Nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application
comme médicaments.
<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 9 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié,ou un groupe 1-éthynylcycloalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone,
<EMI ID=4.1>
ou un groupe méthyle,
R3 représente un atome de chlore ou de brome lorsque R2
signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, et représente . un groupe méthyle lorsque R2.signifie le chlore ou le brome, et <EMI ID=5.1>
représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phénoxyalkyle dont le radical alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement monosubstitué par un atome de chlore, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
<EMI ID=6.1>
particulier en a par rapport à l'atome d'azote auquel il
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
un groupe alcényle ou alcynyle, celui-ci est constitué de préférence d'une chaîne droite contenant 3 atomes de carbone, disubstituée par le groupe méthyle ou par le groupe éthyle sur l'atome de carbone en a par rapport à l'azote auquel
<EMI ID=9.1>
alkyle, il s'agit de préférence du groupe 1-êthynyl-cyclohexyle.
Le substituant R4 représente de préférence un
<EMI ID=10.1>
groupe phényle éventuellement substitué. Lorsque ce groupe phényle porte plusieurs substituants, ceux-ci sont de préférence identiques. Lorsqu'il est substitué par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ; lorsqu'il est substitué par des groupes alkyle ou alcoxy, ceux-ci contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier un
<EMI ID=11.1>
de préférence ramifié, en particulier en a par rapport au groupe carbonyle auquel il est lié, et désigne plus particulièrement le groupe tert.-butyle. Lorsque R5 représente
un groupe phénoxyalkyle, il s'agit de préférence du groupe
<EMI ID=12.1>
Comme composés de formule I particulièrement
<EMI ID=13.1>
tert.-butyle, R2 et R3 ont les significations déjà données et R4 représente le groupe benzoyle.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
ou des dérivés réactifs de ces composés, avec des composés de formule III
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
donne les composés de formule Ia
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
données.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation d'alcools secondaires
<EMI ID=21.1>
réactifs. Corme dérives réactifs des composés de formule II, on peut citer par exemple les 4-propoxy-indoles correspondants dont le groupe propoxy est substitué en position 2 par un groupe hydroxy et en 3 par un reste susceptible d'être éliminé par réaction avec une amine. Il s'agit par exemple de produits d'addition des composés de formule II avec des composés HY
<EMI ID=22.1>
un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur.
On opère par exemple à une température comprise entre
20 et 150[deg.],de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, et dans un solvant organique inerte, tel qu'un <EMI ID=23.1>
solvant lorsqu'il est liquide sous les conditions de la réaction.
b) On acyle les composés de formule Ia déjà spécifiés, ce qui donne les composés de formule Ib
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
déjà données.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes connues pour acyler des alcools secondaires de ce type.
On utilise par exemple l'anhydride ou un halogénure, de préférence l'anhydride, d'un acide de formule R5COOH où R5 a la signification déjà donnée. Lorsque l'atome d'azote du reste aminopropoxy du composé de formule Ia est susceptible d'être acylé, il convient de protoner préalablement le groupe amino en question par addition d'un acide,en particulier de l'acide RSCOOH , ou de mettre en jeu le composé de formule Ia sous forme d'un sel qu'il forme avec un acide minéral approprié tel que l'acide chlorhydrique.
Lorsqu'on utilise l'anhydride, on opère à une température comprise entre environ 0 et 100[deg.], en employant avantageusement l'anhydride en excès. Lorsqu'on utilise un . halogénure, on opère avantageusement à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée.
<EMI ID=26.1>
ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres
ou de-sels, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide chlorhydrique ou fumarique ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.
<EMI ID=27.1>
carbone asymétrique et existent donc sous forme d'isomères optiques et de racémiques. A partir des racémiques de formule II, on obtient les racémiques de formule I, tandis que les isomères optiques des composés de formule II'conduisent aux isomères optiques correspondants de formule I. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques préférés des composés de formule I sont ceux qui présentent la configuration (S).
