"Anilino-2-oxazolines et thiazolines substituées.,leur
procédé de préparation et composition pharmaceutique
les contenant" La présente invention a essentiellement pour objet de nouvelles anilino-2-oxazolines et thiazolines substituées, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Selon la présente invention on fournit des anilino-2-
<EMI ID=1.1>
suivante :
<EMI ID=2.1>
et les sels d'additions d'acide acceptables pharmaceutiquement desdits composés.
Dans laquelle, R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone,
<EMI ID=3.1>
un atome de brome, de chlore, de fluor, un groupe nitro, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur,
Y est l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor, X. représente un atome d'oxygène ou de soufre,
<EMI ID=4.1>
Z représente l'hydrogène, un atome de chlore, de fluor, un groupe hydroxyle, un radical alcoxy inférieur ou un radical alcanoyloxy inférieur,
pourvu que lorsque Z représente un groupe hydroxyle et
<EMI ID=5.1>
précitée montrent une activité thérapeutique utile, plus particulièrement une activité anti-hypertension utile.
Sauf mention contraire, les termes "alcoyle inférieur", "alcoxy inférieur" et " alcanoyloxy inférieur" comme utilisés dans la présente description signifient des groupes tels qu'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels <EMI ID=6.1>
groupes sont des groupes alcoyle tels que un méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle et n-hexyle et leurs isomères à chaîne ramifiée correspondants, des groupes alcoxy tels que des groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy et butoxy et alcanoyloxy, des groupes tels que des groupes acétoxy, propionyloxy et butyryloxy et leurs isomères à chaîne ramifiée correspondants des précédents. Des exemples des sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement sont ceux formés avec les acides maléique, acétique, phtalique, succinique, lactique, tartrique, citrique, malique, cinnamique, méthane-sulfonique, hydrochlorique, hydrobromique, sulfurique et phosphorique.
R représente de préférence un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, encore de préférence un
<EMI ID=7.1>
rence l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Le groupement
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
avec Y étant le fluor.
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
2-propyl)-N-méthylanilino]-2-thiazoline. D'autres thiazolines faisant partie de l'invention comprennent :
<EMI ID=12.1>
méthylanilino]-2-thiazoline.
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
oxazoline,
<EMI ID=16.1>
oxazoline,. et <EMI ID=17.1>
one.
<EMI ID=18.1>
rés par cyclisation d'un composé de la formule générale III suivante :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
éliminé sous la forme HQ dans les conditions de réaction employées, ladite cyclisation étant suivie par l'isolation du
<EMI ID=22.1>
ou sous la .forma d'un sel d'addition d'acide acceptable pharmaceutiquement. Le groupe Q peut être typiquement un groupe libérable labile tel qu'un halogène, de préférence un atome de chlore, ou une partie d'ester d'acide sulfonique telle qu'une partie tosyle ou mésyle.
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
une substance de départ d'aniline substituée de la formule générale II suivante :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
la formule I, et peuvent être mis en réaction avec un chloroacétyl- ou 2-chloroéthyl-isocyanate pour donner, comme intermédiaire, un composé de la formule générale III dans la-
<EMI ID=27.1>
formule III. La cyclisation de l'intermédiaire III donne le composé requis de la formule générale I. La cyclisation peut
<EMI ID=28.1>
sente ::::0=0 alors la cyclisation est de préférence effectuée en employant une base telle que le t-butoxyde de potassium dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane, le
<EMI ID=29.1>
effectuée en chauffant dans un milieu alcoolique aqueux, de préférence en présence d'un acide minéral.
<EMI ID=30.1>
représente un groupe hydroxyle peut être préparée par l'intro-
<EMI ID=31.1>
tel que par réaction de la polyhalocétone ou de son hydrate approprié avec une aniline substituée de manière appropriée
(voir, par exemple, E.E. Gilbert, J. Org. Chem., 30, 1001,
1965). Le groupe hydroxyle dans cette substance de départ peut ensuite être converti en les autres valeurs de Z en employant des techniques connues.
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
manière analogue à celle décrite ci-dessus en employant le chloroacétyl-isothiocyanate au lieu du chloroacétyl-isocyanate.
