 6
avec de l'hydroxyde de sodium. On ajoute une solution ammoniacale diluée pour précipiter du p-aminosalicylate de phényle que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. La poudre cristalline blanche obtenue est constituée de m-aminosalicylate de phényle d'un point de fusion compris entre 158 et 163[deg.]C.
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dessus, on peut utiliser-une quantité équimolaire d'acide ortho- aminosalicylique. Les autres étapes sont les mêmes et le composé obtenu est l'ortho-aminosalicylate de phényle..
EXEMPLE 2
On dissout 0,1 mole de m-nitrosalicylate de méthyle
<EMI ID=16.1>
Raney. On dépose le mélange dans un récipient approprié de façon
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passer de l'hydrogène gazeux dans la solution. Lorsque le gaz atteint une pression de 0,7 kg/cm2 à 80[deg.]C, on agite le mélange
. et, lorsque l'absorption d'hydrogène atteint l'équilibre, on agite
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distillation, on isole le m-aminosalicylate de méthyle formé que il
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température de 126[deg.]C sous une pression de 2 mm de Hg.
EXEMPLE 3
Au lieu du m-nitrosalicylate de méthyle de l'exemple 2, on peut utiliser, en portions équimolaires, un ester nitrosalicylate d'alkyle approprié choisi parmi le groupe comprenant les composés d'ortho-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, les composés de méta-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne de 2 à 18 atomes de carbone, de même que les p-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone. Les autres étapes sont les mêmes
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ou le para-aminosalicylate d'alkyle respectif.
EXEMPLE 4
On dissout 0,1 mole d'un sel de métal alcalin de l'acide para-aminosalicylique, par exemple, le p-aminosalicylate de sodium, le p-aminosalicylate de potassium ou le p-aminosali� cylate de lithium dans 300 ml d'alcool et, à cette solution, on ajoute exactement 0,1 mole d'un halogénure de menthyle, par exemple, le chlorure de menthyle, le bromure de menthyle ou l'iodure de menthyle. On agite le mélange et, comme catalyseur, on ajoute
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refroidit à la température ambiante et on le filtre. On laisse ! cristalliser le filtrat dans une glacière et on obtient du para- aminosalicylate de menthyle sous forme d'une substance cristalline blanche d'un point de fusion de 187 à 189[deg.]C. Ce composé est insoluble dans l'eau, mais soluble dans l'alcool, le benzène et le chloroforme.
Au lieu du para-aminosalicylate de métal alcalin décrit ci-dessus, on peut utiliser, en quantités molaires équivalentes, un ortho-aminosalicylate ou un méta-aminosalicylate d'un métal alcalin. Les autres étapes sont les mêmes et le composé formé est l'ortho-aminosalicylate de menthyle (point de fusion : 201-206[deg.]C) ou le méta-aminosalicylate de menthyle (point de fusion : 173-178[deg.]C) respectif.
EXEMPLE 5
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on peut utiliser des quantités équimolaires de chlorure de cyclehexyle, de bromure de cyclohexyle ou d'iodure de cyclohexyle. Les autres étapes sont les mêmes et le composé obtenu est le para-aminosalicylate de cyclohexyle, le méta-aminosalicylate de cyclohexyle ou l'ortho-aminosalicylate de cyclohexyle respectivement.
EXEMPLE 6
La capacité de filtration de la lumière ultraviolette exercée par les composés obtenus respectivement dans les exemples 1 à 5 ci-dessus, est déterminée au moyen du spectromètre de Beckman de la manière suivante :
On dissout 100 mg du composé choisi dans 100 ml d'éthanol et on dilue 10 ml de cette solution avec de l'eau pour compléter à 1 litre. La concentration du composé actif dans la solution diluée est de 0,001% en poids. On remplit une cellule spectrophotométrique de 1 cm avec la solution diluée contenant 0,001% en poids du composé actif choisi, puis on détermine, dans la solution, le spectre d'absorption des rayons ultraviolets.
On prépare une solution témoin ou un témoin solvant en dissolvant
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détermine le spectre d'absorption des rayons ultraviolets de la même manière pour la solution témoin ou le témoin solvant. Le coefficient d'absorption pour les composés respectifs est calculé ! d'après la formule suivante j
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dans laquelle a est le coefficient d'absorption, b est l'épaisseur, en centimètres, de la cellule spectrophoto-
métrique,
c est la concentration en grammes par litre,
T est la quantité de lumière passant à travers la solution,
To est la quantité de lumière passant à travers le solvant uni- ,
quement dans la même cellule.
On constate que plus la valeur relative à la capacité d'absorption pour une longueur d'onde particulière est élevée, plus la transmission de lumière est faible. Dès lors, à une
haute capacité d'absorption se situant dans la gamme des longueurs d'onde de 2.950 à 3.150 A, la tendance aux coups de soleil sera réduite, tandis que l'effet inverse est souhaitable pour le bronzage
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intervalle dans lequel une faible capacité d'absorption est sou- haitée. La capacité d'absorption des rayons ultraviolets exercée par les composés respectifs formés est indiquée dans le tableau ci-après.
TABLEAU 1
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<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
On observera que les composés respectifs possèdent une haute capacité d'absorption dans la gamme des longueurs d'onde de la lumière ultraviolette provoquant des coups de soleil
o
et se situant entre 2.950 et 3.150 A tout en permettant, aux rayons bénéfiques de bronzage,de passer virtuellement sans être altérés. La gamme d'absorption des rayons ultraviolets nuisibles provoquant des coups de soleil se situe entre 0,6 et 0,9 pour l'acide aminosalicylique et ses sels, tandis que l'on obtient une filtration plus complète avec une capacité d'absorption voisine de 1 pour les esters aminosalicylates. Les composés ne provoquent
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dans la gamme des longueurs d'onde se situant entre 3.400 et
o
3.800 A. Ces valeurs relatives à la capacité d'absorption confirment que les nouveaux composés sont des agents filtrant efficacement la lumière ultraviolette.
EXEMPLE 7
A une solution de 0,5 molécule-gramme d'un para-aminosalicylate d'un métal alcalin tel que, par exemple, le sodium, le potassium ou le lithium dissous dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 molécule-gramme de chlorure d'undécényle. On agite le mélange
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4 heures. On filtre le chlorure de sodium séparé et on laisse cristalliser la solution d'alcool. On obtient un solide cireux blanc d'un point de fusion compris entre 80 et 85[deg.]C, à savoir
le para-aminosalicylate d'undécényle.