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), sont nouveaux. Ils peuvent être obtenus
<EMI ID=28.1>
de formule IV
<EMI ID=29.1>
dans laquelle
<EMI ID=30.1>
R7 représente un atome d'hydrogène et peut également représenter un groupe méthyle lorsque R6 signifie l'hydrogène, au moyen de composés de formule V
<EMI ID=31.1>
dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées.
Exemple 1
<EMI ID=32.1>
panol
On chauffe dans un autoclave à 100[deg.] 3 g de 3-chloro-4-(2,3-époxypropoxy)-2-méthyl-indole et 60 ml de tert.-butylamine, on évapore le mélange réactionnel à siccité et on répartit le résidu d'évaporation entre une solution d'acide tartrique et du chlorure de méthylène. On fait cristalliser le composé du titre dans du méthanol après l'avoir isolé selon les méthodes habituelles. Le 3-tert.-
<EMI ID=33.1>
obtenu sous forme de cristaux contenant du solvant de cristallisation,se ramollit à partir de 50[deg.].
Pour préparer le 3-chloro-4-(2,3-êpoxypropoxy)2-méthyl-indole, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
A une solution de 3 g de 4-(2,3-époxypropoxy)2-méthyl-indole dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre
on ajoute 2,18 g de N-chloro-succinimide. On chauffe rapidement le mélange réactionnel à ébullition, on le refroidit immédiatement et on l'évapore à siccité. On chromatographie
le résidu d'évaporation sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, ce qui donne le 3-chloro-4-(2,3époxypropoxy)-2-méthyl-indole.
Exemple 2
<EMI ID=34.1>
On chauffe au reflux,pendant 5 heures, une solution de 1,13 g de 3-chloro-4-(2,3-époxypropoxy)indole
(préparé comme décrit à l'exemple 1; F = 107-110[deg.]) et 2,2 g de tert.-butylamine dans 15 ml de dioxanne. On évapore le mélange réactionnel à siccité et on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole le composé du titre ainsi obtenu ; il fond à 95- 97[deg.].
En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2, mais en utilisant les composés de départ appropriés, on peut
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Exemple 9
<EMI ID=38.1>
indole
On chauffe au bain-marie 3,1 g de 1 tert.-butylamino-3-(3-chloro-2-�thyl-4-indolyloxy)-2-propanol, 6,1 g
<EMI ID=39.1>
jusqu'à ce que l'acide benzolque soit complètement dissous.
On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, puis on y ajoute 2,9 g d'anhydride benzoïque et on agite pendant 15 heures. On verse la solution jaune claire ainsi obtenue sur de la glace, on y ajoute 250 ml d'éther
et on agite pendant une heure. Après avoir alcalinisé
avec de l'ammoniaque concentrée on sépare la phase éthérée, on l'extrait avec de l'acide tartrique, on alcalinise à nouveau
� v au moyen d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène, on recristallise le résidu d'évaporation en présence d'une mole d'acide malonique dans un mélange de tétrahydro-
<EMI ID=40.1>
fond à 176-177[deg.]..
En procédant comme décrit à l'exemple 9, on peut également préparer les composés de formule Ib du tableau II suivant,par acylation des composés de formule Ia correspondants.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques,
<EMI ID=43.1>
nergiques.
On a déterminé l'effet inhibiteur sur les <EMI ID=44.1>
On dispose l'oreillette droite et gauche, à une température de 30[deg.], dans une solution de Tyrode modifiée et oxygénée
et on enregistre en continu les variations de l'amplitude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution
<EMI ID=45.1>
d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode.
20 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et, au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de 1-adrénaline. On peut déterminer ainsi
- d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-à-dire leur activité inotrope,
- d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet isotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibitrice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs �-adrénergiques.
Ajoutés à des concentrations comprises entre
<EMI ID=46.1>
oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, les composés de formule I déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions.