Dans ce cas, cependant, l'intermédiaire correspondant à celui de la formule III se cyclise de manière spontanée en le sel d'hydrochlorure de la thiazolin-4-one.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
substance de départ de la formule générale II peut être mise en réaction avec le chloro- ou bromo-éthyl-isothiocyanate, de manière appropriée en mettant: sous reflux les substances dans un solvant inerte tel que le benzène, 1'intermédiaire ainsi .
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1>
de manière conventionnelle en traitant une solution de la base libre dans un solvant organique approprié avec l'acide approprié pour précipiter le'sel désiré. On peut effectuer une purification supplémentaire, par exemple, une recristallisation.
D'autres buts, avantages et caractéristiques de l�inven-
<EMI ID=39.1>
explicative qui va suivre faite en référence aux exemples suivants qui permettent d'illustrer l'invention et en conséquence ne sauraient en limiter la portée.
Exemple 1
<EMI ID=40.1>
thiazoline
On mélange 11,0 g de p-(hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl)N-méthylaniline (0, 04 mole) et 9, 7 g de 2-chloroéthylisothiocyanate (0,08 mole) dans 100 ml de benzène. On chauffe le
<EMI ID=41.1>
substance solide. On la dissout dans 300 ml d'eau et on rend basique avec du carbonate de sodium. On extrait la solution avec de l'éther de diéthyle et on sèche ensuite et on concentre l'extrait d'éther. On recristallise le résidu ainsi obtenu à partir d'un mélange hexane-diéthyléther pour donner des cristaux, P.F. 160-3[deg.]C. Le sel de fumarate, préparé dans le méthanol, possède un point de fusion de 175-7[deg.]C.
En employant la substance de départ de l'aniline substituée de manière appropriée dans l'exemple précédent, on peut préparer d'autres thiazolines de la formule générale I, par exemple :
<EMI ID=42.1>
Exemple 2
<EMI ID=43.1>
On combine 41,0 g (0,15 mole) de 4-(hexafluoro-2-hydroxy-
<EMI ID=44.1>
(1965)) et 19 g (0,18 mole) de 2-chloroéthyl-isocyanate avec
400 ml de Et 20- On laisse le mélange rester toute la nuit et ensuite on concentre pour obtenir un solide beige. On recristallise à partir d'un mélange de diéthyléther-hexane pour
<EMI ID=45.1>
On ajoute 5,5 g d'une solution à 57 % d'hydrure de sodium dans une huile minérale (0,13 mole) à une solution de 22,7 g de N- ( 2-chloroéthyl) -N' - [4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) phényljN'-méthylurée (0,06 mole) dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite pendant une heure et on ajoute ensuite lentement 15,1 g de chlorure de thionyle (O, 13 mole). Après une heure, on verse le mélange dans 800 ml d'eau. On filtre le solide, on dissout
<EMI ID=46.1>
rale. On ajoute au méthanol 16 g de borohydrure de sodium
(0,4 mole). On concentre et on dissout le résidu dans l'éther. On lave avec de l'eau et on concentre pour donner un solide crème. On dissout le solide ainsi obtenu dans 40 ml d'acide sulfurique 2N et 40 ml de méthanol. On soumet au reflux pendant une heure et on concentre ensuite partiellement le mélange. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche et on concentre l'acétate d'éthyle. On traite l'huile résiduelle ainsi obtenue dans l'éther avec de l'acide sulfurique éthéré et on filtre le solide. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche l'acétate d'éthyle, on concentre et on distille, point d'ébullition : 123-31[deg.]C (0,1 mm). On traite le distillat dans l'éther avec de l'acide sulfurique éthéré pour donner le sel de
<EMI ID=47.1>
Exemple 3
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
(0,003 mole), obtenue comme décrit dans l'exemple 2, dans 40 ml d'éthanol on ajoute 0,1 g de palladium sur du charbon en proportion de 5%. On agite pendant 3 heures avec de l'hydrogène à
une pression de 3 atmosphères, on filtre et on concentre. On partage entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux. On sèche et on concentre l'acétate d'éthyle. On traite l'huile résiduelle avec 0,2 g d'acide orthophosphorique dans le méthanol, on dilue avec l'éther et on filtre pour donner le sel de phosphate du composé du titre, P.F. : 93-7[deg.]C.