De la même manière, en lieu et place du chlorure d'undécényle décrit ci-dessus, on peut utiliser des concentrations équimolaires de chlorure de vinyle, de chlorure d'allyle, de chlorure d'oléyle, de chlorure de linolényle, de bromure de vinyle, de bromure d'allyle, de bromure d'undécényle, de bromure d'oléyle, de bromure de linolényle, d'iodure de vinyle, d'iodure d'allyle, d'iodure d'undécényle, d'iodure d'oléyle ou d'iodure de linolényle en obtenant les esters p-aminosalicylates d'alcényle respectifs.
Au lieu du para-aminosalicylate de métal décrit ci- dessus, on peut utiliser, en proportions équimolaires, un méta- aminosalicylate d'un métal ou un ortho-aminosalicylate d'un métal, ce métal étant le sodium, le potassium, le lithium ou l'ammonium.
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alcényliques ci-dessus, on obtient les résultats suivants :
TABLEAU Z
<EMI ID=35.1>
EXEMPLE 8 Lorsqu'on désire utiliser une solution d'un composé approprié filtrant les rayons solaires et décrit dans les exemples 1 à 7 ci-dessus, on peut alors employer une solution aqueuse, alcoolique ou huileuse. On prépare-des solutions aqueuses avec des sels métalliques hydrosolubles de l'acide aminosalicylique, par exemple, les sels respectifs de sodium, de potassium, de lithium et d'ammonium d'acides aminosalicyliques. On dissout la quantité appropriée du composé choisi dans 90% du volume final désiré d'eau, la concentration du composé actif filtrant les rayons solaires se situant entre 0,5 et 25% en poids, de préférence, entre 3 et 10% en poids. On peut clarifier la solution par traitement avec du charbon et par filtration. Il peut .être souhaitable de régler le pH à une valeur comprise entre 6 et 8.
Ce réglage peut être effectué aisément en utilisant du phosphate acide de sodium ou un autre agent tampon approprié. On porte ensuite la solution au volume final et on la conditionne sous une forme de dosage d'une dimension et d'un aspect appropriés.
On prépare des solutions alcooliques de la même manière et, comme solvant, on emplcie, de préférence, des alcools tels que l'éthanol et liisopropanol. Il peut être souhaitable de diluer
le solvant alcoolique avec de l'eau, formant ainsi une solution alcoolique aqueuse, auquel cas les concentrations de l'eau et
de l'alcool peuvent se situer entre des parties égales d'eau et d'alcool et 10 parties d'eau pour 90 parties d'alcool.
On peut préparer des solutions huileuses en dissolvant l'ester alkylique, alcénylique ou cyclique approprié de l'acide ortho-aminosalicylique, de l'acide méta-aminosalicylique et de l'acide para-aminosalicylique ainsi qu'on l'a décrit ci-dessus
ou on peut utiliser l'acide ortho-aminosalicylique, l'acide métaaminosalicylique ou l'acide para-aminosalicylique. La concentra-
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composé filtrant les rayons solaires. i
1 Afin de préparer une solution huileuse filtrant les rayons solaires, on dissout la quantité appropriée de l'ester cyclique, alkylique ou alcénylique choisi de l'acide aminosalicylique dans un véhicule huileux approprié, par exemple, l'huile de coton, l'huile de pavot, l'huile d'arachide, l'huile de mais et le petrolatum liquide. On peut ajouter des antioxydants.appropriés et d'autres agents de conservation des graisses, de même que des parfums, la solution huileuse étant ensuite portée au volume approprié. On filtre la solution huileuse finale filtrant les rayons solaires et on la conditionne dans des récipients unitaires ayant une forme et des dimensions appropriées.
EXEMPLE 9
Lorsqu'on désire préparer un onguent, on peut utiliser, comme véhicule, un support oléagineux tel que, par exemple, le petrolatum, les bases d'onguents en émulsions hydrophiles ou
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préparations d'onguents contiennent 0,5 à 25% en poids du composé actif filtrant les rayons solaires décrit ci-dessus, la concentration préférée de ce composé actif filtrant les rayons solaires se situant entre 3 et 10% en poids. On peut préparer des onguents spécifiques du type indiqué ci-dessus comme décrit ci-après :
(a) Onguents oléagineux
Para-aminosalicylate de phényle 10 g Petrolatum (Pharmacopée des Etats-Unis
d'Amérique), pour compléter à 100 g
On fait fondre environ 80 g de petrolatum en veillant à éviter toute surchauffe. On ajoute le para-aminosalicylate de phényle et on agite jusqu'à dissolution, après quoi on porte le mélange au poids final et on le laisse refroidir à la température ambiante. On peut conditionner la préparation à l'état fondu ou sous une forme solidifiée dans des récipients unitaires ayant une forme et des dimensions appropriées. S'il s'avère préférable d'ajouter un parfum, on ajoute ce dernier immédiatement avant la solidification de la masse fondue.
(b) Base d'émulsion eau-dans-huile
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On fait fondre l'alcool stéarylique, la cire blanche et environ 70 g du petrolatum blanc au bain de vapeur. On ajoute le cholestérol et on agite jusqu'à ce que tous les produits soient dissous. Dans un récipient séparé, on fait fondre environ 3 g de petrolatum blanc, puis on ajoute le para-aminosalicylate de menthyle, on agite jusqu'à dissolution et, au mélange, on ajoute de l'alcool stéarylique, de la cire blanche et du petrolatum. On mélange convenablement et on complète au poids voulu
(100 g) par addition de petrolatum blanc fondu, on soustrait le mélange à l'influence de la chaleur et on l'agite jusqu'à ce qu'il soit coagulé.
L'onguent ainsi obtenu et filtrant les rayons solaires peut être utilisé sous forme anhydre ou en mélange avec de l'eau pour former une base d'émulsion eau-dans-huile. Si l'on désire préparer la base eau-dans-huile, on ajoute la quantité appropriée d'eau avant la coagulation du mélange et l'on homogénéise l'onguent hydraté. La quantité d'eau devant être incorporée dans ces préparations varie avec le degré de dureté désiré. Un intervalle
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situe entre 10 et 30% en poids d'eau.