On a rassemblé dans le tableau III suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
Les valeurs indiquées représentent :
- pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de
10% l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substance; <EMI ID=47.1> calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50% l'effet isotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire
qui diminue de 50% l'amplitude des contractions par rapport à celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
nergiques exercé par les composés de formule I a également été mis en évidence chez le chat. L'épreuve est effectuée
sur des chats maintenus sous narcose par un mélange uréthanechloralose; on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période de 30 minutes au cours de laquelle on administre à nouveau
de l'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs 13-adrénergiques inhibent la tachycardie
et la baisse de la pression sanguine qui auraient normalement du se produire si l'isoprénaline avait été administrée seule. Administrés à des chats narcotisés à des doses comprises entre environ 0,02 et 1 mg/kg, les composés de l'invention inhibent nettement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'isoprénaline.
Grâce à. ces propriétés, les composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement
du syndrome cardiaque hypercinétique et de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 2 et 100 mg
de substance active, à prendre en une seule fois ou en 2 à
4 doses unitaires contenant chacune de 0,5 à 50 mg de substance active.
Les composés de formule I se signalent également par leur action sur le métabolisme. C'est ainsi qu'ils inhibent la lipolyse et la glycogénolyse stimulées par l'isoprénaline chez le rat, comme il ressort des essais suivants.
L'inhibition de la lipolyse stimulée par l'isoprénaline a notamment été mise en évidence in vitro sur les cellules adipeuses isolées du tissu adipeux épididymal du rat. On isole et on prépare ces cellules selon la méthode décrite par M.Rodbell dans J.Biol.Chem.239, 375-380 (1964). La quantité de glycérol libéré après stimulation au moyen d'isoprénaline donne la mesure de la lipolyse; on la détermine
au moyen d'un auto-analyseur, selon la méthode de S. Laurell
<EMI ID=51.1>
tions comprises entre environ 0,1 et 10 mg/l, les composés de formule 1 exercent dans cet essai une nette inhibition de
la lipolyse.
On a également mis en évidence in vivo l'action inhibitrice exercée par les composés de formule I sur la lipolyse et la glycogénolyse stimulées par l'isoprënaline chez le rat. L'isoprénaline -ainsi que le composé à essayer sont administrés par voie sous-cutanée. On détermine les concentrations sanguines en glycérol et en glucose au moyen d'un autoanalyseur, selon la méthode déjà citée de S.Laurell
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
de glycérol ou de glucose libérée après administration d'une dose de 400 pg/kg d'isoprénaline. On a rassemblé dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
� T A B L E A U IV
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
peuvent être utilisés en thérapeutique pour inhiber l'augmentation de la
<EMI ID=57.1>
concentration sanguine en acides gras et en glucose, due à des états de stress psychique. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises -entre environ 1 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou
<EMI ID=58.1>
de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I se signalent par ailleurs par une action antiarythmique mise en évidence chez la souris par l'inhibition de la fibrillation ventriculaire induite par le chloroforme. On opère selon la méthode décrite par J.W.Lawson-dans J.Pharmac.exp.Ther. 160, 22-31
(1968). Pour cet essai, on utilise des groupes de 10 à 20 souris femelles de souche Swiss Albino et pesait chacune
de 17 à 24 g. On leur administre la substance à essayer par
<EMI ID=59.1>
animal dans un bêcher de 300 ml fermé et contenant du coton hydrophile imbibé par environ 20 ml de chloroforme. Dès que l'animal cesse de respirera on lui incise le thorax, on met le coeur à découvert et on observe l'activité des ventricules. Chez les animaux témoins auxquels on a administré une solution physiologique, on constate que le chloroforme provoque une fibrillation ventriculaire. On considère qu'une substance exerce une action antiarythmique lorsqu'elle inhibe la fibrillation ventriculaire provoquée par le chloroforme. Administrés par voie intrapéritonëale à une dose comprise entre
1 et 50 mg/kg, les composés de formule I inhibent nettement dans cet essai la fibrillation des ventricules. Dans le tableau V suivant, on a rassemblé les résultats obtenus
avec quelques composés de formule I. La DE 50 est la dose
qui provoque une inhibition de la fibrillation ventriculaire chez 50% des animaux.
