<EMI ID=1.1>
fabrication Le propoxyphène ou diméthylamino-4-méthyl-3diphényl-1,2-propionyloxy-2-butane a une structure voisine de celle de la méthadone et répond à la formule
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isomères. Le diastéréoisomére le moins soluble est dénommé isomère alpha et le plus soluble isomère bêta. Les dias�éréoisomères alpha -dextro,lévo et alpha-dextro ont une activité analgésique marquée. Le diastéréoisomère alpha-lévo n'a pas d'effet analgésique mais possède une activité antitussive. Les bêta-diastéréoisomères sont sensiblement inactifs. Dans The United States dispensatory, 26e édition, page 963, il est indiqué que l'alphadextro-isomère, le chlorhydrate d'alpha-dextro-propoxyphène est aussi efficace chez l'homme que le phosphate de codéine dans le soulagement de la douleur. D'autre part, l'alpha-dextro,lévo-racémate a environ la moitié du pouvoir analgésique de la codéine, ce qui est dû sans doute à la présence de 50% en poids de l'alpha-lévo-isomère inactif comme analgésique. En ce qui concerne l'iso-
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pensatory que, contrairement au propoxyphène, le lévoè propoxyphène possède une activité antitussive intéressante en thérapeutique, mais pas d'action analgésique.
L'alpha,dextro-propoxyphène ne produit, si c'est
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aiguë, chronique ou récurrente. Elle tend à produire moins d'effets gastro-intestinaux secondaires que la codéine, mais elle n'est pas suffisamment puissante pour soulager la douleur grave et elle n'a que peu d'utilité comme antitussif. Plusieurs compositions de chlorhydrate d'alpha,dextro-propoxyphène sont disponibles dans le commerce.
Goodman et Gilman, dans The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 3e édition, indiquent que l'alpha,dextropropoxyphène produit l'analgésie par action du système nerveux central. Des doses orales de l'ordre de 65 à 100
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de 65 mg de codéine. Cependant, des doses plus faibles, par exemple 33 mg ne sont pas plus efficaces qu'un placébo.
A cause de son activité relativement faible,sauf à des doses élevées, on a soumis l'alpha,dextro-propoxyphène à des recherches en vue d'augmenter son efficacité.
Le brevet USA N[deg.] 3 845 192 indique que l'addition
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quillisants suivants, chlordiazépoxyde et diazépam, même à des dose inférieures à celles auxquelles les henzodiazépines présentent des effets tranquillisants donne une analgésie améliorée, notablement un seuil de douleur plus élevé. Il n'y a pas de référence à d'autres benzodiazépines.
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Dans toutes ces combinaisons, l'un au moins des constituants, et dans le cas des deux derniers 'brevets les deux constituants sont des analgésiques.
Selon la demande ? 167 559 déposée aux �tats-
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dextro avec une ou plusieurs benzodiazépines choisies manifestent une activité analgésique accrue, supérieure à cellesde l'alpha,desxtropropoxyphène ou de la benzodiazépine seule.Ce résultat est tout à fait remarquable étant donné que la benzodiazépine n'a pas d'activité analgési-
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auraient au moins l'activité analgésique de ce composé, on ne pouvait pas s'attendre que les combinaisons contenant à la fois de l'alpha,dextro-propoxyphène et de la benzodiazépine auraient une activité accrue, dans la mesure où les benzodiazépines ne sont pas des analgésiques. Certaines des benzodiazépines efficaces dans les combinaisons selon l'invention sont en réalité pharmacologiquement inertes et ne sont même pas des tranquillisants
Les benzodiazépines dont on peut utiliser une, et si on le désire deux, trois ou davantage, dans des combinaisons avec l'alpha,dextro-propoxyphène, sont définies par la formule générale:
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
atome d'azote un oyau hétérocyclique
R2 est un reste oxo =0 ou un groupe hydroxy OH
R3est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou carboxy
<EMI ID=15.1>
X est un atome d'hydrogène" de chlore ou de fluor
R5 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor.