(c) Base d'émulsion huile-dans-eau
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On fait fondre l'alcool cétylique et la cire blanche avec la moitié du poids de propylène-glycol en évitant un chauf-
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le méta-aminosalicylate d'éthyle et l'on agite jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange homogène. On ajoute la solution du composé choisi filtrant les rayons solaires dans du propylène-glycol au mélange fondu d'alcool cétylique et de cire blanche et l'on agite convenablement. On dissout le lauryl-sulfate de sodium dans environ 45 g d'eau tout en chauffant et en évitant une élévation
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huileuse à la phase aqueuse tout en agitant rapidement et en maintenant la chaleur.. Après avoir agité rapidement pendant environ 5 minutes, on complète au poids approprié avec une quantité supplémentaire d'eau chaude et on agite jusqu'à coagulation. Ensuite, on malaxe l1 onguent filtrant les rayons solaires et du type d'une émulsion huile-dans-eau ou on l'homogénéise et on le conditionne dans des récipients unitaires appropriés.
On peut également préparer une crème de jour filtrant les rayons solaires en mélangeant le composé actif choisi avec
un support pharmaceutiquement acceptable pour crème de jour.
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de cyclohexyle à une quantité suffisante de crème (cold cream) et on réduit le mélange en poudre jusqu'à ce qu'on obtienne une préparation uniforme.
(d) Bases d'onguents hydrosolubles
Un onguent spécifique hydrosoluble filtrant les rayons
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Agent filtrant les rayons solaires à base d'un
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On chauffe les deux ingrédients glycoliques (au bainmarie) à une température d'environ 60[deg.]C, on les soustrait à l'influence de la chaleur et on agite. On ajoute le composé actif choisi à la base avant le durcissement de cette dernière et on agite pour obtenir un mélange uniforme.
On peut obtenir une préparation d'onguent plus ferme
en remplaçant une partie du polyéthylène-glycol-400 par du polyéthylène-glycol-4000. Dans la base, on peut incorporer entre
5 et 25% d'eau, auquel cas on remplace environ 10% du poids du polyéthylène-glycol-4000 utilisé par un poids égal d'alcool stéarylique.
Il peut être souhaitable d'utiliser d'autres composés de polyéthylène-glycol pour la préparation de la base, par exemple, un composé de polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire se situant entre 200 et 800 et ce, en lieu et place du polyéthylèneglycol-400, de même qu'un composé de polyéthylène-glycol ayant
un poids moléculaire se situant entre 1.000 et 6.000 en lieu et place du polyéthylène-glycol-4000. Cette modification de la formule donne, pour la préparation finale, des onguents ayant différents degrés de fermeté ; toutefois, cette modification influence uniquement les propriétés cosmétiques et non l'aptitude ' à filtrer les rayons solaires.
;' Au lieu des agents actifs filtrant les rayons solaires décrits ci-dessus, on peut employer l'un ou l'autre des composés indiqués ci-dessus en une concentration se situant entre 0,5 et
25% en poids. On règle la quantité appropriée de la base d'onguent en augmentant ou en diminuant la concentration du composé actif. Les formulations de bases d'onguents décrites ci-dessus sont données uniquement pour illustrer la classe des compositions d'onguents pharmaceutiquement acceptables pour former les nouvelles préparations filtrant les rayons solaires ; sans altérer les propriétés de filtration des rayons solaires de la composition obtenue, on peut utiliser, de manière interchangeable, d'autres bases d'onguents de type oléagineux, des bases d'émulsions eau-dans-huile, des bases d'émulsions huile-dans-eau et
des bases d'onguents hydrosolubles.
EXEMPLE 10
Les lotions sont des suspensions ou des dispersions liquides destinées à une application externe sur le corps et on les prépare en triturant les ingrédients avec une portion de la phase liquide pour former une pâte lisse, puis en ajoutant le reste du liquide. On utilise des homogéniseurs et des mélangeurs
à grande vitesse pour obtenir une dispersion uniforme. On donnera ci-après un exemple de lotion filtrant les rayons solaires et comprenant le composé actif ci-dessus filtrant les rayons solaires, de même qu'un véhicule de lotion :
<EMI ID=48.1>
On mélange l'aminosalicylate de phényle avec la glycérine, de la cellulose microeristalline hydratée et environ
20 ml d'eau de rose pour former une pâte lisse. On ajoute séparé-ment la carboxyméthyl-cellulose à 20 ml d'eau de rose et on
chauffe jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion uniforme, puis
on ajoute tout le mélange à la pâte préparée antérieurement.
On agite rapidement le mélange tout en ajoutant une quantité suffisante d'eau de rose pour obtenir le volume final.
Au lieu de la glycérine décrite ci-dessus, on peut utiliser n'importe quel véhicule aqueux, par exemple, de l'eau distillée, une solution alcoolique aqueuse contenant 60 à 80 parties d'eau et 20 à 40 parties d'alcool, de l'eau aromatique pharmaceutiquement acceptable ou des mélanges de ces produits.
Au lieu de la glycérine décrite ci-dessus, on peut ajouter du propylène-glycol et/ou un polyéthylène-glycol liquide ayant un poids moléculaire se situant entre 200 et 800 dans la
même concentration ou dans une concentration variant entre 1 et
5% en poids.
EXEMPLE 11
S'il est souhaitable d'obtenir une préparation filtrant les rayons solaires sous forme d'un bâton de cire, on p�ut l'obtenir en combinant le composé choisi filtrant les rayons solaires
du type décrit dans les exemples 1 à 7 ci-dessus en une concentration de 0,5 à 25% en poids, de préférence, en une concentration de 3 à 10% en poids dans une base de cire appropriée que l'on façonne ensuite en un bâton que l'on découpe à la dimension désirée., Une base appropriée à cet effet est la suivante :
<EMI ID=49.1>
On fait fondre les ingrédients ci-dessus au bain-marie tout en agitant, puis on les soustrait à l'influence de la chaleur. ; Ensuite, dans le mélange fondu, on incorpore la quantité appropriée de l'agent choisi filtrant les rayons solaires, on agite et on verse tout le mélange dans un moule approprié, puis on le laisse
se coaguler en bâtons ayant la forme et les dimensions désirées.
Ces bâtons de cire filtrant les rayons solaires sont utiles pour protéger les lèvres et les paupières contre les coups de soleil. Ils sont particulièrement avantageux du fait qu'ils permettent une application par points sur une surface sans étalement.
