<EMI ID=1.1>
avec un sulfonamide.
La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques à usage oral contenant une combinaison d'une
<EMI ID=2.1>
nique, qui sont des agents nutritifs nécessaires pour les micro-organismes, mais également des inhibiteurs de la dihydro-
<EMI ID=3.1> potentialisation marqué à l'égard de très nombreux microbes en conséquence du blocage séquence de la synthèse biochimique con-
<EMI ID=4.1>
pyrimidines sont, pour cette raison, souvent appelées agents de potentialisation des sulfonamides. Cette potentialisation peut être démontrée tant in vitro que sur des souris infectées de Staphylococcus ou de Proteus. En fait, cet effet de potentiali- sation a permis d'atteindre des résultats remarquables pour le traitement de l'homme et des animaux infectés par des microbes.
La 2,4-diaminopyrimidine la plus fréquemment utilisée
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
certains cas chez l'adulte deux fois par jour ou davantage. Ces quantités d'agent actif sont normalement administrées sous forme de comprimés dans lesquels la proportion de l'agent actif est
<EMI ID=10.1>
malement, pour le reste, en excipients classiques, comme un agent de désagrégation, un agent de granulation ou liant, un lubrifiant
et une charge inerte.
Actuellement, l'administration de ces comprimés suscite souvent des difficultés en raison de leur dimension nécessairement importante, même lorsque la quantité d'agent actif est d'à peine <EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1>
trer en une seule dose à un adulte une plus grande quantité d'agent actif, par exemple de plus de 600 mg, comme il en est souvent le cas. Ainsi, un patient se révèle souvent incapable d'avaler de tels comprimés, sauf si leur dimension est réduite.
En outre, l'augmentation de la proportion d'agent actif
<EMI ID=13.1>
dimension globale des comprimés, a jusqu'à, présent conduit à de médiocres propriétés des comprimés telles qu'un temps de désagrégation ou de dissolution élevé, une grande friabilité et une fai- blé dureté. Ces propriétés prennent de manière évidente une grande importance, principalement du fait qu'elles ne satisfont pas à certains critères des autorités compétentes dans de nombreux pays. � Ainsi, les médiocres propriétés des comprimés peuvent conduire à une abrasion ou une fragmentation durant le transport et le patient ne pourrait donc recevoir la dose requise d'agent actif.
<EMI ID=14.1>
de produire des comprimés ayant d'excellentes propriétés et con- tenant l'agent actif en une proportion plus élevée que possible jusqu'à présent. En fait, les comprimés peuvent contenir jusqu'à
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
d'une 2,4-diaminopyrimidine avec un sulfonamide, ayant une granulo-
<EMI ID=17.1>
à l'utilisation d'une proportion plus importante d'agent actif et les comprimés résultants offrent donc des avantages économiques sur les comprimés classiques.
la Demanderesse a également découvert qu'une augmentation de la capacité.de gonflement,comme défini ci-après, d'un agent
<EMI ID=18.1> agent actif de faible granulométrie améliore les propriétés des comprimés, mais l'incorporation d'un agent de désagrégation d'une
<EMI ID=19.1>
améliore encore ces diverses propriétés. En particulier, les temps de désagrégation peuvent à présent être étonnamment petits
<EMI ID=20.1>
en agent actif, ces comprimés présentant cependant une grande dureté, à savoir de 12 kg.
La présente invention a donc pour objet des comprimés comprenant 80 à 98% poids/poids d'une combinaison d'une 2,�-diaminopyrimidine avec un sulfonamide, un agent de désagrégation et un agent de granulation, qui représentent donc au total tous deux au maximum 20% poids/poids de la composition, étant entendu que la
<EMI ID=21.1>
l'agent de désagrégation a une capacité de gonflement, comme défini ci-après,de plus de 5 ml/g.
Plus particulièrement, les comprimés comprennent au moins
<EMI ID=22.1>
mide dans le rapport de 1:20 à 20:1, par exemple de 1:5, et a une granulométrie de plus de 1 micron et de préférence de 2 microns.
On préfère plus particulièrement les comprimés comprenant
<EMI ID=23.1>
d'un agent de désagrégation qui a une capacité de gonflement, comme défini ci-après,de plus de 10 ml/g.
Suivant un aspect encore davantage préféré de l'invention, les comprimés contiennent 100 à 900 mg, par exemple environ 500 mg, d'agent-actif, mais plus particulièrement les comprimés contiennent
80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole.
Aux fins de l'invention, la granulométrie de l'agent actif est donnée par son diamètre médian en poids. Ainsi, chaque particule est considérée comme une sphère ayant un volume identique �
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
un diamètre inférieur à cette valeur. Le diamètre médian en poids peut être déterminé au moyen d'un compteur de Coulter dans lequel l'agent actif, en dispersion dans un électrolyte comprenant une solution aqueuse, par exemple,de chlorure de sodium saturée de l'agent actif, passe par un petit orifice dans un tube sur chaque café duquel est . montée une électrode. Les variations de résistance, , lors du passage des particules dans l'orifice, engendrent des impul- :
sions de tension dont l'amplitude est proportionnelle au volume des
particules. Les impulsions sont amplifiées et le nombre est compté pour différentes valeurs de seuil. A partir de ces résultats, il est possible de déterminer la répartition granulométrique des par- ticules en suspension et ainsi le diamètre médian en poids.
La granulométrie particulière de l'agent actif utilisé suivant l'invention dépend de la teneur voulue dans les comprimés. Si, par exemple, on désire une teneur de 85% poids/poids d'agent actif, la granulométrie pourrait être, par exemple, de 20 à 30 mi-
<EMI ID=26.1>
d'agent actif, il convient de choisir une granulométrie encore plus faible, par exemple de moins de 15 microns et de préférence d'en- viron 10 microns.
La granulométrie de l'agent actif peut aisément être réduite par précipitation ou par broyage des particules dans un appa- reil quelconque, ou bien suivant toute autre technique classique à cette fin. En particulier, la Demanderesse préfère recourir au broyeur à marteaux qui peut être utilisé avec des marteaux de type fixe ou oscillant et est avantageusement combiné à une soufflante et à un cyclone pour la collecte du produit.