(Tableau V voir page suivante)
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement
des troubles rythmiques du coeur tels que la fibrillation cardiaque. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 200 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 1,25 à 100 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
<EMI ID=62.1>
à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels dont
<EMI ID=63.1>
correspondantes. Ils peuvent être administrés aussi bien sous forme d'isomères optiques que de racémiques; d'une manière générale, l'activité des (S)-ënantiomères et de leurs sels est supérieure à celle des (R)-énantiomères correspondants.
<EMI ID=64.1>
acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie buccale, rectale ou parentérale. Pour prépare] des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille
la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients,
on pourra utiliser par exemple :
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;
pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;
pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies,
des cires, des graisses etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution,
des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=65.1>
Hydrogénomalonate du 4-(2-benzoyloxy-3-
tert.-butylamino-propoxy)-3-chloro- *
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinyl pyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dîméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le
granulé broyé pour en faire des comprimés.
*) Ce qui correspond à 5 mg de base libre.
New indole derivatives, their preparation and application
as drugs.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to new heterocyclic compounds, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly to the novel indole derivatives corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
carbon, an alkenyl or alkynyl group each containing from 3 to 9 carbon atoms and whose multiple bond is not in the a-position with respect to the nitrogen atom to which this group is attached, or a 1-ethynylcycloalkyl group containing 7 or 8 carbon atoms,
<EMI ID = 4.1>
or a methyl group,
R3 represents a chlorine or bromine atom when R2
means hydrogen or a methyl group, and represents. a methyl group when R2 means chlorine or bromine, and <EMI ID = 5.1>
represents an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenoxyalkyl group whose alkyl radical contains from 2 to 6 carbon atoms and whose benzene ring is optionally monosubstituted by a chlorine atom, or a phenyl group optionally substituted by 1 with 3 alkyl or alkoxy groups each containing 1 to 4 carbon atoms or with 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms,
and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.
<EMI ID = 6.1>
particular has in relation to the nitrogen atom to which it
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
an alkenyl or alkynyl group, the latter preferably consists of a straight chain containing 3 carbon atoms, disubstituted by the methyl group or by the ethyl group on the carbon atom in a relative to the nitrogen to which
<EMI ID = 9.1>
alkyl, it is preferably the 1-ethynyl-cyclohexyl group.
The R4 substituent preferably represents a
<EMI ID = 10.1>
optionally substituted phenyl group. When this phenyl group bears several substituents, these are preferably identical. When it is substituted by halogen atoms, it is preferably chlorine; when substituted by alkyl or alkoxy groups, these preferably contain 1 or 2 carbon atoms, in particular one
<EMI ID = 11.1>
preferably branched, in particular in relation to the carbonyl group to which it is bonded, and more particularly denotes the tert.-butyl group. When R5 represents
a phenoxyalkyl group, this is preferably the group
<EMI ID = 12.1>
As compounds of formula I particularly
<EMI ID = 13.1>
tert.-Butyl, R2 and R3 have the meanings already given and R4 represents the benzoyl group.
For preparing the compounds of formula I according to the process of the invention
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
or reactive derivatives of these compounds, with compounds of formula III
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
gives compounds of formula Ia
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
data.
The reaction can be carried out according to the methods usually used for the preparation of secondary alcohols.
<EMI ID = 21.1>
reagents. As reactive derivatives of the compounds of formula II, mention may be made, for example, of the corresponding 4-propoxy-indoles in which the propoxy group is substituted in position 2 by a hydroxy group and in 3 by a residue capable of being eliminated by reaction with an amine . These are, for example, adducts of compounds of formula II with compounds HY
<EMI ID = 22.1>
a phenyl, tolyl or lower alkyl group.
One operates for example at a temperature between
20 and 150 [deg.], Preferably at the boiling point of the reaction mixture, and in an inert organic solvent, such as <EMI ID = 23.1>
solvent when liquid under the reaction conditions.
b) The compounds of formula Ia already specified are acylated, which gives the compounds of formula Ib
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
already given.