EXEMPLE 12
Lorsqu'on désire bloquer les rayons solaires brûlants nocifs ou empêcher les brûlures par les rayons ultraviolets, on applique l'un ou ltautre des composés décrits ci-dessus ou des compositions en contenant sur la surface de la peau d'un être humain ou d'un animal avant d'exposer cette surface à l'influence de la lumière solaire ou de la lumière ultraviolette. On applique le composé filtrant les rayons ultraviolets en une quantité suffisante pour former, sur la surface de la peau, une pellicule continue d'une épaisseur d'au moins 0,1 mm, de préférence, d'une épaisseur comprise entre 0,3 et 0,5 mm. La présence, sur la peau, de la pellicule contenant le nouveau composé filtrant les rayons solaires protège efficacement la surface traitée contre les coups de soleil, tout en laissant passer les rayons ultraviolets bénéfiques et souhaitables assurant le bronzage.
La fréquence d'application de la composition protectrice filtrant les rayons solaires dépend de son élimination de la surface externe (à la suite de bains ou d'autres facteurs) et cette préparation peut être réappliquée chaque fois que cela s'avère nécessaire.
Après avoir exposé, à la lumière ultraviolette ou à l'irradiation solaire, la peau des êtres humains ou des animaux qui a été préalablement traitée avec les composés ci-dessus filtrant les rayons solaires ou des compositions pharmaceutiques en contenant, on observe un effet de bronzage rapide sans qu'interviennent des coups de soleil avec les malaises et les lésions qu'ils provoquent. Les composés ci-dessus filtrant les rayons solaires, de même que les compositions pharmaceutiques en conte-nant ne sont pas irritants, ils ne sensibilisent pas la peau
des êtres humains et des animaux et ils ne provoquent pas des éruptions cutanées.
EXEMPLE 13
Lorsqu'il est souhaitable d'adoucir ou de calmer la douleur et les malaises accompagnant les coups de soleil, on peut alors appliquer, une à quatre fois par jour,sur la surface atteinte, des compositions pharmaceutiques appropriées contenant l'un ou l'autre des ingrédients actifs décrits ci-dessus. Bien que les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus exercent un effet bénéfique identique sur une surface atteinte d'un coup de soleil, les onguents constituent une forme de dosage préférée pour couvrir de plus grandes surfaces du corps, tandis qu'une solution aqueuse est préférée pour traiter une surface présentant des ampoules.
Après l'application appropriée des compositions ci-dessus sur la surface atteinte de la peau d'un être humain ou d'un animal, on observe une action adoucissante rapide avec soulagement de la douleur, de la sensibilité et du malaise local. L'oedème cutané provoqué par le coup de soleil est atténué et l'érythème blanchit pour faire place à un bronzage bénéfique souhaité.
REVENDICATIONS
1. Ester aminosalicylate possédant des propriétés de filtration des rayons ultraviolets, caractérisé en ce qu'il est un composé choisi parmi le groupe comprenant les esters
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
où R est un groupe choisi parmi les groupes alkyles ayant une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, ainsi que les groupes alcényles choisis parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle, le groupe linolényle, le groupe cyclohexyle et le groupe menthyle.
MUNDIPHARMA AG.
The present invention relates to a process for using certain derivatives of aminosalicylic acids and certain compositions containing these derivatives in order to exert a preventive action against sunburn. The invention relates in particular to the filtering activity of ultraviolet rays exerted by alkyl esters of aminosalicylic acids whose alkyl groups have a chain containing 1 to 18 carbon atoms, alkenyl esters of aminosalicylic acids whose groups alkenyls are chosen from the class comprising the vinyl group, the allyl group, the undecenyl group, the oleyl group and the linolenyl group, as well as cyclic esters of aminosalicylic acids whose cyclic groups are chosen from the hexyl group, the phenyl group and the menthyl group,
these esters acting as filtration agents for ultraviolet rays. The invention also relates to pharmaceutical compositions such as wax sticks, ointments, lotions and solutions containing the above compounds, as well as the use of these pharmaceutical compounds for exerting a tanning effect on the skin. humans and animals, without however resulting in sunburn.
We know that rays lying in the ultraviolet spectrum and having a wavelength lying between
0
2,950 and 3,850 Angstrom units (A) cause hyperpigmentation or tanning of the skin of humans or animals by stimulating cells capable of producing melanin. In this fraction of the light spectrum, it was also determined that the wavelengths lying
0
between 2,950 and 3,150 A exert a particularly potent erythematous skin reaction and this interval of wavelengths of light is generally referred to as the "burn interval". However, the light rays lying in the in-
o
range of 3,300 to 3,850 A are able to induce desirable stimulation of the melanin-forming system in the tissues giving a direct tan to the skin without resulting in erythema or burns. Therefore, it is believed that a compound which filters out the sun's rays satisfactorily must effectively block the ultraviolet light lying
o
in the range of wavelengths from 2,950 to 3,150 A, while transmitting the light rays whose wavelength is
o
is above 3.150 A. Preferably, the filtration capacity of an ultraviolet ray filtering agent should be
o
<EMI ID = 1.1>
It takes place without the manifestation of the erythema and the resulting pain, as well as without the sunburn accompanying this tanning.
For this purpose, hundreds of compounds have been proposed as agents for filtering solar rays, each of these compounds being allegedly capable of absorbing ultraviolet light.
<EMI ID = 2.1>
tanning rays which are physiologically desirable; and preferred from a cosmetic point of view. For example, agents such as salicylate compounds, including benzyl salicylate, menthyl salicylate, and glyceryl monosalicylate, benzoic acid derivatives, including ethyl, propyl and butyl esters of para-acid. aminobenzoic and even para-aminobenzoic acid itself, pyrimidines,
sulfonic acid compounds, natural products such as umbelliferone and a multitude of various synthetic chemicals each exert a particular type of filtering effect in the light tanning interval. Virtually all of the suggested compounds have certain limitations restricting their use. For example, the derivatives of salicylic acid which act as compounds which filter out sunlight are water-soluble derivatives which are easily removed by water. Insoluble salicylate compounds dry out to an unwelcome solid on the skin forming a porous cracked film reducing the effectiveness of the preparation as a solar filtering agent.