Aux fins de l'invention, la capacité de gonflement d'un agent de désagrégation est définie comme étant le volume, en ml, <EMI ID=27.1>
est mesurée par granulation de 2 g de l'agent de désagrégation avec '
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
tre de 15 mm et d'un poids d'environ 9 00 mg. On pèse alors avec précision chaque comprimé qu'on place au fond d'un verre à pied de
25 ml. Un disque de Nylon d'une épaisseur de 8 mm comportant deux
<EMI ID=30.1>
verre à pied et reste au-dessus du comprimé. Les rainures sont opposées l'une à l'autre sur la circonférence du disque .perpendi- culairement au plan,et permettent l'insertion d'une mince aiguille hypodermique entre le disque et la paroi du verre à pied. On dé- pose un poids de 5 g sur le disque de Nylon et on injecte de l'eau par l'une des rainures dans l'espace entourant le comprimé, l'au- tre rainure permettant l'évacuation de l'air. Lorsque le niveau de l'eau est au-dessus du disque, on peut retirer l'aiguille et ajouter de l'eau jusqu'à, ce qu'elle soit présente en excès, par
<EMI ID=31.1>
sorption et nécessite un temps plus long, par exemple de
48 heures avant le gonflement maximal,
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
la valeur de la capacité de gonflement. On exécute de préférence toutes les opérations à une température constante, qui est à peu
<EMI ID=34.1>
Des agents de désagrégation d'une capacité de gonflement de plus de 5 ml/g et qui conviennent donc aux fins de l'invention sont notamment les carboxyméthylcelluloses calciques, comme celle vendue sous l'indice E.C.G. 505, les carboxyméthylcelluloses sodi- ques de faible viscosité, comme celle vendue sous le nom de Copagel, les gommes végétales à base de cyamopsis, comme les pro- duits vendus sous les noms de Supercol U et Supercol G.F., les al- ginates de sodium, comme celui vendu sous le nom d'Alginate YZ, et les glycolates sodiques issus de l'amidon, comme le produit vendu sous le nom de Primojel. On préfère en particulier comme agents de désagrégation les produits vendus sous les noms de Supercol U et de Primojel.
Des agents de granulation convenant aux fins de l'inven- tion sont notamment l'amidon sous forme de mucilage ou de dérivés, par exemple l'amidon vendu sous le nom de "Snow Flake", les dérivés
<EMI ID=35.1>
férence, la polyvinylpyrrolidone.
Des 2,4-diaminopyrimidines convenant aux fins de l'inven- tion sont notamment celles de formule :
<EMI ID=36.1>
i où X représente un radical phényle éventuellement substitué lors-
<EMI ID=37.1>
bien X représente un radical benzyle éventuellement substitué lorsque R représente l'atome d'hydrogène. De préférence, X représente un radical benzyle substitué de formule :
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
4 atomes de carbone, comme méthylènedioxy.
Des exemples de composés répondant à la formule I sont notamment la triméthoprime précitée, la diavéridine ou 2,4-dia-
<EMI ID=42.1>
en particulier la triméthoprime.
Des sulfonamides convenant aux fins de l'invention sont notamment ceux de formule :
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
éventuellement substitué, un radical isoxazolyle substitué, un radical quinoxalinyle ou un radical acyle dont le radical alkyle
<EMI ID=45.1>
Des exemples de sulfonamides préférés de formule III sont le sulfaméthoxazole précité, la sulfadiméthoxine ou 6-(4-amino-
<EMI ID=46.1>
et le sulfacétamide ou N-sulfanilylacétamide . On préfère en particulier le sulfamétnoxazole.
<EMI ID=47.1>
être obtenus suivant l'un quelconque des nombreux procédés déjà décrits et, par exemple, on peut obtenir les 2,4-diamino-5-benzyl-
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
Il peut également être intéressant d'incorporer en faible proportion un lubrifiant approprié, comme le stéarate de magné-
1
<EMI ID=50.1>
poinçons et aux matrices des appareils automatiques de production de comprimés. Il est possible également, si la chose est désirée, d'ajouter des colorants et des agents de conservation.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation de comprimés, suivant lequel on presse dans une machine ordinaire une composition contenant 80 à 98% poids/poids
<EMI ID=51.1>
et un agent de désagrégation et un agent de granulation représentant, au total, au maximum 20% poids/poids de la composition, étant entendu que la granulométrie de la combinaison est de moins de
<EMI ID=52.1>
flement,comme défini ci-dessus,de plus de 5 ml/g. L'agent actif et l'agent de désagrégation sont mélangés à l'état sec à faible
<EMI ID=53.1>
planétaire, puis mélangés à l'état humide pendant une durée pouvant atteindre environ 30 minutes avec une solution de granulation ainsi qu'un solvant supplémentaire, si la chose est nécessaire, entretenant la consistance de la masse. La matière peut alors être broyée, puis séchée sur plateau: ou en lit fluidisé. La matière sèche est alors criblée et un lubrifiant est ajouté aux granules ainsi obtenus. Par compression des granules sur une machine ordinaire jusqu'à la dureté mentionnée, on obtient ces comprimés ayant la forme et la dimension requises.
Aux fins de l'invention, par "poids/poids", on mentionne
le rapport du poids de l'excipient ou de l'agent actif indiqué au poids total du comprimé.
Il convient de noter que les propriétés avantageuses des comprimés obtenus conformément à l'invention résultent principe- lement des interactions entre L'agent de désagrégation et la 2,4-diaminopyrimidine, le sulfonamide et l'agent de granulation
ou bien chacun de ces trois constituants.
Le temps de désagrégation peut être déterminé de la manière décrite dans la Pharmacopée britannique de 1968, suivant la- quelle on agite vivement le comprimé dans de l'eau dans des condi- tions normalisées jusqu'à ce qu'il ne reste aucun fragment sur une toile métallique de support (voir pages 1366 et 1367).