Selon la présente invention, on emploie des com binaisons de l'alpha,dextro-proxyphène avec trois benzodiazépines répondant à la formule générale où
R-, est un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle
R2est un oxo oxygène =0 ou un atome d'hydrogène
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Ces trois diazépines sont:
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maceutiquement acceptable est un sel dont la toxicité n'est pas notablement supérieure à celle de la base libre. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés facilement par réaction de l'amine libre avec un un acide organique ou inorganique donnant un anion phar-maceutiquement acceptable. On peut utiliser n'importe
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tates, salicylates, valérates, oléates, phénates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, taro trates et napsylates.. Ordinairement, l'alpha,dextro-propoxyphène est utilisé sous forme de chlorhydrate ou de napsylate et la benzodiazépine est normalement utilisée sous la forme de chlorhydrate.
Dans les combinaisons selon l'invention, l'alpha,dextro-propoxyphène donne un effet analgésique efficace en une seule dose orale contenant une quantité d'environ 0,5 à 30 mg de propoxyphène par kg de poids corporel de l'animal. On peut faire varier les doses selon l'espèce animale traitée, l'état particulier qui est traité, la voie d'administration et d'autres facteurs, comme il est bien connu de l'homme de l'art.Si l'espèce est sensible, il suffira d'une dose orale inférieure, par exemple pour une seule dose orale, une quantité de propoxyphène d'environ 0,5 à 5 mg par kg
de poids corporel. Dans l'administration parentérale,
les doses sont de 1/5 à 1/3 de la quantité utilisée
<EMI ID=20.1>
on consultera The Physician's Desk Reference to Pharmaceutical Specialities and Biologicals, 27e édition
(1973) Médical Economics,Inc. page 875.
On utilise la benzodiazépine en quantité suffisante pour conférer l'activité analgésique à l'alpha, dextro-propoxyphène, cette quantité constituant une dose de potentialisation. Celle-ci varie avec la benzodia- <EMI ID=21.1>
rinaire ou médical à traiter, lavoie d'administration et d'autres facteurs connus.
En général, on obtient un effet analgésique en utilisant l'un quelconque des benzodiazépines citées aux doses normales pratiquées quand les benzodiazépines servent comme tranquillisants. Ces doses se trouvent no-
<EMI ID=22.1>
ceutical Specialities and biologicals, 27e édition
(1973) Medicals Economies, Inc. pages 537, 1169, 1178
et 1567 ou dans des publications telles que Martindale, The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, Londres 26e édition (1972). On peut cependant utiliser des doses plus faibles, pourvu que les proportions relatives de benzodiazépine et de propoxyphène dans les combinaisons selon l'invention soient choisies pour donner un effet analgésique. Les proportions relatives dépendent évidemment de la benzodiazépine et d'autres facteurs connus. En général, le rapport pondéral propoxyphène:
benzodiazépine est compris entre 100:5 et 2:1
Les compositions selon l'invention ne créent pas d'addiction et, en conséquence, l'administration des compositions peut être répétée par intermittence ou à répétition, en quantités régulières ou irrégulières, selon les besoins.
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alpha,dextro-propoxyphène et la benzodiazépine , séparément, c'est-à-dire l'un après l'autre, ou ensemble, en quantités produisant ensemble chez l'animal un effet analgésique. En général, on administre convenablement les compositions et on les prépare habituellement en mélange avec des adjuvants inertes appropriés pour la combinaison particulière ot la voie d'administration choisie
La voie d'administration préférée est la voie orale. Les compositions pour l'administration orale peuvent prendre l'une quelconque des formes normales, telles que tablettes, capsules, suspensions, élixirs, poudres et gelées. Les compositions peuvent également être administrées par voie parentérale, par exemple
par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cuta nées, au moyen de techniques classiques ou sous la forme de suppositoirres rectaux.