Exemple 4
<EMI ID=51.1>
oxazoline
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
d'iodure de méthyle dans 120 ml d'acétonitrile. On agite pendant 4 jours, on filtre, et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'éther et on lave avec de l'eau. On sèche et on concentre l'éther. On soumet au reflux le résidu pendant
1 heure dans 100 ml de méthanol à 50 %. On concentre et on partage entre de l'éther de diéthyle et de l'acide hydrochlorique IN. On neutralise la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium, on extrait avec de l'éther de diéthyle, on sèche et on concentre l'éther. On dissout l'huile ainsi obtenue dans
10 ml de méthane! et on traite avec 2,0 g d'acide fumarique. On verse la solution dans de l'éther de diéthyle et on filtre pour donner le sel de fumarate du composé du titre, P.F. : 89-91[deg.]C.
Exemple 5
<EMI ID=54.1>
oxazoline
On ajoute 2,2 g d'une solution à 57 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,05 mole) à une solution de 17,1 g
<EMI ID=55.1>
oxazoline dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Après 1 heure, on ajoute 3,9 g de chlorure d'acétyle (0,05 mole). Après une 'heure supplémentaire, on filtre et on concentre ensuite le filtrat. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'éther de diéthyle et de l'acide hydrochlorique IN. On. neutralise l'éther de diéthyle aqueux avec du bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'éther de diéthyle et on sèche sur du sulfate de magnésium. On traite la solution avec de l'acide hydrochlorique éthéré. On collecte le solide et on recristallise à partir de méthanol-éther pour donner le sel d'hydrochlorure du composé du titre ; P.F. : 102-4[deg.]C.
Exemple 6
<EMI ID=56.1>
oxazolin-4-one
A 12,0 g de N-méthyl-4-(hexafluoro--2-hydroxy-2-propyl)-
<EMI ID=57.1>
chloroacétyl-isocyànate (0,06 mole) et on agite pendant 1 heure. On filtre le produit solide et on lave avec du benzène pour
<EMI ID=58.1>
éthane (100 ml), on ajoute du t-butoxyde de potassium (2,24 g, 0,02 mole) et on agite pendant 30 minutes. On concentre, on ajoute de l'eau (100 ml) et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait ensuite avec de l'éther de diéthyle. On sèche l'extrait d'éther et ensuite on concentre. On triture le produit brut ainsi obtenu avec de l'éther de diéthyle et ensuite on filtre le solide pour donner le composé du titre, P.F. : 225-227[deg.]C. '
Exemple 7
<EMI ID=59.1>
phényl]urée (9,7 g, 0,026 mole) dans du diméthoxyéthane
(500 ml) on ajoute du t-butoxyde de potassium (5,7 g, 0,051 mole). On agite pendant 16 heures, on concentre, on ajoute de l'eau, on acidifie avec de l'acide hydrochlorique concentré,
on neutralise avec du bicarbonate de sodium et ensuite on extrait avec de l'éther de diéthyle. On sèche, on concentre, et on recristallise le résidu à partir d'éther de diéthyle; pour obtenir le produit, P.F. : 272-274[deg.]C.
Exemple 8
<EMI ID=60.1>
thiazolin-4-one
A la p-(hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl)-N-méthylaniline
(2,73 g, 0,01 mole) dans le diméthoxyéthane (40 ml), on ajoute du chloroacétyl-isothiocyanate (1,50 g, 0,011 mole) et on
agite pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on neutralise avec du bicarbonate de sodium. On extrait le mélange avec de l'éther de diéthyle, on sèche l'extrait et ensuite on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'éther de diéthyle pour obtenir le composé du titre,
P. F. : 240-242[deg.]C.
De manière analogue à celle décrite dans les exemples 6
et 7 précédents, on peut préparer les oxazolin-4-ones repré-
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
anilino]-2-oxazolin-4-one ;
<EMI ID=63.1>
oxazolin-4-one.