La Pharmacopée britannique de 1968 indique également que la durée de désagrégation pour un comprimé quelconque ne peut excéder 15 minutes, mais qu'elle est avantageusement de moins de
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
l' autre. Outre cette exigence, il est généralement recommandé que la teneur en humidité des granules dont sont faits les comprimés
<EMI ID=56.1>
La "dureté" d'un comprimé est la force requise pour le briser ou plus exactement est la résistance à l'écrasement et,
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
conformément à l'invention. Fondamentalement, suivant ce dernier
<EMI ID=60.1>
1
<EMI ID=61.1>
une pression radiale sur un bord du comprimé, la force nécessaire pour briser celui-ci étant lue sur une échelle montée sur la
gaîne du dispositif.
<EMI ID=62.1>
de poids subie par ces comprimés en raison de l'abrasion ou d'un
<EMI ID=63.1>
quel on soumet un échantillon d'un poids déterminé des comprimés,
par exemple 6 g, pendant un délai déterminé, par exemple 4 minutes,
à l'abrasion résultant d'un barattage qui est comparable au frottement des comprimés les uns sur les autres ou à leur agitation contre la paroi du récipient lors d'une utilisation pratique,ainsi
qu'à un choc résultant d'une chute libre de 12,5 cm, comme il pourrait s'en présenter durant diverses opérations d'emballage, de manipulation et de transport.
Le temps de désagrégation d'un comprimé peut être déterminé. par exemple, comme décrit dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amé- rique XVIII au moyen d'un appareil comprenant un panier cylindrique fait d'une toile d'acier inoxydable à mailles de 1.680 microns, un
<EMI ID=64.1>
à température constante et un moteur à vitesse variable. Le mi- lieu de dissolution peut, par exemple, être de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
1
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
nier, par exemple à 120 tours/minute, et on prélève par intervalles
<EMI ID=70.1>
par mesure de l'absorbance dans l'ultraviolet.
D'autres avantages de l'invention ressortiront des exemples ' ci-après qui illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1.-
On détermine la capacité de gonflement de divers agents de désagrégation de la manière décrite ci-dessus à 21[deg.]C. On incorpore alors chacun des agents de désagrégation essayés dans la composition <EMI ID=71.1> ci-après.
ci-après. Constituant Quantité (en �)
<EMI ID=72.1>
On mélange à sec dans un mélangeur de Morton le sulfa-
<EMI ID=73.1>
trie de 11,6 microns, avec l'agent de désagrégation avant d'ajouter 260 ml d'une solution contenant la polyvinylpyrrolidone d'indice K30 et le dioctylsulfosuccinate de sodium dans un mélange de parties égales d'alcool et d'eau. On ajoute encore 200 ml d'une solution ne contenant que des parties égales d'alcool et d'eau avant de passer la masse humide à travers un tamis à mailles
de 1.000 microns. On sèche les granules résultants dans un sécheur
<EMI ID=74.1>
tamis à mailles de 1.000 microns.
On ajoute aux granules le stéarate de magnésium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns et on presse le mélange résultant dans une presse rotative Manesty D3 pour obtenir des comprimés ayant une dureté de 12,0 kg (Monsanto). On évalue alors les propriété et en particulier le temps de désagrégation des comprimés de chaque série.
1
<EMI ID=75.1>
Ces résultats font ressortir que l'utilisation d'un agent de désagrégation ayant une capacité de gonflement de plus de 5 ml/g dans une composition permet d'obtenir des comprimés ayant des propriétés supérieures, en particulier en ce qui concerne le temps de désagrégation.
EXEMPLE 2. -
On mélange 800 g de sulfaméthoxazole et 160 g de triméthpprime, puis on fait passer le mélange dans un moulin Apex muni d'un tamis B. 1762. On fait fonctionner le moulin à vitesse moyenne avec les lames tournées vers l'avant pour obtenir un agent actif d'une granulométrie de 10 microns. On mélange à sec dans un mélangeur Morton le mélange résultant de sulfaméthoxazole et de triméthoprime avec 20 g de Primojel.
On dissout 20 g de gélatine dans 100 ml d'eau et on porte le volume de la solution à 200 ml au moyen d'alcool. On ajoute la solution résultante au mélange sec en vue de sa granulation. On fait passer la masse humide résultante à travers un tamis à mailles de 1.000 microns, puis on sèche le produit dans un sécheur à lit flui- � disé à 60[deg.]C pendant 20 minutes. On fait encore passer les granu-
<EMI ID=76.1>
mailles de 1.000 microns.
On ajoute 10 g de stéarate de magnésium préalablement
passé au tamis à mailles de 125 microns aux granules et on presse
le mélange résultant dans une presse rotative Manesty
D3 pour obtenir des comprimés d'une dureté de 12,0 kg (Monsanto).
<EMI ID=77.1>
de moins de 0,2%.
<EMI ID=78.1>
On mélange à sec dans un mélangeur de Beken pendant 10 mi- nutes 4.000 g de sulfaméthoxazole et 800 g de triméthoprime, dont
<EMI ID=79.1>
On dissout 100 g de gélatine dans 500 ml d'eau et on porte le volume de la solution à 1.000 ml avec de l'alcool. On ajoute la solution résultante au mélange sec en même temps que 250 ml d'une solution ne contenant que des parties égales d'alcool et d'eau et
on mélange le tout pendant 20 minutes. On fait alors passer la
masse humide résultante dans un moulin Apex muni d'un tamis A9 à mailles de 6,35 mm, puis on sèche les granule? sur des plateaux pendant une nuit à 50[deg.]C. On fait alors passer les granules d'une teneur en humidité de 0,47% à travers un tamis à mailles de 1.000 mi- crons.
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
pour obtenir des comprimés d'une dureté de 12,0 kg (Monsanto), d'un temps de désagrégation de 46 secondes et d'une friabilité de moins de 0,2%.
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime. EXEMPLE 4.-
On mélange à sec dans un mélangeur de Beken pendant 10 minu- tes 4.000g de sulfaméthoxazole et 800 g de triméthoprime,dont le mélange a une granulométrie de 11,6 microns,avec 95 g de Primojel.
