Composés antimicrobiens silanés, procédé pour les produire
et leur utilisation.
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés phénoliques silanés, à un procédé pour les produire et à leur utilisation en vue de protéger les surfaces à l'écart des microbes.
La contamination microbienne est une grave difficulté pour la préparation, la manipulation et l'emballage de substances telles que des composés pharmaceutiques, des denrées alimentaires et des boissons, du fait que la durée de conservation et l'utilité de ces produits sont directement influencées par cette contamination. Il est donc essentiel que les récipients et l'appareil d'emballage se trouvent dans un état stérile ou presque stérile de manière à empêcher ou à réduire au minimum l'introduction de microbes indésirables dans les produits emballés. De plus, par exemple dans les restaurants, hôtels et autres institutions, la contamination bactérienne est une difficulté du fait que les aliments doivent être manipulés, préparés et servis.
Dans les hôpitaux et institutions semblables, des surfaces telles que des murs entre autres doivent de plus être maintenues dans un état aussi exempt de germes que possible. Jusqu'à présent, on a utilisé des germicides et des désinfectants pour nettoyer ces surfaces, appareils et récipients destinés à l'emballage d'aliments et de boissons ainsi que pour le nettoyage d'ustensiles tels que des assiettes, tasses, verres etc qui peuvent être soumis à une contamination microbienne indésirable.
De plus, il est également difficile d'empêcher ou de réduire au minimum la croissance de ces microbes dans le produit emballé introduit dans un récipient qui est ensuite fermé. Cette difficulté a été surmontée jusqu'à présent par incorporation d'agents antimicrobiens entre autres au produit lui-même. Cependant, l'agent antimicrobien
est nécessairement appliqué, consommé ou autrement utilisé en même temps que le produit qu'il protège et un tel système laisse quelque peu à désirer. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.730.701 préconise l'utilisation de certaines amines quaternaires silylées
pour limiter la présence d'algues dans un milieu aqueux. Les amines quaternaires silylées sont ajoutées au milieu aqueux ce qui, entre autres inconvénients, implique qu'il faut ajouter un supplément d'agent pour restituer sa constitution au système etc. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.719.697 mentionne qu'une amine silylée semblable est utile comme agent tensioactif, bactéricide et fongicide.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.817.739 vise à surmonter ces inconvénients et préconise le traitement des milieux de filtration d'aquariums,etc. avec des composés d'ammonium quaternaires pour limiter la formation d'algues.
La présente invention est basée sur la découverte que des composés siliconés à pouvoir antimicrobien d'une nouvelle classe peuvent adhérer à divers substrats, notamment à des matières siliceusestelles que les bouteilles, de la faïence, de la céramique et des polymères, et protéger ainsi ces substrats de la contamination par les microbes.
En outre, la Demanderesse a découvert que la protection conférée au substrat traité se prolonge sur un délai relativement étendu et en fait résiste à des lavages répétés du substrat traité.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés silanés obtenus par réaction avec un composé phénolique antimicrobien d'un composé de formule :
<EMI ID=1.1>
où R représente un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; X représente l'atome d'hydrogène ou un radical aminoalkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et n représente 2, 3 ou 4.
De préférence, dans la formule, X représente l'atome d'hydrogène et le silane pris comme réactif répond à la formule générale :
<EMI ID=2.1>
où R et n ont les significations indiquées précédemment.
Parmi les composés de formule la, le Y-aminopropyltriéthoxysilane est spécialement intéressant et les produits obtenus par réaction de ce dernier font l'objet d'une forme de réalisation préférée de l'invention.
De nombreux composés phénoliques conviennent pour autant qu'ils aient un effet antimicrobien. Des exemples en sont les divers phénols chlorés et bromés.
Les composés phénoliques à activité antimicrobienne préférés sont les phénols, bisphénols et éthers diphényliques chlorés; les phénols dihydroxylés portant un ou plusieurs atomes de chlore ou radicaux alkyle de 6 à 9 atomes de carbone; l'acide o-hydroxybenzoïque ou p-hydroxybenzolque et les esters alkyliques de 1 à 12 atomes de carbone de ces acides.
Les produits chlorés ou bromés ci-dessus peuvent contenir un ou plusieurs atomes de chlore ou de brome, respectivement.