De manière semblable, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 les thiazolin-4-ones correspondantes de la formule
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
N-méthylanilino�-2-thiazolin-4-one.
Dans le traitement de l'hypertension, on connait un grand nombre d'agents. Certains de ceux-ci, par exemple la réserpine, sont efficaces pour diminuer la pression du sang chez quelques patients mais chez d'autres patients ils donnent lieu à des effets secondaires indésirables et bien connus. D'autres agents connus manquent de puissance ou de résultat adéquat dans la
<EMI ID=66.1>
On a trouvé que les composés de la présente invention montrent une activité anti-hypertension utile. De plus, on a trouvé que des composés représentatifs de l'invention sont particulièrement actifs comme agents anti-hypertension tandis qu'ils évitent ou atténuent quelques-uns des effets secondaires nuisibles à la santé associés avec des agents antihypertension connus. Basé sur des essais et des procédés de
<EMI ID=67.1>
administration orale pour un composé de la présente invention réside typiquement dans le domaine allant de 0,01 à 10,0 mg/kg de poids de mammifère par jour.
On a mesuré la dose efficace minimale chez les rats pour un grand nombre des composés de la présente invention et on a obtenu les résultats suivants :
(Les rats étaient des rats ayant une hypertension spontanée (SHR) et le procédé employé était celui de Bunag, Journal of Applied Physiology, 34, page 279 (1973).
�
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
de dosage de 100 mg/kg.
On peut administrer le dosage journalier requis en des .doses uniques ou multiples. La dose exacte à administrer sera, naturellement, fonction d'une part si le composé en question fait partie du domaine de dosage cité ci-dessus et d'autre part de l'age et du poids du mammifère.
Les composés de la formule générale 1 sont de préférence administrés de manière orale bien qu'une administration par injection soit également possible. On peut combiner les composés de manière conventionnels avec bout support pharmaceutique approprié pour donner une variété de formulations telles que des comprimés, des capsules, des sirops, des élixirs ou des suspensions.
On peut employer tout support pharmaceutique acceptable dans les formulations précédentes. Quelques-uns des supports qui peuvent être mentionnés sont : des sucres tels que le lactose et le sucrose, de:; amidons, la cellulose et des dérivés tels que la carboxy-méthyl-cellulose, le phosphate de calcium, la polyvinyl-pyrrolidone et des huiles végétales.
En traitant certains patients avec les composés de cette invention, il peut être souhaitable d'inclure d'autres ingrédients actifs pharmaceutiquement dans la même unité de dosage. Par exemple, en traitant des patients chez qui le sel et la rétention de l'eau sont un problème, on peut incorporer des quantités efficaces de diurétiques conventionnels, tels que
<EMI ID=70.1>
ou le trichlorométhiazide. D'une manière semblable, en traitant des patients chez qui la tachycardie pourrait être un problème, on peut inclure une quantité efficace d'un agent de blocage /3 acceptable pharmaceutiquement, par exemple, le propranolol. L'u-
<EMI ID=71.1>
de formule I, par exemple la 2-[4-(hexafluoro-2-hydroxy-2-
<EMI ID=72.1>
exemple le propranolol.
Des formulations représentatives pour les composés de la
<EMI ID=73.1>
exemples suivants qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Exemple A
Formulations de comprimé
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, la cellulose microcristalline, le lauryl-sulfate.de
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on comprime en une forme désirée sur un tableau d'une machine.
Formulation II
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, le phosphate dicalcique et le lauryl-sulfate de sodium. On tamise le mélange ci-dessus à travers un écran N[deg.] 60 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis : 0,25 mm) et on granule avec une solution aqueuse contenant la polyvinylpyrrolidone. On ajoute de l'eau supplémentaire, si nécessaire, pour transformer les poudres en une masse pâteuse. On ajoute l'amidon de maïs et on continue à mélanger jusqu'à ce que des granules uniformes soient formés. On passe à travers un écran N[deg.] 10 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis : 2,0 mm),
<EMI ID=80.1>
12 à 14 heures. On réduit la granulation séchée à travers un écran N[deg.] 16 (Tamis standard américain ; ouverture du tamis approximativement 1,2 mm). On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on comprime en la forme désirée sur un tableau d'une machine.