<EMI ID=85.1>
vinylpyrrolidone d'indice K30 et de 4 g de dioctylsulfosuccinate de sodium dans un mélange de parties égales d'alcool et d'eau^ ainsi
que 100 ml d'une solution ne contenant que des parties égales d'al- cool et d'eau. On mélange la masse humide pendant 10 minutes, puis
on la fait passer dans un moulin Apex muni d'un tamis A9. On sèche
<EMI ID=86.1>
On fait alors passer les granules séchés d'une teneur en humidité de 0,70% à travers un tamis à mailles de 1.000 microns.
On ajoute aux granules 50 g de stéarate de magnésium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns et on presse le mélange dans une presse rotative Manesty D3 pour obtenir
<EMI ID=87.1>
nutes et de 29 minutes et chacun des comprimés a une épaisseur de
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
De plus, lorsqu'on presse le mélange jusqu'à la dureté maximale, à savoir une dureté de plus de 20 kg, le temps de désagrégation est de 9 minutes.
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
çant le Primojel par du Supercol U.
Par pressage du mélange, on obtient des comprimés d'une
<EMI ID=92.1>
En outre, lorsqu'on presse le mélange jusqu'à la dureté maximale, à savoir de plus de 20 kg, le temps de désagrégation est de 9 minutes.
<EMI ID=93.1>
On répète les opérations de l'exemple 4, mais en remplaçant le Primojel par de l'Alginate YZ.
Par pressage du mélange, on obtient des comprimés d'une dureté de 12 kg, d'un temps de désagrégation de 1 minute 53 secondes et d'une friabilité de moins de 0,2%.
<EMI ID=94.1>
400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.
En outre, lorsqu'on presse le mélange jusqu'à la dureté maximale, à savoir de plus de 20 kg, le temps de désagrégation est
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE
On mélange à sec pendant 10 minutes dans un mélangeur à lame en Z 400 g de sulfaméthoxazole et 80 g de triméthoprime,dont le mélange a une granulométrie de 11�8 microns,avec 24 g de Primojel. On prépare une solution contenant 16 g de gélatine et 1 g de dioc- tylsulfosuccinate de sodium dans 57 g d'alcool et 80 g d'eau puri- fiée. On mélange la solution à l'état humide avec les poudres pendant 10 minutes avec une faible vitesse. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 1.000 microns. On sèche
<EMI ID=96.1>
jusqu'à une teneur en humidité de 0,86%.
On fait passer les granules séchés dans un tamis à mailles de 1.000 microns et on mélange avec les granules 4,8 g de stéarate
de magnésium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns, puis on presse le mélange résultant dans une presse rotative
<EMI ID=97.1>
(Monsanto), d'un temps de désagrégation de 58 secondes et d'une
<EMI ID=98.1>
Les valeurs de T50 et de T80 sont respectivement de 2 minutes et de 3 minutes et chacun des comprimés a une épaisseur de 5,8 mm, un diamètre de 11 mm et un poids de 526 mg et contient
400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.
EXEMPLE 8.-
On granule comme à l'exemple 7 400 g de sulfaméthoxazole et 80 g de triméthoprime, dont le mélange a une granulométrie de
11,8 microns, avec 80 g de Primojel et 30 g de lactose. On sèche
<EMI ID=99.1>
Après passage au tamis à mailles de 1.000 microns, on mélange aux granules 4,8 g de stéarate de magnésium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns et on presse le mélange résultant dans une presse rotative Manesty D3 pour obtenir des comprimés d'une dureté de 14,8 kg (Monsanto), d'un temps de désa-
<EMI ID=100.1>
4 minutes et chacun des comprimés a une épaisseur de 6,3 mm, un dia- <EMI ID=101.1>
sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime. EXEMPLE 9.-
On mélange à sec pendant 10 minutes dans un mélangeur à
<EMI ID=102.1>
gélatinisé au préalable et 16 g de Primojel. On mélangea l'état humide 200 g d'eau purifiée avec les poudres pendant 10 minutes. On fait passer la masse humide dans un tamis à mailles de 1.000 mi- crons, puis on sèche les granules jusqu'à une teneur en humidité de <EMI ID=103.1>
Aux granules séchés, on ajoute 4,8 g de stéarate de magné- sium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns et on presse le mélange résultant dans une presse rotative Manesty D3
<EMI ID=104.1>
5 minutes et de 11 minutes et chacun des comprimés a une épaisseur de 6,69 mm, un diamètre de 11 mm et un poids de 597 mg et contient
<EMI ID=105.1>
EXEMPLE 10.-
On mélange à sec pendant 10 minutes 400 g de sulfamétho-
<EMI ID=106.1>
trie de 11 microns, avec 32 g de Primojel. On prépare une solution de 28 g de polyéthylèneglycol 6.000 dans 122 g d'eau purifiée. On
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
sium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns et on presse le mélange résultant sur une presse rotative Manesty D3
<EMI ID=110.1> temps de désagrégation de 7 minutes 15 secondes et d'une friabi-
<EMI ID=111.1>
EXEMPLE 11.-
<EMI ID=112.1>
xazole et 80 g de triméthoprime, dont le mélange a une granulométrie de 11,8 microns,avec 96 g d'Alginate YZ. On prépare une solution
de 16 g de polyvinylpyrrolidone d'indice K30 dans 80 g d'alcool
et 100 g d'eau purifiée et on mélange alors à l'état humide cette solution avec les poudres pendant 10 minutes avec une faible vitesse. On prépare les granules comme à l'exemple 1 et on les sèche jusque une teneur en humidité de 1,0%.
On fait passer les granules séchés au tamis à mailles de
1.000 microns et on incorpore aux granules 4,8 g de stéarate de magnésium préalablement passé au tamis à mailles de 125 microns,
puis on presse le mélange résultant dans une presse rotative
Manesty BB3 pour obtenir des comprimés d'une dureté de 12,7 kg
(Monsanto), d'un temps de désagrégation de 6 minutes 25 secondes
<EMI ID=113.1>
La valeur de Tao est de 5 minutes et chacun des comprimés
<EMI ID=114.1>
597 mg et contient 400 mg de sulfaméthoxazole et 80 mg de triméthoprime.