Les nouveaux composés répondent, croit-on, à la formule
générale :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
l'atome d'hydrogène ; n représente 2, 3 ou 4 et Ra représente le reste d'un composé phénolique antimicrobien qui est de préférence l'un de ceux indiqués spécifiquement ci-dessus.
Des composés préférés conforme à l'invention sont ceux de formule générale :
<EMI ID=5.1>
où Ra a la signification indiquée précédemment.
Ces composés peuvent s'obtenir par réaction du Y-aminopropyltriéthoxysilane avec le composé phénolique correspondant.
Les composés de formule générale III où Ra représente le
<EMI ID=6.1>
chloro-2'-hydroxyphénol sont particulièrement intéressants. Ces composés répondent, croit-on, aux formules ci-après :
(a) Hexachlorophène silané
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
(c) Pentachlorophénol silané
<EMI ID=10.1>
D'autres radicaux phénoliques antimicrobiens représentés par Ra et qu'il convient de citer sont ceux dont le composé phénolique antinicrobien dont ils dérivent est le dichlorophène; l'obenzyl-p-chlorophénol; le pentabromophénol; le tribromosalicylamide;
<EMI ID=11.1>
alkyle compte 1 à 12 atomes de carbone et de préférence d'heptyle et d'octyle ; l'acide salicylique et l'hexylrésorcinol.
Ainsi, le composé phénolique antimicrobien,par exemple l'hexachlorophène, est uni à l'atome de silicium par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle dans le produit antimicrobien recherché, l'éthanol constituant un sous-produit. Les composés de l'invention peuvent être des solides ou des liquides dont le point de fusion ou d'ébullition est habituellement infé-
<EMI ID=12.1>
décrit plus en détail ci-après.
Les composés antimicrobiens de formule générale II s'obtiennent par un nouveau procédé, suivant lequel on fait réagir l'agent de silanation de formule :
<EMI ID=13.1>
ou chaque symbole R représente un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; X représente l'atone d'hydrogène ou un radical a�inoalkyle in-
<EMI ID=14.1>
le composé phénolique à activité antinicrobienne.
La réaction générale du procédé de l'invention peut donc être symbolisée par l'équation ci-après:
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
ment.
Dans la formule I,X représente de préférence l'atome d'hydrogène. Dans une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, la réaction progresse suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=17.1>
où Ra, R, R , R<2> et n ont les significations indiquées précédemment, et spécialement où tous les symboles R représentent des radicaux éthoxy et n représente 3.
Un agent de silanation avantageux est le Y-aminopropyltriéthoxysilane, cependant que les réactifs phénoliques préférés sont l'hexachlorophène, le dichlorophène, l'o-benzyl-p-chlorophénol, le pentachlorophénol, le p-hydroxybenzoate d'heptyle, le p-hydroxyben-
<EMI ID=18.1> ro-2'-hydroxyphénylique et le pentachlorophénol.
Suivant des formes de réalisation spécifiques, par exemple,
(a) on réalise la réaction générale préférée avec des phénols simples suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
auquel cas a représente habituellement 1, ou bien un atome de brome ou spécialement de chlore, auquel cas a représente habituellement un nombre supérieur à 1, par exemple, 5 ; et n représente 2, 3 ou 4, et <EMI ID=21.1> actif antimicrobien suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=22.1>
La réaction est de préférence menée dans un solvant organique dans lequel le silane et le composé phénolique antimicrobien sont solubles, comme le chloroforme. Le mélange de réaction est généralement chauffé au reflux jusqu'à achèvement sensible de la réaction et le
<EMI ID=23.1>
lavages à l'éther de pétrole et/ou à l'eau.
Comme indiqué précédemment, les nouveaux composés de l'invention, en adhérant à des substrats, confèrent à ces derniers des propriétés antimicrobiennes. Le mécanisme exact par lequel les composés de l'invention se fixent aux divers substrats n'est pas totalement élucidé, mais la Demanderesse est portée à croire qu'une forme de liaison chimique intervient. Par "adhérer" et "adhésion", on entend aux fins de l'invention une liaison de ce type. En tous cas, quel que soit le mécanisme de liaison, les nouveaux composés de l'invention exercent l'effet avantageux décrit ici.