Exemple B
Formulation de capsule
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
On mélange ensemble l'ingrédient actif mentionné, le lactose, la cellulose microcristalline, le lauryl-sulfate de sodium et l'amidon de maïs. On passe à travers un écran ? 80
(Tamis standard américain ouverture du tamis : 0,18 mm). On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange et on transforme en capsule, en la capsule de gélatine en deux pièces de taille correcte.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui ne sont donnés qu'à titre d'exemples. En particulier, elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées selon son esprit et dans le cadre des revendications qui suivent.
REVENDICATIONS
1. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il a la formule
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
et les sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement de ce composé,
dans laquelle :
R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6 atomes de carbone,
<EMI ID=85.1>
atome de brome, de chlore, de fluor, un groupe nitro, un. groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcanoyloxy inférieur,
Y représente l'hydrogène, un atome de chlore ou de fluor,
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
Z représente l'hydrogène, un atome de chlore, un atome
de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou
un groupe alcanoyloxy inférieur ; pourvu que lorsque Z est le
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
"Anilino-2-oxazolines and substituted thiazolines., Their
preparation process and pharmaceutical composition
containing them "The subject of the present invention is essentially novel anilino-2-oxazolines and substituted thiazolines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
According to the present invention, anilino-2-
<EMI ID = 1.1>
next :
<EMI ID = 2.1>
and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of said compounds.
In which, R represents hydrogen or a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms,
<EMI ID = 3.1>
a bromine, chlorine, fluorine atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkanoyloxy group,
Y is hydrogen, a chlorine or fluorine atom, X. represents an oxygen or sulfur atom,
<EMI ID = 4.1>
Z represents hydrogen, a chlorine or fluorine atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy radical or a lower alkanoyloxy radical,
provided that when Z represents a hydroxyl group and
<EMI ID = 5.1>
above show useful therapeutic activity, more particularly useful anti-hypertension activity.
Unless stated otherwise, the terms "lower alkyl", "lower alkoxy" and "lower alkanoyloxy" as used in this specification mean groups such that they contain up to 6 carbon atoms. Examples of such <EMI ID = 6.1>
groups are alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl and n-hexyl and their corresponding branched chain isomers, alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, isopropoxy and butoxy groups and alkanoyloxy, groups such as acetoxy, propionyloxy and butyryloxy groups and their corresponding branched chain isomers of the above. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salts are those formed with maleic, acetic, phthalic, succinic, lactic, tartaric, citric, malic, cinnamic, methanesulfonic, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids.
R preferably represents a lower alkyl group containing up to 4 carbon atoms, more preferably a
<EMI ID = 7.1>
contains hydrogen or a lower alkyl group. The group
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
with Y being fluorine.
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
2-propyl) -N-methylanilino] -2-thiazoline. Other thiazolines forming part of the invention include:
<EMI ID = 12.1>
methylanilino] -2-thiazoline.
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
oxazoline,
<EMI ID = 16.1>
oxazoline ,. and <EMI ID = 17.1>
one.
<EMI ID = 18.1>
res by cyclization of a compound of the following general formula III:
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
eliminated in the HQ form under the reaction conditions employed, said cyclization being followed by isolation of
<EMI ID = 22.1>
or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The Q group can typically be a labile releasable group such as a halogen, preferably a chlorine atom, or a sulfonic acid ester portion such as a tosyl or mesyl portion.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
a substituted aniline starting material of the following general formula II:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
formula I, and can be reacted with chloroacetyl- or 2-chloroethyl-isocyanate to give, as an intermediate, a compound of general formula III in the-
<EMI ID = 27.1>
formula III. Cyclization of intermediate III affords the required compound of general formula I. Cyclization can
<EMI ID = 28.1>
feels :::: 0 = 0 then the cyclization is preferably carried out using a base such as potassium t-butoxide in a suitable solvent such as tetrahydrofuran,
<EMI ID = 29.1>
carried out by heating in an aqueous alcoholic medium, preferably in the presence of a mineral acid.