EXEMPLE 12. -
On mélange à sec pendant 10 minutes dans un mélangeur à lames en Z 1.000 g de sulfadiazine et 200 g de triméthoprime, dont le mélange a une granUlométrie de 15 microns, avec 23,8 g de
<EMI ID=115.1>
1 g de dioctylsulfosueeinate de sodium dans 130 ml d'eau purifiée et on porte la solution à 260 ml avec de l'alcool.
On. ajoute la solution résultante au mélange sec en même temps que 120 ml d'un mélange de parties égales d'eau et d'alcool et on mélange le tout pendant 10 minutes. On fait passer la masse humide résultante au tamis métallique à mailles de
<EMI ID=116.1>
un séchoir à lit fluidisé. On fait passer à nouveau au tamis métallique à mailles de 1000 microns les granules ayant une teneur
<EMI ID=117.1>
On ajoute 5 g de stéarate de magnésium, qu'on a au préalable fait passer au tamis à mailles de 12? microns, à ces granules, puis on presse le mélange résultant dans une presse rota-
<EMI ID=118.1>
(Monsanto), d'un temp de désagrégation de 2 minutes 25 secondes
et d'une friabilité de moins de 0,2 %. Chaque comprimé a une épais-
<EMI ID=119.1>
fadiazine et 80 mg de triméthoprime.
REVENDICATIONS
1.- Comprimés contenant une combinaison d'une 2,4-diaminopyrimidine avec un sulfonamide, un agent de granulation et un
agent de désagrégation, caractérisés en ce que la combinaison a une granulométrie, comme défini ci-dessus,de moins de 40 microns et
représente 80 à 98% poids/poids des comprimés, et donc
l'agent de granulation et l'agent de désagrégation au total repré-
sentent au maximum 20% poids/poids, étant entendu que l'agent de désagrégation a une capacité de gonflement, comme défini ci-dessus,
de plus de 5 ml/g.
<EMI ID = 1.1>
with a sulfonamide.
The present invention relates to pharmaceutical compositions for oral use containing a combination of a
<EMI ID = 2.1>
nique, which are nutrients necessary for microorganisms, but also inhibitors of dihydro-
<EMI ID = 3.1> marked potentiation with regard to very many microbes as a consequence of the blocking sequence of the biochemical synthesis con-
<EMI ID = 4.1>
pyrimidines are, for this reason, often referred to as sulfonamide potentiating agents. This potentiation can be demonstrated both in vitro and in mice infected with Staphylococcus or Proteus. In fact, this potentiating effect has made it possible to achieve remarkable results for the treatment of humans and animals infected with microbes.
The most frequently used 2,4-diaminopyrimidine
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
some cases in adults twice a day or more. These amounts of active agent are normally administered in the form of tablets in which the proportion of active agent is
<EMI ID = 10.1>
However, for the rest, in conventional excipients, such as a disintegrating agent, a granulating or binder agent, a lubricant
and an inert charge.
Currently, the administration of these tablets often gives rise to difficulties due to their necessarily large size, even when the amount of active agent is barely <EMI ID = 11.1> <EMI ID = 12.1>
in a single dose to an adult a larger amount of the active agent, for example more than 600 mg, as is often the case. Thus, a patient is often found unable to swallow such tablets, unless their size is reduced.
In addition, the increase in the proportion of active agent
<EMI ID = 13.1>
Overall size of tablets, has heretofore resulted in poor tablet properties such as high disintegration or dissolution time, high friability and low hardness. These properties are obviously of great importance, mainly because they do not meet certain criteria of the competent authorities in many countries. � Thus, the poor properties of the tablets can lead to abrasion or fragmentation during transport and therefore the patient could not receive the required dose of active agent.
<EMI ID = 14.1>
to produce tablets having excellent properties and containing the active agent in a higher proportion than possible heretofore. In fact, the tablets can contain up to
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
of a 2,4-diaminopyrimidine with a sulfonamide, having a granulo-
<EMI ID = 17.1>
to the use of a higher proportion of active agent and the resulting tablets therefore offer economic advantages over conventional tablets.
the Applicant has also discovered that an increase in the swelling capacity, as defined below, of an agent
<EMI ID = 18.1> active agent of small particle size improves the properties of tablets, but the incorporation of a disintegrating agent of a
<EMI ID = 19.1>
further improves these various properties. In particular, disintegration times can now be surprisingly small
<EMI ID = 20.1>
as an active agent, these tablets however exhibiting great hardness, namely 12 kg.
The present invention therefore relates to tablets comprising 80 to 98% w / w of a combination of a 2,, -diaminopyrimidine with a sulfonamide, a disintegrating agent and a granulating agent, which therefore represent at total both a maximum of 20% weight / weight of the composition, it being understood that the
<EMI ID = 21.1>
the disintegrating agent has a swelling capacity, as defined below, of more than 5 ml / g.
More particularly, the tablets comprise at least
<EMI ID = 22.1>
medium in the ratio of 1:20 to 20: 1, for example 1: 5, and has a particle size of more than 1 micron and preferably 2 microns.
More particularly preferred are tablets comprising
<EMI ID = 23.1>
a disintegrating agent which has a swelling capacity, as defined below, of more than 10 ml / g.
In an even more preferred aspect of the invention, the tablets contain 100 to 900 mg, for example about 500 mg, of active agent, but more particularly the tablets contain
80 mg of trimethoprim and 400 mg of sulfamethoxazole.
For the purposes of the invention, the particle size of the active agent is given by its median diameter by weight. Thus, each particle is considered as a sphere with the same volume �
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
a diameter smaller than this value. The median diameter by weight can be determined by means of a Coulter counter in which the active agent, dispersed in an electrolyte comprising an aqueous solution, for example, of sodium chloride saturated with the active agent, passes through a small orifice in a tube on which each coffee is. mounted an electrode. The variations in resistance, when the particles pass through the orifice, generate impulses:
voltage sions whose amplitude is proportional to the volume of
particles. The pulses are amplified and the number is counted for different threshold values. From these results, it is possible to determine the particle size distribution of the suspended particles and thus the median diameter by weight.