The benzoic acid esters exert a local anesthetic effect and are potent sensitizers, so they are not physiologically desirable. While effective for some particular applications, more complex organic compounds give off unpleasant odors and can cause photosensitivity which is generally not reversible. In addition, we know that
many agents that filter the sun's rays can cause allergic reactions, so the subject should stop using them and look for another compound or suffer severe complaints and discomfort due to sunburn. These are the reasons why we are continuing research
in order to find new effective compounds filtering the solar rays, this research being indispensable despite the multitude of compounds which have been discovered and which allegedly possessed these properties.
Unexpectedly, it has been found that some alkyl esters of aminosalicylic acids whose alkyl groups have a chain of 1 to 18 carbon atoms, some
alkenyl esters of aminosalicylic acids, the alkenyl groups of which are chosen from the vinyl group, the allyl group, the undecenyl group, the oleyl group and the linolenyl group,
as well as certain cyclic esters of aminosalicylic acids whose cyclic groups are selected from the cyclohexyl group, the phenyl group and the menthyl group have beneficial properties of filtering ultraviolet rays by absorbing light rays of a wavelength locating
0
in the range of 2.950 to 3.150 A while transmitting the
0
rays with a wavelength exceeding 3,200 A,
<EMI ID = 3.1>
without resulting in sunburn. Plus, the interval! optimum absorption of these esters of aminosalicylic acids is such as to allow maximum transmission at a length
<EMI ID = 4.1>
essentially ultraviolet light by eliminating the rays causing the burns.
1 <EMI ID = 5.1>
widely used in therapy as a tuberculostatic agent, this acid being capable of forming metal salts and esters which are similarly used in the therapy of tuberculosis. The phenyl ester of para-aminosalicylic acid is described in U.S. Patent No. [deg.] 2,604,488
(granted July 22, 1952).
Aminosalicylic acid esters can be prepared by reduction of the corresponding nitrosalicylic acid ester dissolved in ethyl acetate using Raney nickel as the catalyst and hydrogen under pressure. The obtained yield of aminosalicylic acid ester is excellent and the respective compounds are obtained as oils or white crystalline substances and can be purified by distillation under reduced pressure or by crystallization. The respective esters of aminosalicylic acid are insoluble in water, but soluble in alcohols, acetone, benzene,
-chloroform and vegetable oils.
When it is desired to obtain an alkyl or alkenyl ester of aminosalicylic acid, it can be prepared from ortho-nitrosalicylate, meta-nitrosalicylate or alkyl paranitrosalicylate, the alkyl or alkenyl group possibly having a chain of 1 to 18. carbon atoms. The alkyl aminosalicylate obtained in which the alkyl group has a chain of 1 to 18 carbon atoms, can be purified by vacuum distillation (pressure less than 2 mm Hg) or by crystallization.
<EMI ID = 6.1>
Esters in which the alkyl or alkenyl group has a chain of 1 to 6 carbon atoms, are oily or waxy in nature and they distill at a lower temperature
<EMI ID = 7.1>
the alkyl group has a chain of 6 to 18 carbon atoms, are obtained as solids crystallized in a solution of alcohol and water. Solid aminosalicylate esters are white crystalline or waxy substances insoluble in water, but soluble in alcohol and common fatty solvents.
The alkyl and alkenyl esters of aminosalicylic acid described above have been found to possess exceptional ultraviolet ray filtration properties, as has been found by the well known spectroscopic method for determining absorption capacity. ultraviolet rays possessed by these compounds. A typical reference to this method is "Organic Chemistry" by H. Gilman, volume III, pages 127 ff, "John Wiley and Sons", New York (1953). When evaluating the UV absorption capacity of compounds, the wavelength of the maximum absorption band is the important factor in determining whether a compound is suitable as an UV filtering substance. .
A useful way to express the degree of absorption of light is the absorption coefficient. Ultraviolet ray absorption selections are determined spectrophotometrically using the conventional ultraviolet ray spectrometer, together with an appropriate solution of the compound under test. The absorption coefficient
<EMI ID = 8.1>
an expression of the wavelength of maximum absorption and calculated according to the following formula:
<EMI ID = 9.1>
in which
a is the absorption coefficient,
b is the thickness, in centimeters, of the spectrophotometric cell,
c is the concentration in grams per liter,
T is the amount of light passing through the solution,
To is the amount of light passing through the solvent only in the same cell.
When this test is applied to the aforementioned compounds, effective absorption or blocking of ultra-rays is observed.
o violets with a wavelength between 2,950 and 3,200 A
<EMI ID = 10.1>
manifested by erythema, pain and swelling of the skin, while ultraviolet rays whose wavelength is
o
between 3,300 and 3,800 A (ensuring a desirable tan
and beneficial to the skin) may pass. In addition, filtration of the ultraviolet rays takes place at a wavelength of
<EMI ID = 11.1>
selectively, in the ultraviolet spectrum, tanning rays and sunburning rays. The above new compounds were found to have an absorption capacity in the range 0.6 to 1 for harmful UV rays causing burns in the range.
0
wavelengths from 2,850 to 3,150 A, while there is virtually no absorption of UV rays between
0
in the wavelength range from 3.460 to 3 * 800 A.
The compositions comprising the above compounds which filter the sun's rays can be prepared in the form of solutions, lotions, creams, ointments and wax sticks. Solutions can be packaged as an aerosol spray for ease of application. Regardless of the dosage form chosen, the concentration of the sun-filtering substance is between 0.5 and 25% by weight. The compositions are found to be stable and possess certain exceptional, advantageous and desirable properties for preventing sunburn and providing tanning of the skin in humans and animals.
When it is desirable to filter ultraviolet light effectively to achieve a tanning effect without resulting in sunburn, then the above preparations are applied to the skin before exposure to the light.
<EMI ID = 12.1>
to form an even layer. Water soluble and insoluble carriers can be used depending on individual preference.