Dans les combinaisons avec les adjuvants et les diluants, les compositions peuvent avoir n'importe quelle concentration désirée des ingrédients actifs à savoir le propoxyphène et la benzodiazépine. On peut préparer une composition plus concentrée pour la dilution avant usage par l'eau ou un autre liquide inerte. Habituellement, cependant, il convient que la composition soit disponible sous une forme de dose unitaire, c'est-à-dire une quantité pour unité de dosage telle qu'une portion de la composition fournisse la dose normalement désirée. On peut obtenir des doses plus élevées en combinant des doses unitai-res. On peut aussi obtenir des doses plus faibles en subdivisant les doses unitaires, ce qui est facilité par un trait de cassure de type classique.
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lement comprendre des ingrédients actifs supplémentaires pour apporter un complément d'effet analgésique. Ce sont, par exemple l'aspirine, l'acide acétylsalicylique,
<EMI ID=25.1> des produits semblables.
Selon la pratique médicale habituelle, on peut fournir des combinaisons selon l'invention en dose unitaire contenant environ 25 à 200 mg de propoxyphènc
(calculé en base libre) et environO,5 à 25 mg de le. ou des benzodiazépine(s) (calculée(s) en base libre)
On évalue l'effet des compositions selon l'invention en utilisant un essai d'analgésie normalisé
"à la plaque chaude" comme décrit par Nathan B.Eddy et
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généralement que cet effet mesure l'action analgésique et que les résultats obtenus sont applicables à tous les types d'animaux à sang chaud, y compris l'homme. Les résultats de l'essai pouffent être extrapolés à
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quantitaive.
Dans les exemples suivants on donne des compositions pour doses untaires et d'autres formes d'application selon l'invention.
Tablettes
<EMI ID=28.1>
On réduit en poudre les composés actifs et on
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amidon de maïs.
On combine les poudres mélangées avec une solu- <EMI ID=30.1>
gélatine dans l'eau et chauffage pour former une solu-
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<EMI ID=32.1>
Tablettes
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La technique de préparation est identique à celle utilisée ci-dessus sauf que l'on utilise 60 parties d' amidon pour la formation des granules et 20 parties pour la formation des tablettes
Capsules
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
tamis et on mélange bien les poudres avant de remplir des capsules de gélatine dure de grandeur appropiée
<EMI ID=36.1>
Suppositoires
<EMI ID=37.1>
On réduit les composés en poudre et on les pas-
<EMI ID=38.1>
On agite bien le mélange et on le verse dans des moules ayant une capacité nominale de 1 g pour produire des suppositoires.
Cschets
<EMI ID=39.1>
On fait passer les composés au tamis, on mélange avec le lactose préalablement tamisé et on remplit avec le mélange des cachets de volume approprié de manière que chacun contienne 500 mg de mélange.
Suspension pour injection intramusculaire (véhicule aqueux
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On mélange le citrate de sodium et la carboxyméthylcellulose avec une quantité suffisante d'eau à 90[deg.] C. On ajoute les para-hydroxybanzoates de méthyle et de propyle après refroidissement à 50[deg.]C. Enfin on ajoute les composés actifs préalablement broyés et tamisés à 0,05 mm.
Après refroidissement à la température ambiante on ajuste le volume par addition d'eau et on stérilise par chauffage à l'autoclave.
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manufacture Propoxyphene or dimethylamino-4-methyl-3diphenyl-1,2-propionyloxy-2-butane has a structure similar to that of methadone and corresponds to the formula
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<EMI ID = 3.1>
isomers. The less soluble diastereomer is called the alpha isomer and the more soluble the beta isomer. The dias ereoisomers alpha -dextro, levo and alpha-dextro have marked analgesic activity. The alpha-levo diastereoisomer has no analgesic effect but has antitussive activity. Beta-diastereomers are substantially inactive. In The United States dispensatory, 26th edition, page 963, the alphadextro-isomer, alpha-dextro-propoxyphene hydrochloride is reported to be as effective in humans as codeine phosphate in relieving pain. On the other hand, the alpha-dextro, levo-racemate has about half the analgesic power of codeine, which is probably due to the presence of 50% by weight of the alpha-levo-isomer inactive as analgesic. . With regard to the iso-
<EMI ID = 4.1>
pensatory that, unlike propoxyphene, levoè propoxyphene has an interesting antitussive activity in therapy, but no analgesic action.