<EMI ID = 30.1>
represents a hydroxyl group can be prepared by intro-
<EMI ID = 31.1>
such as by reacting the polyhaloketone or its appropriate hydrate with an appropriately substituted aniline
(see, for example, E.E. Gilbert, J. Org. Chem., 30, 1001,
1965). The hydroxyl group in this starting material can then be converted to the other values of Z using known techniques.
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
analogous manner to that described above by employing chloroacetyl-isothiocyanate instead of chloroacetyl-isocyanate.
In this case, however, the intermediate corresponding to that of formula III spontaneously cyclizes to the hydrochloride salt of thiazolin-4-one.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
The starting material of the general formula II can be reacted with chloro- or bromo-ethyl-isothiocyanate, suitably by refluxing the substances in an inert solvent such as benzene, the intermediate as well.
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1> <EMI ID = 38.1>
conventionally by treating a solution of the free base in an appropriate organic solvent with the appropriate acid to precipitate the desired salt. Further purification can be carried out, for example, recrystallization.
Other aims, advantages and features of the invention
<EMI ID = 39.1>
Explanation which will follow, made with reference to the following examples which make it possible to illustrate the invention and consequently should not limit its scope.
Example 1
<EMI ID = 40.1>
thiazoline
11.0 g of p- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) N-methylaniline (0.04 mole) and 9.7 g of 2-chloroethylisothiocyanate (0.08 mole) are mixed in 100 ml of benzene. We heat the
<EMI ID = 41.1>
solid substance. It is dissolved in 300 ml of water and made basic with sodium carbonate. The solution was extracted with diethyl ether and then dried and the ether extract was concentrated. The residue thus obtained is recrystallized from a hexane-diethyl ether mixture to give crystals, m.p. 160-3 [deg.] C. The fumarate salt, prepared in methanol, has a melting point of 175-7 [deg.] C.
By employing the appropriately substituted aniline starting material in the previous example, other thiazolines of the general formula I can be prepared, for example:
<EMI ID = 42.1>
Example 2
<EMI ID = 43.1>
41.0 g (0.15 mol) of 4- (hexafluoro-2-hydroxy-
<EMI ID = 44.1>
(1965)) and 19 g (0.18 mol) of 2-chloroethyl-isocyanate with
400 ml of Et 20- The mixture is left to stand overnight and then concentrated to obtain a beige solid. Recrystallized from a mixture of diethyl ether-hexane to
<EMI ID = 45.1>
5.5 g of a 57% solution of sodium hydride in mineral oil (0.13 mol) is added to a solution of 22.7 g of N- (2-chloroethyl) -N '- [4 - (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) phenyljN'-methylurea (0.06 mol) in 100 ml of 1,2-dimethoxyethane. Stirred for one hour and then slowly added 15.1 g of thionyl chloride (0.13 mol). After one hour, the mixture is poured into 800 ml of water. We filter the solid, we dissolve
<EMI ID = 46.1>
rale. 16 g of sodium borohydride are added to methanol
(0.4 mole). Concentrate and dissolve the residue in ether. Wash with water and concentrate to give a creamy solid. The solid thus obtained is dissolved in 40 ml of 2N sulfuric acid and 40 ml of methanol. It is refluxed for one hour and then the mixture is partially concentrated. Partition between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. Dried and concentrated ethyl acetate. The residual oil thus obtained in ether is treated with ethereal sulfuric acid and the solid is filtered off. Partition between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. Ethyl acetate was dried, concentrated and distilled, boiling point: 123-31 [deg.] C (0.1 mm). The ether distillate is treated with ethereal sulfuric acid to give the salt of
<EMI ID = 47.1>
Example 3
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
(0.003 mol), obtained as described in Example 2, in 40 ml of ethanol is added 0.1 g of palladium on charcoal in a proportion of 5%. Stirred for 3 hours with hydrogen at
a pressure of 3 atmospheres, filtered and concentrated. Partition between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. Dried and concentrated ethyl acetate. The residual oil is treated with 0.2 g of orthophosphoric acid in methanol, diluted with ether and filtered to give the phosphate salt of the title compound, m.p .: 93-7 [deg.] C.