The particular particle size of the active agent used according to the invention depends on the desired content in the tablets. If, for example, a content of 85% w / w active agent is desired, the particle size could be, for example, 20 to 30 mi-
<EMI ID = 26.1>
of active agent, an even smaller particle size should be chosen, for example less than 15 microns and preferably about 10 microns.
The particle size of the active agent can easily be reduced by precipitation or by grinding the particles in any apparatus, or by any other conventional technique for this purpose. In particular, the Applicant prefers to use the hammer mill which can be used with hammers of the fixed or oscillating type and is advantageously combined with a blower and a cyclone for collecting the product.
For the purposes of the invention, the swelling capacity of a disintegrating agent is defined as the volume, in ml, <EMI ID = 27.1>
is measured by granulation of 2 g of the disintegrating agent with '
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
be 15 mm and weighing approximately 900 mg. Each tablet is then weighed with precision and placed at the bottom of a stemmed glass.
25 ml. A nylon disc with a thickness of 8 mm comprising two
<EMI ID = 30.1>
stemmed glass and remains on top of the tablet. The grooves are opposed to each other on the circumference of the disc perpendicular to the plane, and allow the insertion of a thin hypodermic needle between the disc and the wall of the stemmed glass. A 5 g weight is placed on the nylon disc and water is injected through one of the grooves into the space surrounding the tablet, the other groove allowing air to escape. When the water level is above the disc, the needle can be withdrawn and water added until it is present in excess, by
<EMI ID = 31.1>
sorption and requires a longer time, for example to
48 hours before maximum swelling,
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
the value of the swelling capacity. All operations are preferably carried out at a constant temperature, which is approximately
<EMI ID = 34.1>
Disaggregating agents with a swelling capacity of more than 5 ml / g and which are therefore suitable for the purposes of the invention are in particular calcium carboxymethylcelluloses, such as that sold under the ECG index 505, low sodium carboxymethylcelluloses. viscosity, such as that sold under the name Copagel, vegetable gums made from cyamopsis, such as the products sold under the names Supercol U and Supercol GF, sodium alginates, such as that sold under the name of Alginate YZ, and sodium glycolates from starch, such as the product sold under the name Primojel. The products sold under the names Supercol U and Primojel are particularly preferred as disintegrating agents.
Granulating agents suitable for the purposes of the invention are in particular starch in the form of mucilage or derivatives, for example the starch sold under the name "Snow Flake", the derivatives.
<EMI ID = 35.1>
ference, polyvinylpyrrolidone.
2,4-diaminopyrimidines suitable for the purposes of the invention are in particular those of formula:
<EMI ID = 36.1>
i where X represents a phenyl radical optionally substituted when
<EMI ID = 37.1>
indeed X represents an optionally substituted benzyl radical when R represents the hydrogen atom. Preferably, X represents a substituted benzyl radical of formula:
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
4 carbon atoms, such as methylenedioxy.
Examples of compounds corresponding to formula I are in particular the aforementioned trimethoprim, diaveridin or 2,4-dia-
<EMI ID = 42.1>
in particular trimethoprim.
Sulfonamides suitable for the purposes of the invention are in particular those of formula:
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
optionally substituted, a substituted isoxazolyl radical, a quinoxalinyl radical or an acyl radical including the alkyl radical
<EMI ID = 45.1>
Examples of preferred sulfonamides of formula III are the above sulfamethoxazole, sulfadimethoxine or 6- (4-amino-
<EMI ID = 46.1>
and sulfacetamide or N-sulfanilylacetamide. Particularly preferred is sulfametnoxazole.
<EMI ID = 47.1>
be obtained according to any one of the many processes already described and, for example, the 2,4-diamino-5-benzyl-
<EMI ID = 48.1> <EMI ID = 49.1>
It may also be advantageous to incorporate a suitable lubricant, such as magnesium stearate, in a small proportion.
1
<EMI ID = 50.1>
punches and dies of automatic tablet machines. It is also possible, if desired, to add colorings and preservatives.
According to another aspect, the subject of the invention is a process for preparing tablets, according to which a composition containing 80 to 98% w / w is pressed in an ordinary machine.
<EMI ID = 51.1>
and a disintegrating agent and a granulating agent representing, in total, at most 20% w / w of the composition, it being understood that the particle size of the combination is less than
<EMI ID = 52.1>
flement, as defined above, of more than 5 ml / g. The active agent and the disintegrating agent are mixed in the dry state at low
<EMI ID = 53.1>
planetary, then mixed in the wet state for up to about 30 minutes with a granulating solution as well as an additional solvent, if required, maintaining the consistency of the mass. The material can then be ground, then dried on a plate: or in a fluidized bed. The dry matter is then screened and a lubricant is added to the granules thus obtained. By compressing the granules on an ordinary machine to the mentioned hardness, these tablets having the required shape and size are obtained.
For the purposes of the invention, by "weight / weight", it is mentioned
the ratio of the weight of the indicated excipient or active agent to the total weight of the tablet.
It should be noted that the advantageous properties of the tablets obtained in accordance with the invention result in principle from the interactions between the disintegrating agent and the 2,4-diaminopyrimidine, the sulfonamide and the granulating agent.
or each of these three constituents.
The disintegration time can be determined as described in the British Pharmacopoeia 1968, whereby the tablet is stirred vigorously in water under standard conditions until no fragments remain on. a support wire mesh (see pages 1366 and 1367).
The British Pharmacopoeia of 1968 also indicates that the disintegration time for any tablet cannot exceed 15 minutes, but that it is preferably less than
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
the other. In addition to this requirement, it is generally recommended that the moisture content of the granules from which the tablets are made
<EMI ID = 56.1>
The "hardness" of a tablet is the force required to break it or more accurately is the resistance to crushing and,
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
in accordance with the invention. Basically following the latter
<EMI ID = 60.1>
1
<EMI ID = 61.1>
radial pressure on one edge of the tablet, the force required to break the tablet being read on a scale mounted on the
sheath of the device.