De la manière décrite dans les exemples ci-après, divers com-
<EMI ID=24.1>
tion de dérivés silanés qui conservent sensiblement les propriétés antimicrobiennes du composé antimicrobien de départ, tout en pouvant
se fixer à du verre, une surface siliceuse ou une surface autre.
La réaction de l'hexachlorophène avec le Y-aminopropyltriéthoxysilane, qui est l'une des réactions préférées, donne un
dérivé silané de l'hexachlorophène par élimination d'éthanol du silane et fixation de l'atome de silicium par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle de l'hexachlorophène. Ceci semble être réellement le mécanisme de la silanation des composés antimicro- biens comme décrit ici.
Cette hypothèse quant au mécanisme est confirmée par le fait que l'essai du produit de réaction pour la fonction amine primaire ,
(procédé à la fluorescéine) donne un résultat positif. La spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire indi- quent également que l'hexachlorophène silané comprend une liaison
entre l'atome de silicium de l'amine de silanation et un atome d'oxygène d'un radical hydroxyle de l'hexachlorophène, comme illustré dans la formule ci-dessus. Le dosage du silicium dans le produit de réaction par l'analyse élémentaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la formule proposée.
L'hexachlorophène silané a un poids moléculaire de 579 et manifeste un excellent pouvoir microbiocide. Le radical silanyle du composé permet une forte liaison pour la constitution d'une couche monomoléculaire sur les substrats.
De la manière décrite ci-dessus pour la silanation de l'hexachlorophène, on a également obtenu les dérivés silanés du dichlorophène, de l'o-benzyl-p-chlorophénol, du pentachlorophénol, du p-hydroxybenzoate d'heptyle, du p-hydroxybenzoate d'octyle, de
l'acide salicylique, de l'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxyphénylique
et de l'hexylrésorcinol.
La silanation des composés ci-dessus par le Y-aminopropyltriéthoxysilane a mené à la conclusion que la réaction mentionnée ci-dessus pour l'hexachlorophène est généralement valable pour de
tels composés. Les composés conservent tous un excellent pouvoir antimicrobien et adhèrent très bien à de nombreux substrats.
Le radical silanyle est uni par l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle du composé antimicrobien de départ. Il est inattendu que les composés silanés de l'invention conservent une activité antimicro- ; bienne sensible du fait que le radical hydroxyle des composés phénoli- ; ques et autres composés antimicrobiens semblables était considéré comme essentiel pour l'activité antimicrobienne. Ceci est encore plus inattendu pour les dérivés silanés dont le composé antimicrobien de départ
ne contient qu'un seul radical hydroxyle, du fait que l'atome d'hydrogène du radical hydroxyle est remplacé par le radical silanyle.
Suivant le mode préféré de réaction, on mélange le composé antimicrobien avec le Y-aminopropyltriéthoxysilane de manière générale dans un solvant des deux composés et de préférence le chloroforme. Initialement, on était porté à croire que la triméthylamine exerçait un effet catalytique sur la réaction, mais des travaux ultérieurs ont montré qu'il n'est probablement pas nécessaire d'incorporer de la triéthylamine. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 75 à
90 minutes et, à peu près au terme de ce chauffage au reflux, la quantité de chloroforme évaporée par ébullition est d'environ 50% ou davantage. On laisse alors refroidir la solution ou suspension résultante jusqu'à la température ambiante, puis on y ajoute sous bon mé-
<EMI ID=25.1>
A ce moment, les composés à point de fusion élevé, à savoir de plus d'environ 60[deg.]C et habituellement d'au moins 120[deg.]C, sont généralement précipités, souvent sous forme de masse amorphe, après la silanation en conséquence de l'addition de l'éther de pétrole. Après une nuit de repos à la température ambiante, les dérivés silanés à relativement haut point de fusion sont cristallins.