The reaction can be carried out according to known methods for acylating secondary alcohols of this type.
For example, the anhydride or a halide, preferably the anhydride, of an acid of formula R5COOH where R5 has the meaning already given is used. When the nitrogen atom of the aminopropoxy residue of the compound of formula Ia is capable of being acylated, the amino group in question should be protonated beforehand by adding an acid, in particular RSCOOH acid, or put involved the compound of formula Ia in the form of a salt which it forms with an appropriate mineral acid such as hydrochloric acid.
When the anhydride is used, the operation is carried out at a temperature of between about 0 and 100 [deg.], Advantageously using the excess anhydride. When using a. halide, the operation is advantageously carried out at room temperature or at a slightly higher temperature.
<EMI ID = 26.1>
then be isolated and purified to the state of free bases
or de-salts, according to the usual methods. It is possible, if desired, to transform the free bases into salts by reaction with suitable inorganic or organic acids, such as hydrochloric or fumaric acid; from the salts, the bases can be liberated according to known methods.
<EMI ID = 27.1>
asymmetric carbon and therefore exist as optical isomers and racemates. From the racemates of formula II, the racemates of formula I are obtained, while the optical isomers of the compounds of formula II 'lead to the corresponding optical isomers of formula I. Of course, all of these forms form part of the present invention. Preferred optical isomers of compounds of formula I are those which exhibit the (S) configuration.
The compounds of formula II, used as starting materials under a), are new. They can be obtained
<EMI ID = 28.1>
of formula IV
<EMI ID = 29.1>
in which
<EMI ID = 30.1>
R7 represents a hydrogen atom and can also represent a methyl group when R6 means hydrogen, by means of compounds of formula V
<EMI ID = 31.1>
in which Hal represents a chlorine or bromine atom.
When the preparation of the starting products is not described, they are known or can be prepared by known methods or similar to those described in the present description, from known compounds.
The following examples illustrate the invention without in any way limiting its scope; temperatures are given in degrees centigrade and are given uncorrected.
Example 1
<EMI ID = 32.1>
panol
3 g of 3-chloro-4- (2,3-epoxypropoxy) -2-methyl-indole and 60 ml of tert.-butylamine are heated in an autoclave at 100 [deg.], The reaction mixture is evaporated to dryness and the evaporation residue is distributed between a solution of tartaric acid and methylene chloride. The title compound is crystallized from methanol after having isolated it according to the usual methods. The 3-tert.-
<EMI ID = 33.1>
obtained in the form of crystals containing crystallization solvent, softens from 50 [deg.].
To prepare 3-chloro-4- (2,3-epoxypropoxy) 2-methyl-indole, used as starting material, the procedure is as described below:
Has a solution of 3 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) 2-methyl-indole in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran
2.18 g of N-chloro-succinimide are added. The reaction mixture is quickly heated to a boil, immediately cooled and evaporated to dryness. Chromatography
the residue of evaporation on silica gel eluting with methylene chloride to give 3-chloro-4- (2,3epoxypropoxy) -2-methyl-indole.
Example 2
<EMI ID = 34.1>
A solution of 1.13 g of 3-chloro-4- (2,3-epoxypropoxy) indole is heated under reflux for 5 hours.
(prepared as described in Example 1; M = 107-110 [deg.]) and 2.2 g of tert.-butylamine in 15 ml of dioxane. The reaction mixture is evaporated to dryness and the title compound thus obtained is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether; it melts at 95-97 [deg.].
By proceeding as described in Examples 1 and 2, but using the appropriate starting compounds, one can
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
Example 9
<EMI ID = 38.1>
indole
3.1 g of 1 tert.-butylamino-3- (3-chloro-2 - � thyl-4-indolyloxy) -2-propanol, 6.1 g are heated in a water bath.
<EMI ID = 39.1>
until the benzolic acid is completely dissolved.