<EMI ID = 62.1>
weight suffered by these tablets due to abrasion or
<EMI ID = 63.1>
which a sample of a given weight of the tablets is submitted,
for example 6 g, for a determined period, for example 4 minutes,
abrasion resulting from churning which is comparable to the tablets rubbing against each other or agitation against the wall of the container in practical use, thus
than an impact resulting from a free fall of 12.5 cm, such as could occur during various packing, handling and transport operations.
The disintegration time of a tablet can be determined. for example, as described in the Pharmacopoeia of the United States of America XVIII by means of an apparatus comprising a cylindrical basket made of a stainless steel mesh of 1,680 microns, a
<EMI ID = 64.1>
constant temperature and a variable speed motor. The dissolution medium may, for example, be hydrochloric acid.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
1
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
deny, for example at 120 revolutions / minute, and we take at intervals
<EMI ID = 70.1>
by measurement of absorbance in the ultraviolet.
Other advantages of the invention will emerge from the examples below which illustrate the invention without limiting it. EXAMPLE 1.-
The swelling capacity of various disintegrating agents was determined as described above at 21 [deg.] C. Each of the disintegrating agents tested is then incorporated into the composition <EMI ID = 71.1> below.
below. Component Quantity (in �)
<EMI ID = 72.1>
The sulphate is dry mixed in a Morton mixer.
<EMI ID = 73.1>
Sort of 11.6 microns, with the disintegrating agent before adding 260 ml of a solution containing polyvinylpyrrolidone of index K30 and sodium dioctylsulfosuccinate in a mixture of equal parts of alcohol and water. Another 200 ml of a solution containing only equal parts of alcohol and water is added before passing the wet mass through a mesh sieve
of 1,000 microns. The resulting granules are dried in a dryer.
<EMI ID = 74.1>
1000 micron mesh sieve.
Magnesium stearate previously passed through a 125 micron mesh screen was added to the granules and the resulting mixture was pressed in a Manesty D3 rotary press to obtain tablets having a hardness of 12.0 kg (Monsanto). The properties and in particular the disintegration time of the tablets of each series are then evaluated.
1
<EMI ID = 75.1>
These results show that the use of a disintegrating agent having a swelling capacity of more than 5 ml / g in a composition makes it possible to obtain tablets having superior properties, in particular with regard to the disintegration time. .
EXAMPLE 2. -
800 g of sulfamethoxazole and 160 g of trimethpprime are mixed, then the mixture is passed through an Apex mill fitted with a B 1762 sieve. The mill is operated at medium speed with the blades facing forward to obtain a active agent with a particle size of 10 microns. The resulting mixture of sulfamethoxazole and trimethoprim is dry mixed in a Morton mixer with 20 g of Primojel.
20 g of gelatin are dissolved in 100 ml of water and the volume of the solution is brought to 200 ml with alcohol. The resulting solution is added to the dry mixture for granulation. The resulting wet mass is passed through a 1000 micron mesh sieve, then the product is dried in a fluid bed dryer. said at 60 [deg.] C for 20 minutes. We still pass the granu-
<EMI ID = 76.1>
mesh of 1,000 microns.
10 g of magnesium stearate are added beforehand
passed through a 125 micron mesh sieve through the granules and pressed
the resulting mixture in a Manesty rotary press
D3 to obtain tablets with a hardness of 12.0 kg (Monsanto).
<EMI ID = 77.1>
less than 0.2%.
<EMI ID = 78.1>
4.000 g of sulfamethoxazole and 800 g of trimethoprim are mixed dry in a Beken mixer for 10 minutes, of which
<EMI ID = 79.1>
100 g of gelatin are dissolved in 500 ml of water and the volume of the solution is brought up to 1000 ml with alcohol. The resulting solution is added to the dry mixture together with 250 ml of a solution containing only equal parts of alcohol and water and
mix everything together for 20 minutes. We then pass the
the resulting wet mass in an Apex mill fitted with an A9 6.35 mm mesh screen, then the granules are dried? on trays overnight at 50 [deg.] C. The granules with a moisture content of 0.47% are then passed through a 1000 micron mesh screen.
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
to obtain tablets with a hardness of 12.0 kg (Monsanto), a disintegration time of 46 seconds and a friability of less than 0.2%.
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
400 mg of sulfamethoxazole and 80 mg of trimethoprim. EXAMPLE 4.-
4.000 g of sulfamethoxazole and 800 g of trimethoprim, the mixture of which has a particle size of 11.6 microns, are mixed dry in a Beken mixer for 10 minutes with 95 g of Primojel.
<EMI ID = 85.1>
vinylpyrrolidone of index K30 and 4 g of sodium dioctylsulfosuccinate in a mixture of equal parts of alcohol and water ^ as well
than 100 ml of a solution containing only equal parts of alcohol and water. The wet mass is mixed for 10 minutes, then
it is passed through an Apex mill fitted with an A9 sieve. We dry
<EMI ID = 86.1>
The dried granules with a moisture content of 0.70% are then passed through a 1000 micron mesh screen.
50 g of magnesium stearate, previously passed through a 125 micron mesh sieve, are added to the granules and the mixture is pressed in a Manesty D3 rotary press to obtain
<EMI ID = 87.1>
nutes and 29 minutes and each tablet is
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
In addition, when the mixture is pressed to the maximum hardness, i.e. a hardness of more than 20 kg, the disintegration time is 9 minutes.
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
çanting the Primojel by Supercol U.
By pressing the mixture, tablets of
<EMI ID = 92.1>
Further, when the mixture is pressed to the maximum hardness, i.e. more than 20 kg, the disintegration time is 9 minutes.
<EMI ID = 93.1>
The operations of Example 4 are repeated, but replacing the Primojel with Alginate YZ.
By pressing the mixture, tablets are obtained with a hardness of 12 kg, a disintegration time of 1 minute 53 seconds and a friability of less than 0.2%.