On élimine alors la liqueur mère par transvasement et on lave les cristaux à plusieurs reprises avec environ 4 volumes d'éther de pétrole. Enfin, on met les cristaux en suspension dans 2 volumes d'éther de pétrole et on les broie soigneusement dans un mortier en vue d'éliminer les impuretés par lavage. On sépare alors les cristaux de la liqueur mère par centrifugation ou filtration et on les lave à nouveau à plusieurs reprises avec à peu près 4 volumes d'éther de pétrole, après quoi on les sépare par filtration et on les sèche à l'air. La composition antimicrobienne silanée ainsi obtenue est pure, puisqu'elle présente un point de fusion net et a un spectre infrarouge convenable. Habituellement, les compositions silanées ont des points de fusion qui sont sensiblement inférieurs à celui de la composition de départ, à savoir inférieur d'au moins 50[deg.]C.
La Demanderesse a constaté que la précipitation au moyen d'éther de pétrole de composi-
<EMI ID=26.1>
ou moins, ne donne pas un produit cristallin, mais habituellement une masse gommeuse. Le dichlorophène silané de la manière ci-dessus donne
<EMI ID=27.1>
chlorophène lui-même fond à 163[deg.]C.
La Demanderesse a découvert que ces précipités gommeux sont insolubles dans l'eau, mais peuvent être lavés de manière exhaustive avec de l'eau pour l'élimination des impuretés telles que l'excès de silane de condensation et la triéthylamine. Le résidu lavé est soluble dans le méthanol et l'analyse des solutions méthanoliques montre facilement la présence du composé silané. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
Hexachlorouhène silane.
On introduit 10 g d'hexachlorophène dans un ballon à fond rond à deux cols d'une capacité de 100 ml. On ajoute alors 75 ml de chloroforme, 3,3 ml de triéthylamine et 7 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane. On ajoute en outre quelques corps d'ébullition. On chauffe le mélange au reflux, à savoir à 63-69[deg.]C, pendant 75 minutes. Après refroidissement, on transvase le contenu du flacon dans un récipient en verre
<EMI ID=28.1>
à l'armoire frigorifique pendant une nuit en vue de la cristallisation. Le lendemain, on verse le liquide surnageant et on remet les cristaux en suspension dans 200 ml d'éther de pétrole, on mélange convenablement le tout, on laisse sédimenter et on élimine le liquide surnageant. On met alors les cristaux en suspension dans environ 50 ml d'éther de
<EMI ID=29.1>
d'éther de pétrole et on laisse à nouveau sédimenter le tout. On élimine le liquide surnageant limpide. On répète encore à trois reprises le lavage au moyen de 150 ml d'éther de pétrole. Au terme du dernier lavage, on isole les cristaux par filtration sur un papier filtre
et on les laisse sécher à l'air. On obtient ainsi 14,0 g, soit 96,6%, du produit fondant à 110-111[deg.]C. Les cristaux sont de couleur crème.
Le spectre infrarouge révèle la présence d'un radical contenant du silicium. L'analyse pour la fonction amine primaire est positive. EXEMPLE 2.-
Dichlorophène silané
On ajoute 2 g de dichlorophène à 25 ml de chloroforme dans un ballon en forme de poire à deux cols. Au mélange, on ajoute alors 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane et 1 ni de triéthylamine, outre quelques corps d'ébullition. Le mélange se dissout totalement et on le chauffe alors au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux,le chloroforme s'est évaporé pour environ 50%. On refroidit alors la solution et on y ajoute 75 ml d'éther de pétrole pour obtenir un précipité gommeux après repos à l'armoire frigorifique pendant une nuit. On verse alors le liquide surnageant
et on ajoute aux cristaux 20 ml d'éther de pétrole frais sous bon mélange. Il se forme un précipité solide. On laisse sédimenter
le précipité et on verse le liquide surnageant limpide. On ajoute
20 ni d'éther de pétrole frais et à nouveau,après sédimentation du précipité, on élimine le liquide surnageant. On répète cette opération encore à trois reprises jusqu'à ce que le précipité passe d'une masse gommeuse à une masse durcie friable. On broie celle-ci en une poudre qu'on sépare par filtration et qu'on sèche à l'air.
On obtient ainsi 1,7 g,soit environ 50%,d'une poudre blanc crème
<EMI ID=30.1>
dical contenant du silicium..La poudre tend à devenir gommeuse lors d'un repos pendant une nuit dans une ampoule bouchée dans un dessiccateur. On observe ce phénomène sur trois préparations distinctes.