Although, as is known, the free acid, para-aminosalicylic acid and its metal salts cause skin irritation and rashes, these allergic and irritating skin manifestations are remarkably suppressed, as the the aforementioned alkyl and alkenyl esters
of aminosalicylic acid, as well as the above new compounds do not cause the above harmful skin reactions associated with p-aminosalicylic acid and its metal salts at all. In addition, when the compounds described above and the compositions containing them are applied to skin having
received a sunburn or on skin exposed to excessive ultraviolet irradiation, it was found that a calming and softening effect was obtained with, as a consequence, a rapid disappearance of sensitivity and local pain. Since then,
the above active compounds and the compositions containing them exert not only an effect of filtering ultraviolet light, but also a curative action on a skin having received a sunburn, as well as on a skin presenting
the effects of excessive exposure to ultraviolet rays. The mechanism of this favorable and unexpected dermal effect may
be attributed to topical analgesic and anesthetic action. When it is desired to combat erythema, pain, sensitivity
<EMI ID = 13.1>
sun or excessive exposure to ultraviolet rays, one to six times a day is then applied to the affected site of the skin, the aforementioned active compounds and compositions containing them. An immediate local cooling and softening effect is observed, while pain and tenderness are quickly eliminated. The erythema whitens quite quickly and gives way to a classic tan.
The following examples illustrate the scope of the present invention without, however, limiting the latter.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 14.1>
of meta-aminosalicylic acid, 1 gram-molecule of phenol and 0.5 mole of tetraphosphoric acid are added. The mixture is stirred and autoclaved for one hour, after which it is poured into water. The solid material is filtered, suspended in acetone and neutralized to a pH of 6
with sodium hydroxide. Dilute ammoniacal solution is added to precipitate phenyl p-aminosalicylate which is filtered off and dried. The white crystalline powder obtained consists of phenyl m-aminosalicylate with a melting point between 158 and 163 [deg.] C.
<EMI ID = 15.1>
above, an equimolar amount of ortho-aminosalicylic acid can be used. The other steps are the same and the compound obtained is phenyl ortho-aminosalicylate.
EXAMPLE 2
0.1 mole of methyl m-nitrosalicylate is dissolved
<EMI ID = 16.1>
Raney. The mixture is placed in a suitable container so
<EMI ID = 17.1>
passing hydrogen gas into the solution. When the gas reaches a pressure of 0.7 kg / cm2 at 80 [deg.] C, the mixture is stirred
. and, when the hydrogen absorption reaches equilibrium, stirred
<EMI ID = 18.1>
distillation, the methyl m-aminosalicylate formed is isolated and
<EMI ID = 19.1>
temperature of 126 [deg.] C under a pressure of 2 mm Hg.
EXAMPLE 3
Instead of the methyl m-nitrosalicylate of Example 2, an appropriate alkyl nitrosalicylate ester may be used in equimolar portions selected from the group consisting of alkyl ortho-nitrosalicylate compounds in which the alkyl group has a chain of 1 to 18 carbon atoms, compounds of alkyl meta-nitrosalicylates in which the alkyl group has a chain of 2 to 18 carbon atoms, as well as alkyl p-nitrosalicylates in which the alkyl group has a chain of 1 to 18 carbon atoms. The other steps are the same
<EMI ID = 20.1>
or the respective alkyl para-aminosalicylate.
EXAMPLE 4
0.1 mole of an alkali metal salt of para-aminosalicylic acid is dissolved, for example, sodium p-aminosalicylate, potassium p-aminosalicylate or p-aminosali � lithium cylate in 300 ml of alcohol and to this solution exactly 0.1 mole of a menthyl halide, for example, menthyl chloride, menthyl bromide or menthyl iodide, is added. The mixture is stirred and, as a catalyst, is added
<EMI ID = 21.1>
cooled to room temperature and filtered. We let ! crystallize the filtrate in a cooler and menthyl para-aminosalicylate is obtained as a white crystalline substance with a melting point of 187 to 189 [deg.] C. This compound is insoluble in water, but soluble in alcohol, benzene and chloroform.
Instead of the alkali metal para-aminosalicylate described above, an alkali metal ortho-aminosalicylate or meta-aminosalicylate can be used in equivalent molar amounts. The other steps are the same and the compound formed is menthyl ortho-aminosalicylate (melting point: 201-206 [deg.] C) or menthyl meta-aminosalicylate (melting point: 173-178 [deg. ] C) respective.
EXAMPLE 5
<EMI ID = 22.1>
equimolar amounts of ringhexyl chloride, cyclohexyl bromide or cyclohexyl iodide can be used. The other steps are the same and the compound obtained is cyclohexyl para-aminosalicylate, cyclohexyl meta-aminosalicylate or cyclohexyl ortho-aminosalicylate respectively.
EXAMPLE 6
The ultraviolet light filtering capacity exerted by the compounds obtained respectively in Examples 1 to 5 above, is determined by means of the Beckman spectrometer as follows:
100 mg of the chosen compound are dissolved in 100 ml of ethanol and 10 ml of this solution are diluted with water to make up to 1 liter. The concentration of the active compound in the diluted solution is 0.001% by weight. A 1 cm spectrophotometric cell is filled with the dilute solution containing 0.001% by weight of the selected active compound, then the absorption spectrum of ultraviolet rays is determined in the solution.
A reference solution or a solvent control is prepared by dissolving
<EMI ID = 23.1>
determines the absorption spectrum of ultraviolet rays in the same way for the control solution or the solvent control. The absorption coefficient for the respective compounds is calculated! according to the following formula j
<EMI ID = 24.1>
where a is the absorption coefficient, b is the thickness, in centimeters, of the spectrophoto- cell
metric,
c is the concentration in grams per liter,
T is the amount of light passing through the solution,
To is the amount of light passing through the uni- solvent,
cally in the same cell.
It can be seen that the higher the value relating to the absorption capacity for a particular wavelength, the lower the light transmission. Therefore, to a
high absorption capacity being in the wavelength range of 2.950 to 3.150 A, the tendency to sunburn will be reduced, while the opposite effect is desirable for tanning
<EMI ID = 25.1>
range in which low absorption capacity is desired. The absorption capacity of ultraviolet rays exerted by the respective compounds formed is shown in the table below.
TABLE 1
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
It will be observed that the respective compounds have a high absorption capacity in the wavelength range of ultraviolet light causing sunburn.
o
and between 2,950 and 3,150 A while allowing the beneficial tanning rays to pass through virtually unaltered. The absorption range of harmful UV rays causing sunburn is between 0.6 and 0.9 for aminosalicylic acid and its salts, while more complete filtration is obtained with a similar absorption capacity. of 1 for the aminosalicylate esters. The compounds do not cause
<EMI ID = 29.1>
in the wavelength range between 3,400 and
o
3,800 A. These values for the absorption capacity confirm that the new compounds are effective filtering agents for ultraviolet light.