Example 4
<EMI ID = 51.1>
oxazoline
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
of methyl iodide in 120 ml of acetonitrile. Stir for 4 days, filter, and concentrate the filtrate. The residue is dissolved in ether and washed with water. It is dried and the ether is concentrated. The residue is refluxed for
1 hour in 100 ml of 50% methanol. Concentrate and partition between diethyl ether and IN hydrochloric acid. The aqueous layer is neutralized with sodium bicarbonate, extracted with diethyl ether, dried and the ether is concentrated. The oil thus obtained is dissolved in
10 ml of methane! and treated with 2.0 g of fumaric acid. The solution was poured into diethyl ether and filtered to give the fumarate salt of the title compound, m.p .: 89-91 [deg.] C.
Example 5
<EMI ID = 54.1>
oxazoline
2.2 g of a 57% solution of sodium hydride in mineral oil (0.05 mol) are added to a solution of 17.1 g
<EMI ID = 55.1>
oxazoline in 150 ml of 1,2-dimethoxyethane. After 1 hour, 3.9 g of acetyl chloride (0.05 mol) are added. After an additional hour, it is filtered and then the filtrate is concentrated. The residue thus obtained is dissolved in diethyl ether and IN hydrochloric acid. We. neutralizes aqueous diethyl ether with sodium bicarbonate. Extracted with diethyl ether and dried over magnesium sulfate. The solution is treated with ethereal hydrochloric acid. Collect the solid and recrystallize from methanol-ether to give the hydrochloride salt of the title compound; M.P .: 102-4 [deg.] C.
Example 6
<EMI ID = 56.1>
oxazolin-4-one
A 12.0 g of N-methyl-4- (hexafluoro - 2-hydroxy-2-propyl) -
<EMI ID = 57.1>
chloroacetyl-isocyanate (0.06 mol) and stirred for 1 hour. The solid product is filtered off and washed with benzene to
<EMI ID = 58.1>
ethane (100 mL), potassium t-butoxide (2.24 g, 0.02 mol) is added and stirred for 30 minutes. Concentrate, add water (100 ml) and acidify with concentrated hydrochloric acid. Neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with diethyl ether. The ether extract is dried and then concentrated. The crude product thus obtained was triturated with diethyl ether and then the solid was filtered to give the title compound, m.p .: 225-227 [deg.] C. '
Example 7
<EMI ID = 59.1>
phenyl] urea (9.7 g, 0.026 mol) in dimethoxyethane
(500 mL) Potassium t-butoxide (5.7 g, 0.051 mol) is added. Stir for 16 hours, concentrate, add water, acidify with concentrated hydrochloric acid,
neutralized with sodium bicarbonate and then extracted with diethyl ether. Dry, concentrate, and recrystallize the residue from diethyl ether; to obtain the product, M.P .: 272-274 [deg.] C.
Example 8
<EMI ID = 60.1>
thiazolin-4-one
Has p- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) -N-methylaniline
(2.73 g, 0.01 mole) in dimethoxyethane (40 ml), add chloroacetyl-isothiocyanate (1.50 g, 0.011 mole) and add
stir for 1 hour. The reaction mixture is poured into water and neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is extracted with diethyl ether, the extract is dried and then concentrated. The residue is recrystallized from diethyl ether to obtain the title compound,
P.F .: 240-242 [deg.] C.
In a manner analogous to that described in Examples 6
and 7 above, the oxazolin-4-ones represented
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
anilino] -2-oxazolin-4-one;
<EMI ID = 63.1>
oxazolin-4-one.
Similarly, following the process described in Example 8, the corresponding thiazolin-4-ones of the formula
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
N-methylanilino � -2-thiazolin-4-one.