Alpha, dextro-propoxyphene does not produce, if it is
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acute, chronic or recurrent. It tends to produce fewer gastrointestinal side effects than codeine, but it is not strong enough to relieve severe pain and it has little use as a cough suppressant. Several compositions of alpha, dextro-propoxyphene hydrochloride are commercially available.
Goodman and Gilman, in The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 3rd Edition, report that alpha, dextropropoxyphene produces analgesia by action of the central nervous system. Oral doses of the order of 65 to 100
<EMI ID = 7.1>
65 mg of codeine. However, lower doses, for example 33 mg, are no more effective than a placebo.
Because of its relatively low activity, except at high doses, alpha, dextro-propoxyphene has been investigated with a view to increasing its effectiveness.
US Patent No. 3,845,192 indicates that the addition
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The following quillizers, chlordiazepoxide and diazepam, even at doses lower than those at which henzodiazepines show tranquilizing effects give improved analgesia, notably a higher pain threshold. There is no reference to other benzodiazepines.
<EMI ID = 9.1>
In all of these combinations at least one of the constituents, and in the case of the latter two patents both constituents are analgesics.
According to demand? 167,559 filed in � state
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dextro with one or more selected benzodiazepines show increased analgesic activity, which is greater than that of alpha, desxtropropoxyphene or benzodiazepine alone. This result is quite remarkable since the benzodiazepine has no analgesic activity.
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would at least have the analgesic activity of this compound, it could not be expected that combinations containing both alpha, dextro-propoxyphene and benzodiazepine would have increased activity, as benzodiazepines are not no pain relievers. Some of the benzodiazepines effective in the combinations according to the invention are in fact pharmacologically inert and are not even tranquilizers.
Benzodiazepines of which one, and if desired two, three or more, can be used in combinations with alpha, dextro-propoxyphene, are defined by the general formula:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>
nitrogen atom a heterocyclic ring
R2 is an oxo residue = 0 or a hydroxy group OH
R3 is a hydrogen atom, a hydroxy or carboxy group
<EMI ID = 15.1>
X is a hydrogen atom "of chlorine or fluorine
R5 is a hydrogen, chlorine or fluorine atom.
According to the present invention, combinations of alpha, dextro-proxyphene are employed with three benzodiazepines corresponding to the general formula where
R-, is a hydrogen atom, or a methyl group
R2 is an oxo oxygen = 0 or a hydrogen atom
<EMI ID = 16.1>
These three diazepines are:
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Maceutically acceptable is a salt the toxicity of which is not significantly greater than that of the free base. Pharmaceutically acceptable salts are readily prepared by reacting the free amine with an organic or inorganic acid yielding a pharmaceutically acceptable anion. You can use any
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tates, salicylates, valerates, oleates, phenates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tarotrates and napsylates. Usually, alpha, dextro-propoxyphene is used as hydrochloride or napsylate and benzodiazepine is normally used in the form of hydrochloride.
In the combinations according to the invention, alpha, dextro-propoxyphene gives an effective analgesic effect in a single oral dose containing an amount of about 0.5 to 30 mg of propoxyphene per kg of body weight of the animal. The doses may be varied depending on the animal species being treated, the particular condition being treated, the route of administration and other factors, as is well known to those skilled in the art. is sensitive, a lower oral dose will suffice, for example for a single oral dose, an amount of propoxyphene of about 0.5 to 5 mg per kg
body weight. In parenteral administration,
doses are 1/5 to 1/3 of the amount used
<EMI ID = 20.1>
see The Physician's Desk Reference to Pharmaceutical Specialties and Biologicals, 27th edition
(1973) Medical Economics, Inc. page 875.
Benzodiazepine is used in an amount sufficient to confer analgesic activity on alpha, dextro-propoxyphene, this amount constituting a potentiation dose. This varies with benzodia- <EMI ID = 21.1>
or medicine to be treated, route of administration and other known factors.