The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, then 2.9 g of benzoic anhydride are added thereto and the mixture is stirred for 15 hours. The clear yellow solution thus obtained is poured onto ice, 250 ml of ether are added to it.
and stirred for one hour. After alkalizing
with concentrated ammonia the ethereal phase is separated, it is extracted with tartaric acid, it is made alkaline again
� v using concentrated ammonia and extracting with methylene chloride. After evaporation of the methylene chloride, the evaporation residue is recrystallized in the presence of one mole of malonic acid in a mixture of tetrahydro-
<EMI ID = 40.1>
bottom at 176-177 [deg.] ..
By proceeding as described in Example 9, it is also possible to prepare the compounds of formula Ib in Table II below, by acylation of the corresponding compounds of formula Ia.
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
The compounds of formula I and their salts have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they are distinguished by interesting pharmacodynamic properties,
<EMI ID = 43.1>
energetic.
The inhibitory effect on <EMI ID = 44.1> was determined
The right and left atrium are placed, at a temperature of 30 [deg.], In a modified and oxygenated Tyrode's solution.
and the variations in amplitude are recorded continuously. After a delay of 30 minutes, 0.5 ml of a solution is added
<EMI ID = 45.1>
adrenaline, let the adrenaline work for about a minute and wash the atrium with Tyrode's solution.
20 minutes later, the substance to be tested is added at a determined concentration and, after 20 minutes, again 0.5 ml of the 1-adrenaline hydrochloride solution. We can thus determine
- on the one hand the specific action of the compounds on the amplitude, that is to say their inotropic activity,
- on the other hand the action that the compounds exert on the positive isotropic effect of adrenaline, that is to say the inhibitory action that they exert vis-à-vis adrenaline at the level of -adrenergic receptors.
Added at concentrations between
<EMI ID = 46.1>
Isolated and spontaneously beating guinea pig atrium, the compounds of formula I exhibit an antagonistic effect with respect to the stimulating action which adrenaline exerts on the frequency and amplitude of the contractions.
The results obtained with a few compounds of formula I are collated in Table III below.
The values shown represent:
- for the inotropic (negative) action: the calculated concentration of substance which, after 20 minutes of action, reduces by
10% the amplitude measured just before administration of the substance; <EMI ID = 47.1> calculated of a substance which, after 20 minutes of action, inhibits the positive isotropic effect of adrenaline by 50%, i.e.
which decreases by 50% the amplitude of the contractions compared to that which was measured at the beginning under the effect of adrenaline alone.
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
energies exerted by the compounds of formula I has also been demonstrated in cats. The test is carried out
on cats maintained under narcosis by a urethanechloralose mixture; the blood pressure and heart rate of the animal are measured. A dose of isoprenaline capable of causing a marked acceleration of the heart rate as well as a drop in blood pressure is administered intravenously. The substance to be tested is then administered by intravenous infusion over a period of 30 minutes during which the drug is administered again
isoprenaline. Compounds blocking 13-adrenergic receptors inhibit tachycardia
and the drop in blood pressure that would normally have occurred if isoprenaline had been given alone. Administered to narcotized cats at doses of between approximately 0.02 and 1 mg / kg, the compounds of the invention markedly inhibit the drop in blood pressure and the tachycardia caused by isoprenaline.
Thanks to. these properties, the compounds of formula I can be used therapeutically, inter alia, for the prophylactic and curative treatment of coronary diseases, in particular of angina pectoris, for the treatment
hypercinetic heart syndrome and subvalvular aortic stenosis with muscular hypertrophy. The daily dose to be administered will be between approximately 2 and 100 mg
of active substance, to be taken all at once or in 2 to
4 unit doses each containing 0.5 to 50 mg of active substance.
The compounds of formula I are also distinguished by their action on the metabolism. Thus they inhibit lipolysis and glycogenolysis stimulated by isoprenaline in the rat, as emerges from the following tests.