In the treatment of hypertension, a large number of agents are known. Some of these, for example reserpine, are effective in lowering blood pressure in some patients, but in others they cause unwanted and well-known side effects. Other known agents lack the potency or adequate result in the
<EMI ID = 66.1>
The compounds of the present invention have been found to show useful anti-hypertension activity. Additionally, representative compounds of the invention have been found to be particularly active as antihypertensive agents while avoiding or mitigating some of the unhealthy side effects associated with known antihypertension agents. Based on tests and processes of
<EMI ID = 67.1>
oral administration for a compound of the present invention typically lies in the range of 0.01 to 10.0 mg / kg of mammalian weight per day.
The minimum effective dose in rats was measured for many of the compounds of the present invention and the following results were obtained:
(The rats were rats with spontaneous hypertension (SHR) and the method employed was that of Bunag, Journal of Applied Physiology, 34, page 279 (1973).
�
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
dosage of 100 mg / kg.
The required daily dosage can be administered in single or multiple doses. The exact dose to be administered will naturally depend on the one hand on whether the compound in question is part of the dosage range mentioned above and on the other hand on the age and weight of the mammal.
The compounds of the general formula 1 are preferably administered orally although administration by injection is also possible. The compounds can be combined in conventional manner with the appropriate pharmaceutical carrier to give a variety of formulations such as tablets, capsules, syrups, elixirs or suspensions.
Any pharmaceutically acceptable carrier can be employed in the foregoing formulations. Some of the carriers which may be mentioned are: sugars such as lactose and sucrose, from :; starches, cellulose and derivatives such as carboxy-methyl-cellulose, calcium phosphate, polyvinyl-pyrrolidone and vegetable oils.
In treating certain patients with the compounds of this invention, it may be desirable to include other pharmaceutically active ingredients in the same dosage unit. For example, in treating patients in whom salt and water retention are a problem, effective amounts of conventional diuretics, such as
<EMI ID = 70.1>
or trichloromethiazide. Likewise, in treating patients in whom tachycardia might be a problem, one can include an effective amount of a pharmaceutically acceptable blocking agent, eg, propranolol. Read-
<EMI ID = 71.1>
of formula I, for example 2- [4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-
<EMI ID = 72.1>
example propranolol.
Representative formulations for compounds of
<EMI ID = 73.1>
following examples which in no way limit the scope of the invention.
Example A
Tablet formulations
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
The mentioned active ingredient, lactose, microcrystalline cellulose, lauryl sulfate, is mixed together.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
Add the magnesium stearate, mix and compress to a desired shape on a machine board.
Formulation II
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
The mentioned active ingredient, lactose, dicalcium phosphate and sodium lauryl sulfate are mixed together. The above mixture is sieved through an N [deg.] 60 screen (American standard screen; sieve opening: 0.25 mm) and granulated with an aqueous solution containing the polyvinylpyrrolidone. Additional water is added, if necessary, to turn the powders into a pasty mass. The corn starch is added and mixing continues until uniform granules are formed. We pass through a screen N [deg.] 10 (American standard sieve; sieve opening: 2.0 mm),
<EMI ID = 80.1>
12 to 2 p.m. The dried granulation was reduced through an N [deg.] 16 screen (American standard sieve; sieve opening approximately 1.2 mm). The magnesium stearate is added, mixed and compressed into the desired shape on a machine board.
Example B
Capsule formulation
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
The mentioned active ingredient, lactose, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate and corn starch are mixed together. Do we go through a screen? 80
(American standard sieve sieve opening: 0.18 mm). Add the magnesium stearate, mix and make into a capsule, the gelatin capsule in two pieces of the correct size.
Of course, the invention is in no way limited to the embodiments described which are given only as examples. In particular, it comprises all the technical equivalents of the means described as well as their combinations if these are carried out according to its spirit and within the framework of the following claims.
CLAIMS
1. New compound, characterized in that it has the formula
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of this compound,
in which :
R represents hydrogen or a lower alkyl group having up to 6 carbon atoms,
<EMI ID = 85.1>
bromine, chlorine, fluorine atom, a nitro group, a. lower alkyl group, lower alkoxy group or lower alkanoyloxy group,
Y represents hydrogen, a chlorine or fluorine atom,
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
Z represents hydrogen, a chlorine atom, an atom
fluorine, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or
a lower alkanoyloxy group; provided that when Z is the
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<EMI ID = 89.1>