<EMI ID=31.1>
On ajoute 2 g de p-hydroxybenzoate d'heptyle à 25 ml de chloroforme dans un ballon en forme de poire à deux cols. On ajou-
<EMI ID=32.1> silane, puis on mélange le contenu du flacon jusqu'à dissolution du p-hydroxybenzoate d'heptyle. On ajoute encore quelques corps d'ébullition et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure, la majeure partie du chloroforme s'échappant par ébullition. On obtient ainsi un résidu insoluble. Il convient de noter que ce résidu reste une masse gommeuse qui résiste à tous les efforts de cristallisation lors du traitement par l'éther de pétrole comme indiqué à propos de la synthèse du dichlorophène. On ajoute alors
30 ml d'eau au résidu et on nélange le tout soigneusement avec une tige d'agitation pendant plusieurs minutes. On laisse sédimenter le mélange et on sépare la phase aqueuse. On répète le lavage
<EMI ID=33.1>
tement la triéthylanine, le Y-aminopropyltriéthoxysilane inchangé et les autres impuretés éventuelles. On obtient un résidu propre d'environ 2 à 3 g de p-hydroxybenzoate d'heptyle silané. On dissout totalement celui-ci dans 10 ni de méthanol pour obtenir une solution
<EMI ID=34.1>
vue de l'utilisation ou de l'examen. Des essais montrent que le produit en solution est hydrophobe et donne une réaction positive pour les aminés primaires. Ces essais indiquent une réaction entre le p-hydroxybenzoate d'heptyle et le silane constituant l'agent de condensation. Le mode opératoire donné ci-dessus est une variante de celui utilisé pour la préparation d'hexachlorophène silané et est applicable aux phénols silanés qui ne peuvent être cristallisés par traitement à l'éther de pétrole.
<EMI ID=35.1>
mélange le tout jusqu'à dissolution complète de l'o-benzyl-p-chlorophénol, puis on chauffe le contenu du flacon au reflux pendant une heure. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chlo-
<EMI ID=36.1>
d'un résidu liquide visqueux gris brun. On lave ce résidu par mélange avec 30 ml d'eau au moyen d'une tige en verre pendant plusieurs minutes. Après'sédimentation, on verse la phase aqueuse
<EMI ID=37.1>
silané. Les essais réalisés sur cette solution montrent que le produit est hydrophobe, alors que l'o-benzyl-p-chlorophénol de départ ne l'est pas. De plus, on obtient un résultat positif dans l'essai pour les amines primaires. Ces deux essais confirment la silanation de l'o-benzyl-p-chlorophénol.
<EMI ID=38.1>
lange le tout jusqu'à dissolution du pentachlorophénol. On chauffe ensuite la solution au reflux pendant une heure au terme de laquelle la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On ajoute alors 3 volumes d'éther de pétrole bouillant de
40 à 60 [deg.]C au résidu, on mélange soigneusement le tout avec une tige et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. Il se forme un précipité cristallin blanc. On verse
le liquide surnageant et on lave le précipité avec 30 ml d'éther
de pétrole, puis,après sédimentation, on verse le liquide surnageant. On répète le lavage du précipité au moyen de 30 ml d'éther de pétrole encore à trois reprises. Apres élimination du dernier-liquide surnageant, on sèche le précipité à l'air. On obtient 3,2 g d'une poudre blanc crémeux fondant à 121[deg.]C. L'analyse de la poudre indique la présence de silicium (par spectroscopie infrarouge), d'une fonction amine primaire et d'un caractère hydrophobe confirmant la silanation du pentachlorophénol.
EXEMPLE 6.-
<EMI ID=39.1>
On ajoute 2,5 g d'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique,vendu sous le nom de Irgasan DP 300 par la Société CibaGeigy, à 25 ml de chloroforme. On ajoute alors à la solution
<EMI ID=40.1>
éthoxysilane et on chauffe le mélange,qui est une solution limpide, au reflux pendant une heure. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation et on obtient 3 ml d'un liquide visqueux jaune limpide. On lave alors
ce liquide avec 40 ml d'eau au moyen d'une tige d'agitation. Après décantation, on sépare le surnageant et on lave le résidu avec 40 ml d'eau. On répète les opérations encore à quatre reprises en vue d'éliminer complètement les impuretés ainsi que la triéthylamine
<EMI ID=41.1>
solution confirme la formation du dérivé silané. On observe,lors d'un repos pendant une nuit à l'armoire frigorifique, la formation de deux couches dans la solution méthanolique. Ceci semble résulter de la concentration élevée en éther 2,�,�'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique silané puisqu'une solution plus diluée reste inchangée.