The inhibition of lipolysis stimulated by isoprenaline has in particular been demonstrated in vitro on adipose cells isolated from the epididymal adipose tissue of the rat. These cells are isolated and prepared according to the method described by M. Rodbell in J. Biol.Chem. 239, 375-380 (1964). The quantity of glycerol released after stimulation by means of isoprenaline gives the measure of lipolysis; we determine it
by means of an auto-analyzer, according to the method of S. Laurell
<EMI ID = 51.1>
tions between approximately 0.1 and 10 mg / l, the compounds of formula 1 exert in this test a clear inhibition of
lipolysis.
The inhibitory action exerted by the compounds of formula I on lipolysis and glycogenolysis stimulated by isoprenaline in rats has also been demonstrated in vivo. Isoprenaline and the test compound are administered subcutaneously. The blood glycerol and glucose concentrations are determined by means of a self-analyzer, according to the method already cited by S. Laurell
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
glycerol or glucose released after administration of a dose of 400 pg / kg of isoprenaline. The results obtained with some compounds of formula I have been collated in Table IV below.
� T A B L E A U IV
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
can be used therapeutically to inhibit the increase in
<EMI ID = 57.1>
blood concentration of fatty acids and glucose, due to states of mental stress. They will be prescribed in daily doses of between approximately 1 and 100 mg of active substance which will be administered at one time or
<EMI ID = 58.1>
of active substance, 2 to 4 times a day.
The compounds of formula I are furthermore distinguished by an antiarrhythmic action demonstrated in mice by the inhibition of ventricular fibrillation induced by chloroform. The operation is carried out according to the method described by J.W. Lawson-in J.Pharmac.exp.Ther. 160, 22-31
(1968). For this test, groups of 10 to 20 female mice of Swiss Albino strain are used and each weighed
from 17 to 24 g. They are given the substance to be tested by
<EMI ID = 59.1>
animal in a closed 300 ml beaker containing cotton wool soaked with approximately 20 ml of chloroform. As soon as the animal stops breathing, its thorax is cut, the heart is exposed and the activity of the ventricles is observed. In control animals administered physiological solution, chloroform was found to cause ventricular fibrillation. A substance is considered to have antiarrhythmic action when it inhibits ventricular fibrillation caused by chloroform. Administered intraperitoneally at a dose between
1 and 50 mg / kg, the compounds of formula I markedly inhibit the fibrillation of the ventricles in this test. In the following table V, the results obtained are collated
with some compounds of formula I. The ED 50 is the dose
which causes inhibition of ventricular fibrillation in 50% of animals.
(Table V see next page)
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically for the treatment
rhythmic disturbances of the heart such as cardiac fibrillation. They will be prescribed in daily doses of between 5 and 200 mg of active substance which will be administered all at once or in several unit doses each containing from 1.25 to 100 mg of active substance, at a rate of 2 to 4 times per day.
<EMI ID = 62.1>
in the form of free bases or in the form of their salts,
<EMI ID = 63.1>
corresponding. They can be administered both as optical isomers and as racemates; in general, the activity of (S) -enantiomers and their salts is greater than that of the corresponding (R) -enantiomers.
<EMI ID = 64.1>
Pharmaceutically acceptable drugs can be used as medicaments, as such or in the form of pharmaceutical compositions suitable for buccal, rectal or parenteral administration. To prepare] suitable pharmaceutical compositions, one works
the active substance with pharmacologically inert mineral or organic excipients. As excipients,
we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc .;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils, etc .;
for suppositories: natural or hardened oils,
waxes, greases etc ...
The pharmaceutical compositions can also contain preservatives, dissolving agents,
suitable stabilizers, wetting agents, sweeteners, colorants, flavorings etc.
<EMI ID = 65.1>
4- (2-Benzoyloxy-3- hydrogenomalonate
tert.-Butylamino-propoxy) -3-chloro- *
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, polyvinyl pyrrolidone, talc, starch and lactose. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, dried and compressed.
granule crushed to make tablets.
*) Which corresponds to 5 mg of free base.