EXAMPLE 7
To a solution of 0.5 gram-molecules of a para-aminosalicylate of an alkali metal such as, for example, sodium, potassium or lithium dissolved in 500 ml of ethanol, 0.5 molecule is added. gram of undecenyl chloride. We stir the mixture
<EMI ID = 30.1>
4 hours. The separated sodium chloride is filtered off and the alcohol solution is allowed to crystallize. A white waxy solid is obtained with a melting point of between 80 and 85 [deg.] C, namely
undecenyl para-aminosalicylate.
Likewise, instead of the undecenyl chloride described above, equimolar concentrations of vinyl chloride, allyl chloride, oleyl chloride, linolenyl chloride, sodium bromide can be used. vinyl, allyl bromide, undecenyl bromide, oleyl bromide, linolenyl bromide, vinyl iodide, allyl iodide, undecenyl iodide, iodide oleyl or linolenyl iodide by obtaining the respective alkenyl p-aminosalicylate esters.
Instead of the metal para-aminosalicylate described above, it is possible to use, in equimolar proportions, a meta-aminosalicylate of a metal or an ortho-aminosalicylate of a metal, this metal being sodium, potassium, lithium. or ammonium.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
alkenyls above, the following results are obtained:
TABLE Z
<EMI ID = 35.1>
EXAMPLE 8 When it is desired to use a solution of a suitable compound which filters the sun's rays and described in Examples 1 to 7 above, then an aqueous, alcoholic or oily solution can be employed. Aqueous solutions are prepared with water-soluble metal salts of aminosalicylic acid, for example the respective sodium, potassium, lithium and ammonium salts of aminosalicylic acids. The appropriate amount of the chosen compound is dissolved in 90% of the desired final volume of water, the concentration of the active compound filtering the sun's rays lying between 0.5 and 25% by weight, preferably between 3 and 10% by weight . The solution can be clarified by treatment with charcoal and by filtration. It may be desirable to adjust the pH to a value between 6 and 8.
This adjustment can be easily accomplished using sodium hydrogen phosphate or other suitable buffering agent. The solution is then brought up to final volume and packaged in a dosage form of suitable size and appearance.
Alcoholic solutions are prepared in the same manner and, as a solvent, preferably alcohols such as ethanol and isopropanol are employed. It may be desirable to dilute
the alcoholic solvent with water, thus forming an aqueous alcoholic solution, in which case the concentrations of water and
of alcohol can range from equal parts water and alcohol to 10 parts water to 90 parts alcohol.
Oily solutions can be prepared by dissolving the appropriate alkyl, alkenyl, or cyclic ester of ortho-aminosalicylic acid, meta-aminosalicylic acid and para-aminosalicylic acid as described above. above
or ortho-aminosalicylic acid, metaaminosalicylic acid or para-aminosalicylic acid can be used. The concentration
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
compound filtering solar rays. i
1 In order to prepare an oily solution filtering out sunlight, the appropriate amount of the selected cyclic, alkyl or alkenyl ester of aminosalicylic acid is dissolved in a suitable oily vehicle, for example, cottonseed oil, oil poppy seed, peanut oil, corn oil and liquid petrolatum. Appropriate antioxidants and other fat preservatives can be added, as well as perfumes, the oily solution then being brought to the appropriate volume. The final oily solution filtering the sunlight is filtered and packaged in unit containers of suitable shape and size.
EXAMPLE 9
When it is desired to prepare an ointment, it is possible to use, as vehicle, an oleaginous carrier such as, for example, petrolatum, ointment bases in hydrophilic emulsions or
<EMI ID = 39.1>
Ointment preparations contain 0.5 to 25% by weight of the active solar filtering compound described above, the preferred concentration of this active solar filtering compound being between 3 and 10% by weight. Specific ointments of the type indicated above can be prepared as described below:
(a) Oilseed ointments
Phenyl para-aminosalicylate 10 g Petrolatum (United States Pharmacopoeia
America), to make up to 100 g
About 80 g of petrolatum are melted, taking care to avoid overheating. The phenyl para-aminosalicylate is added and stirred until dissolved, after which the mixture is brought to the final weight and allowed to cool to room temperature. The preparation may be packaged in the molten state or in solidified form in unit containers of suitable shape and size. If it is preferable to add a perfume, it is added immediately before the solidification of the melt.
(b) Water-in-oil emulsion base
<EMI ID = 40.1>
Stearyl alcohol, white wax and about 70 g of white petrolatum are melted in a steam bath. Add cholesterol and stir until all products are dissolved. In a separate vessel, about 3 g of white petrolatum is melted, then menthyl para-aminosalicylate is added, stirred until dissolved, and to the mixture are added stearyl alcohol, white wax and sugar. petrolatum. Mix well and complete to the desired weight
(100 g) by addition of molten white petrolatum, the mixture is removed from the influence of heat and stirred until it is coagulated.
The ointment thus obtained and filtering the solar rays can be used in anhydrous form or as a mixture with water to form a water-in-oil emulsion base. If it is desired to prepare the water-in-oil base, the appropriate amount of water is added before the mixture is coagulated and the hydrated ointment is homogenized. The amount of water to be incorporated into these preparations varies with the degree of hardness desired. Interval
<EMI ID = 41.1>
between 10 and 30% by weight of water.
(c) Oil-in-water emulsion base
<EMI ID = 42.1>
Cetyl alcohol and white wax are melted with half the weight of propylene glycol, avoiding heating.
<EMI ID = 43.1>
ethyl meta-aminosalicylate and stirred until a homogeneous mixture is obtained. The solution of the selected compound filtering the sun's rays in propylene glycol is added to the molten mixture of cetyl alcohol and white wax and stirred well. The sodium lauryl sulfate is dissolved in about 45 g of water while heating and avoiding a rise.
<EMI ID = 44.1>
oily to the aqueous phase while stirring rapidly and maintaining the heat. After stirring rapidly for about 5 minutes, make up to the appropriate weight with additional hot water and stir until coagulation. The ointment which filters out sunlight and is of the type of an oil-in-water emulsion is then kneaded or homogenized and packaged in suitable unit containers.
One can also prepare a day cream filtering the solar rays by mixing the selected active compound with
a pharmaceutically acceptable carrier for day cream.