In general, an analgesic effect is obtained by using any of the benzodiazepines listed in the normal doses used when the benzodiazepines are used as tranquilizers. These doses are found no-
<EMI ID = 22.1>
ceutical Specialties and biologicals, 27th edition
(1973) Medicals Economies, Inc. pages 537, 1169, 1178
and 1567 or in publications such as Martindale, The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, London 26th Edition (1972). Lower doses can however be used, provided that the relative proportions of benzodiazepine and propoxyphene in the combinations according to the invention are chosen to give an analgesic effect. The relative proportions obviously depend on the benzodiazepine and other known factors. In general, the propoxyphene weight ratio:
benzodiazepine is between 100: 5 and 2: 1
The compositions according to the invention do not create addiction and, therefore, the administration of the compositions can be repeated intermittently or repeatedly, in regular or irregular amounts, as needed.
<EMI ID = 23.1>
alpha, dextro-propoxyphene and benzodiazepine, separately, i.e. one after the other, or together in amounts which together produce an analgesic effect in animals. In general, the compositions are properly administered and are usually prepared in admixture with inert adjuvants appropriate for the particular combination and the chosen route of administration.
The preferred route of administration is the oral route. Compositions for oral administration can take any of the normal forms, such as tablets, capsules, suspensions, elixirs, powders and jellies. The compositions can also be administered parenterally, for example
intramuscularly, intravenously or subcutaneously, using conventional techniques or in the form of rectal suppositories.
In combinations with adjuvants and diluents, the compositions can have any desired concentration of the active ingredients namely propoxyphene and benzodiazepine. A more concentrated composition can be prepared for dilution before use with water or other inert liquid. Usually, however, the composition should be available in unit dosage form, i.e., an amount per dosage unit such that one portion of the composition provides the dosage normally desired. Higher doses can be obtained by combining unitary doses. Lower doses can also be obtained by subdividing the unit doses, which is facilitated by a classic type score line.
<EMI ID = 24.1>
It is also possible to include additional active ingredients to provide additional analgesic effect. These are, for example, aspirin, acetylsalicylic acid,
<EMI ID = 25.1> similar products.
According to usual medical practice, combinations according to the invention can be provided in a unit dose containing approximately 25 to 200 mg of propoxyphenol.
(calculated as free base) and approximately 0.5 to 25 mg of le. or benzodiazepine (s) (calculated as free base)
The effect of the compositions according to the invention is evaluated using a standardized analgesia test
"to the hot plate" as described by Nathan B. Eddy and
<EMI ID = 26.1>
generally that this effect measures the analgesic action and that the results obtained are applicable to all types of warm-blooded animals, including humans. The results of the test can be extrapolated to
<EMI ID = 27.1>
quantitative.
In the following examples, compositions for single doses and other forms of application according to the invention are given.
Tablets
<EMI ID = 28.1>
The active compounds are reduced to powder and
<EMI ID = 29.1>
corn starch.
The mixed powders are combined with a solution <EMI ID = 30.1>
gelatin in water and heating to form a solu-
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
Tablets
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The preparation technique is identical to that used above except that 60 parts of starch are used for the formation of the granules and 20 parts for the formation of the tablets.
Capsules
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
sieve and mix the powders well before filling the appropriate size hard gelatin capsules
<EMI ID = 36.1>
Suppositories
<EMI ID = 37.1>
The compounds are reduced to powder and passed through
<EMI ID = 38.1>
The mixture is stirred well and poured into molds having a nominal capacity of 1 g to produce suppositories.
Cschets
<EMI ID = 39.1>
The compounds are passed through a sieve, mixed with the previously sieved lactose and filled with the mixture into tablets of appropriate volume so that each contains 500 mg of mixture.
Suspension for intramuscular injection (aqueous vehicle
<EMI ID = 40.1>
The sodium citrate and the carboxymethylcellulose are mixed with a sufficient quantity of water at 90 [deg.] C. The methyl and propyl para-hydroxybanzoates are added after cooling to 50 [deg.] C. Finally, the active compounds are added beforehand crushed and sieved to 0.05 mm.
After cooling to room temperature, the volume is adjusted by adding water and sterilized by heating in an autoclave.