<EMI ID = 94.1>
400 mg of sulfamethoxazole and 80 mg of trimethoprim.
In addition, when the mixture is pressed to the maximum hardness, i.e. more than 20 kg, the disintegration time is
<EMI ID = 95.1>
EXAMPLE
400 g of sulfamethoxazole and 80 g of trimethoprim, the mixture of which has a particle size of 11-8 microns, are dry mixed for 10 minutes in a Z blade mixer with 24 g of Primojel. A solution is prepared containing 16 g of gelatin and 1 g of sodium diocytylsulfosuccinate in 57 g of alcohol and 80 g of purified water. The wet solution is mixed with the powders for 10 minutes at low speed. The wet mass is passed through a sieve with a 1000 micron mesh. We dry
<EMI ID = 96.1>
up to a moisture content of 0.86%.
The dried granules are passed through a 1000 micron mesh sieve and mixed with the granules 4.8 g of stearate
of magnesium previously passed through a 125 micron mesh sieve, then the resulting mixture is pressed in a rotary press
<EMI ID = 97.1>
(Monsanto), with a disintegration time of 58 seconds and a
<EMI ID = 98.1>
The T50 and T80 values are 2 minutes and 3 minutes respectively and each of the tablets has a thickness of 5.8 mm, a diameter of 11 mm and a weight of 526 mg and contains
400 mg of sulfamethoxazole and 80 mg of trimethoprim.
EXAMPLE 8.-
As in Example 7 400 g of sulfamethoxazole and 80 g of trimethoprim are granulated, the mixture of which has a particle size of
11.8 microns, with 80 g of Primojel and 30 g of lactose. We dry
<EMI ID = 99.1>
After passing through a 1000 micron mesh sieve, 4.8 g of magnesium stearate previously passed through a 125 micron mesh sieve are mixed with the granules and the resulting mixture is pressed in a Manesty D3 rotary press to obtain tablets of hardness of 14.8 kg (Monsanto), with a
<EMI ID = 100.1>
4 minutes and each of the tablets has a thickness of 6.3 mm, a diameter of <EMI ID = 101.1>
sulfamethoxazole and 80 mg of trimethoprim. EXAMPLE 9.-
Dry mix for 10 minutes in a mixer
<EMI ID = 102.1>
gelatinized beforehand and 16 g of Primojel. 200 g of purified water were mixed wet with the powders for 10 minutes. The wet mass is passed through a 1000 micron mesh sieve, then the granules are dried to a moisture content of <EMI ID = 103.1>
4.8 g of magnesium stearate previously passed through a 125 micron mesh sieve is added to the dried granules and the resulting mixture is pressed in a Manesty D3 rotary press.
<EMI ID = 104.1>
5 minutes and 11 minutes and each of the tablets has a thickness of 6.69 mm, a diameter of 11 mm and a weight of 597 mg and contains
<EMI ID = 105.1>
EXAMPLE 10.-
400 g of sulfametho- are mixed dry for 10 minutes.
<EMI ID = 106.1>
sort of 11 microns, with 32 g of Primojel. A solution of 28 g of polyethylene glycol 6,000 in 122 g of purified water is prepared. We
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
sium previously passed through a 125 micron mesh sieve and the resulting mixture is pressed on a Manesty D3 rotary press
<EMI ID = 110.1> disintegration time of 7 minutes 15 seconds and a friabi-
<EMI ID = 111.1>
EXAMPLE 11.-
<EMI ID = 112.1>
xazole and 80 g of trimethoprim, the mixture of which has a particle size of 11.8 microns, with 96 g of Alginate YZ. We prepare a solution
16 g of K30 polyvinylpyrrolidone in 80 g of alcohol
and 100 g of purified water and this solution is then wet mixed with the powders for 10 minutes at low speed. The granules are prepared as in Example 1 and dried to a moisture content of 1.0%.
The dried granules are passed through a mesh sieve
1,000 microns and 4.8 g of magnesium stearate, previously passed through a 125 micron mesh sieve, are incorporated into the granules,
then the resulting mixture is pressed in a rotary press
Manesty BB3 to obtain tablets with a hardness of 12.7 kg
(Monsanto), with a disintegration time of 6 minutes 25 seconds
<EMI ID = 113.1>
The value of Tao is 5 minutes and each of the tablets
<EMI ID = 114.1>
597 mg and contains 400 mg of sulfamethoxazole and 80 mg of trimethoprim.
EXAMPLE 12. -
1000 g of sulfadiazine and 200 g of trimethoprim, the mixture of which has a particle size of 15 microns, are mixed for 10 minutes in a Z blade mixer with 23.8 g of
<EMI ID = 115.1>
1 g of sodium dioctylsulfosueeinate in 130 ml of purified water and the solution is brought to 260 ml with alcohol.
We. add the resulting solution to the dry mixture together with 120 ml of a mixture of equal parts of water and alcohol and mix the whole for 10 minutes. The resulting wet mass is passed through a wire mesh sieve.
<EMI ID = 116.1>
a fluidized bed dryer. Granules with a content of 1000 micron are passed through a metal sieve again.
<EMI ID = 117.1>
Add 5 g of magnesium stearate, which has previously been passed through a 12? Mesh sieve. microns, to these granules, then the resulting mixture is pressed in a rotary press.
<EMI ID = 118.1>
(Monsanto), with a disintegration time of 2 minutes 25 seconds
and a friability of less than 0.2%. Each tablet has a thick-
<EMI ID = 119.1>
fadiazine and 80 mg of trimethoprim.
CLAIMS
1.- Tablets containing a combination of a 2,4-diaminopyrimidine with a sulfonamide, a granulating agent and a
disintegrating agent, characterized in that the combination has a particle size, as defined above, of less than 40 microns and
represents 80 to 98% w / w of the tablets, and therefore
the granulating agent and the disintegrating agent in total represented
feel a maximum of 20% w / w, it being understood that the disintegrating agent has a swelling capacity, as defined above,
of more than 5 ml / g.