EXEMPLE 7.-
Acide s�licylique silané
<EMI ID=42.1>
pour la dissolution. A la solution, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane et on chauffe le mélange au
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majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On <EMI ID=44.1>
On dissout alors le résidu dans 25 ml de méthanol pour obtenir une solution jaune. On fait réagir cette solution avec du verre lors d'un essai du pouvoir hydrophobe qui donne un résultat positif, le résultat étant également positif pour l'essai des amines primaires. Ces essais confirment la silanation de l'acide salicylique. EXEMPLE 8.-
p-Hydroxybenzoate d'octyle silané
On ajoute 2 g de p-hydroxybenzoate d'octyle à 25 ml de chloroforme et on mélange convenablement le tout. A la solution, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane, puis on chauffe la solution au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On lave soigneusement le résidu par bon mélange à cinq reprises avec 40 ml d'eau à chaque fois.
<EMI ID=45.1>
d'octyle silané. Les essais réalisés sur cette solution après réaction avec du verre indiquent une réaction positive au pouvoir hydrophobe et-de plus la solution donne une réaction fortement positive dans l'essai des amines primaires. Ces deux essais indiquent une silanation du p-hydroxybenzoate d'octyle.
EXEMPLE 9.-
Hexylrésorcinol silène
On ajoute 2 g d'hexylrésorcinol à 25 ml de chloroforme et on mélange intimement le tout. A la solution, on ajoute 1 ml de
<EMI ID=46.1>
la solution au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On lave le résidu soigneusement avec cinq fois 40 ml d'eau. Au terme du dernier lavage, on dissout le résidu rouge vin dans 10 ml de méthanol pour obtenir 15 ml d'une solution contenant environ 2,5 g d'hexylrésorcinol silané. Les essais réalisés sur cette solution après réaction avec du verre indiquent un,haut pouvoir hydrophobe. De plus, la solution donne une réaction fortement positive dans l'essai des amines primaires. Ces deux essais indiquent la formation d'hexylrésorcinol silané.
La Demanderesse est portée à croire que les formules des composés antimicrobiens ci-dessus silanés par le Y-aminopropyltriéthoxysilane sont celles mentionnées ci-après.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
5. Acide p-hydroxybenzoïque silané
<EMI ID=55.1>
6. p-Hydroxybenzoate d'éthyle silané
<EMI ID=56.1>
7. p-Hydroxybenzoate d'heptyle silané
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
9. o-Benzyl-p-chlorophénol.silané
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
11. Acide salicylique (ou acide o-hydroxybenzoïque) silané
<EMI ID=63.1>
Le tableau A ci-après permet la comparaison entre les points de fusion des composés antimicrobiens de départ et ceux des dérivés silanés.
TABLEAU A
<EMI ID=64.1>
On forme également de la manière suivante un dérivé silané d'hexachlorophène au moyen de Y-(p-aminoéthyl)aminopropyltrimé-
<EMI ID=65.1>
On chauffe le mélange au reflux pendant environ une heure au terme de laquelle la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On ajoute alors 50 ni d'éther de pétrole et on lave la nasse gommeuse résultante comme dans les exemples précédents. La Demanderesse est portée à croire que l'hexachlorophène est uni au radical silanyle par l'oxygène de l'un des radicaux hydroxyle en remplacement d'un radical méthoxy sur l'atome de silicium.
On évalue l'adhérence de l'hexachlorophène silané obtenu comme décrit à l'exemple 1 ci-dessus en déposant l'hexachlorophène silané sur un milieu de filtration,sur de petites billes de verre et sur une lame de verre. On détermine la quantité d'hexachlorophène silané avant l'application sur le milieu de filtration,qui est un silicate de magnésium obtenu par un traitement hydrothermal et vendu sous le nom de Clearfil par la Demanderesse,et on soumet le milieu à un lavage au moyen d'un tampon au bicarbonate d'ammo-
<EMI ID=66.1>
éliminée. On répète alors ce lavage au moyen d'un mélange d'hydroxyde de sodium 0,111 et de méthanol et enfin au moyen d'hydroxyde de so-
<EMI ID=67.1>
après un lavage exhaustif au moyen d'un alcali chaud.