<EMI ID = 45.1>
of cyclohexyl to a sufficient quantity of cream (cold cream) and the mixture is reduced to powder until a uniform preparation is obtained.
(d) Water-soluble ointment bases
A specific water-soluble ointment filtering the rays
<EMI ID = 46.1>
Filtering agent based on solar radiation
<EMI ID = 47.1>
The two glycolic ingredients are heated (in a water bath) to a temperature of about 60 [deg.] C, withdrawn from the influence of heat and stirred. The selected active compound is added to the base before curing of the latter and stirred to obtain a uniform mixture.
You can get a firmer ointment preparation
by replacing part of the polyethylene-glycol-400 with polyethylene-glycol-4000. In the base, we can incorporate between
5 and 25% water, in which case about 10% of the weight of the polyethylene glycol-4000 used is replaced by an equal weight of stearyl alcohol.
It may be desirable to use other polyethylene glycol compounds for the preparation of the base, for example, a polyethylene glycol compound having a molecular weight between 200 and 800, instead of polyethylene glycol. -400, as well as a polyethylene glycol compound having
a molecular weight lying between 1,000 and 6,000 in place of polyethylene glycol-4000. This modification of the formula gives, for the final preparation, ointments having different degrees of firmness; however, this modification influences only the cosmetic properties and not the ability to filter solar rays.
; ' Instead of the active agents which filter the solar rays described above, one or the other of the compounds indicated above can be used in a concentration between 0.5 and
25% by weight. The appropriate amount of the ointment base is adjusted by increasing or decreasing the concentration of the active compound. The ointment base formulations described above are given only to illustrate the class of pharmaceutically acceptable ointment compositions for forming the novel sunscreen preparations; without altering the filtration properties of the sun's rays of the composition obtained, it is possible to use, interchangeably, other bases of ointments of the oilseed type, bases of water-in-oil emulsions, bases of oil emulsions -in-water and
water-soluble ointment bases.
EXAMPLE 10
Lotions are liquid suspensions or dispersions intended for external application to the body and are prepared by crushing the ingredients with a portion of the liquid phase to form a smooth paste, then adding the remainder of the liquid. Homogenizers and mixers are used
at high speed to obtain uniform dispersion. An example will be given below of a lotion filtering the solar rays and comprising the above active compound filtering the solar rays, as well as a lotion vehicle:
<EMI ID = 48.1>
Phenyl aminosalicylate is mixed with glycerin, hydrated microeristalline cellulose and about
20 ml of rose water to form a smooth paste. The carboxymethyl cellulose is added separately to 20 ml of rose water and
heat until a uniform dispersion is obtained, then
all the mixture is added to the dough prepared previously.
The mixture is stirred quickly while adding a sufficient quantity of rose water to obtain the final volume.
Instead of the glycerin described above, any aqueous vehicle can be used, for example, distilled water, an aqueous alcoholic solution containing 60 to 80 parts of water and 20 to 40 parts of alcohol, pharmaceutically acceptable aromatic water or mixtures of these products.
Instead of the glycerin described above, it is possible to add propylene glycol and / or a liquid polyethylene glycol having a molecular weight between 200 and 800 in the mixture.
same concentration or in a concentration varying between 1 and
5% by weight.
EXAMPLE 11
If it is desirable to obtain a preparation which filters the solar rays in the form of a wax stick, it can be obtained by combining the chosen compound which filters the solar rays.
of the type described in Examples 1 to 7 above in a concentration of 0.5 to 25% by weight, preferably in a concentration of 3 to 10% by weight in a suitable wax base which is then shaped into a stick that is cut to the desired size., A suitable base for this purpose is as follows:
<EMI ID = 49.1>
The above ingredients are melted in a water bath with stirring, and then removed from the influence of heat. ; Then, in the molten mixture, incorporate the appropriate amount of the selected agent filtering the solar rays, stir and pour the whole mixture into a suitable mold, then leave it
coagulate into sticks of the desired shape and size.
These solar-filtering wax sticks are useful for protecting lips and eyelids from sunburn. They are particularly advantageous in that they allow spot application on a surface without spreading.
EXAMPLE 12
When it is desired to block harmful scorching solar rays or prevent ultraviolet burns, one or the other of the compounds described above or compositions containing them are applied to the surface of the skin of a human or human. 'an animal before exposing this surface to the influence of sunlight or ultraviolet light. The UV filtering compound is applied in an amount sufficient to form, on the skin surface, a continuous film with a thickness of at least 0.1 mm, preferably a thickness of between 0.3 and 0.5 mm. The presence, on the skin, of the film containing the new sun-filtering compound effectively protects the treated surface against sunburn, while allowing the passage of the beneficial and desirable UV rays ensuring the tan.
The frequency of application of the protective composition filtering the solar rays depends on its removal from the outer surface (following baths or other factors) and this preparation can be reapplied whenever necessary.
After having exposed, to ultraviolet light or to solar irradiation, the skin of human beings or animals which has been previously treated with the above compounds which filter out the solar rays or pharmaceutical compositions containing them, an effect of quick tan without the intervention of sunburn with the discomfort and lesions they cause. The above compounds filtering the solar rays, as well as the pharmaceutical compositions containing them are not irritating, they do not sensitize the skin
humans and animals and they do not cause skin rashes.
EXAMPLE 13
When it is desirable to soften or soothe the pain and discomfort accompanying sunburn, then one to four times a day, suitable pharmaceutical compositions containing either or both may be applied to the affected area. other of the active ingredients described above. Although the pharmaceutical compositions described above exert an identical beneficial effect on a sunburned surface, ointments are a preferred dosage form for covering larger areas of the body, while an aqueous solution is preferred. to treat a surface with blisters.
After proper application of the above compositions to the affected surface of human or animal skin, rapid softening action is observed with relief of pain, tenderness and local discomfort. The skin edema caused by sunburn is reduced and the erythema turns white to make way for a desired beneficial tan.
CLAIMS
1. Aminosalicylate ester having properties of filtering ultraviolet rays, characterized in that it is a compound selected from the group comprising esters
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
where R is a group selected from alkyl groups having a chain of 1 to 18 carbon atoms, as well as alkenyl groups selected from vinyl group, allyl group, undecenyl group, oleyl group, linolenyl group, group cyclohexyl and the menthyl group.