La liaison par le silicium des composés antimicrobiens silènes de l'invention permet de nombreuses applications
pour lesquelles il est important que l'agent antimicrobien adhère
à une surface siliceuse. Des exemples de telles applications sont notamment le revêtement de divers récipients destinés à contenir
des boissons, aliments, médicaments etc,comme des bouteilles de verre, des boites à conserve ou des emballages, dans lesquels le radical silanyle de l'agent antimicrobien silané adhère à la surface interne ou à un garnissage. De plus, les composés antimicrobiens silanés peuvent être appliqués sur des sols et murs faits de carreaux céramiques ou d'autres matières dans des hôpitaux, écoles, salles de bain , cuisines etc. Les composés antimicrobiens silanés peuvent également être appliqués en revêtement sur des milieux de filtration comme du sable, de la terre de diatomées, de l'asbeste ou d'autres matières siliceuses, sur des billes de verre ou sur du matériel chimique comme des anneaux de Raschig en vue du traitement des liquides.
Les composés antimicrobiens silanés adhèrent non seulement aux surfaces siliceuses, mais également dans et sur les étoffes, filtres cellulosiques, cuirs, métaux ou autres surfaces semblables. Les composés antimicrobiens silanés de l'invention peuvent être appliqués sur des assiettes et ustensiles de verre à partir d'un milieu aqueux, par exemple lors du lavage des assiettes dans un hôpital ou restaurant.
On évalue l'effet antimicrobien des composés silanés cidessus de la manière suivante. On dilue une culture de microbes
<EMI ID=68.1>
chaque dilution, on ajoute 6 gouttes du mouillant vendu sous le non de Makon 10, puis on dépose à la pipette dans des boîtes de Petri des aliquotes de 0,5 ml de la dilution. Les boites de Petri ont été traitées au moyen des composés antimicrobiens silanés cerne repris au tableau 1 ci-après qui établit la comparaison avec des
<EMI ID=69.1>
tes de Pétri contenant les cultures pour répartir uniformément la suspension microbienne, puis on les laisse reposer pendant environ 30 mi-
<EMI ID=70.1>
à nouveau les bottes de Petri et on prépare alors des plaques avec de la gélose pour une levure ou de la gélose PCA pour une bactérie. La gélose est un mélange contenant par litre 3 g d'extrait de levure, 3 g d'extrait de malt, 5 g de peptone, 10 g de dextrose et
10 g de gélose. La gélose PCA est une gélose spéciale pour le comptage sur plaque. Pour les bottes de Petri traitées par l'agent
<EMI ID=71.1>
chaque micro-organisme, en réalise le comptage en double. Le tableau I mentionne le nombre, par ml, de micro-organismes pour les bottes
de Petri témoins et celles traitées par le composé antimicrobien
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Les résultats du tableau I indiquent que l'agent antimicrobien silané conserve une activité antimicrobienne sensible et adhère très bien à la boite de Petri. Comme on peut s'y attendre, l'activité antimicrobienne de chaque composé silané peut varier avec la nature du micro-organisme ainsi que d'une plaque à l'autre. Pour d'autres essais, le nombre d'organismes déterminé pour une plaque diffère sensiblement de celui déterminé pour une autre plaque en raison des erreurs expérimentales ou de la difficulté de recueillir les organismes des surfaces traitées ou bien de variations durant le séchage ou le temps.
Pour évaluer la persistance de l'effet antimicrobien après lavage, on traite des boîtes de Petri au moyen d'hexachlorophène
<EMI ID=74.1>
20 minutes, après quoi on les rince à l'eau de distribution. On répète à cinq reprises le cycle de lavage à l'hydroxyde de sodium et de rinçage à l'eau, puis on sèche les boîtes de Petri traitées
<EMI ID=75.1>
alors dans les boîtes de Petri des cultures telles que celles obtenues plus haut et on dénombre les micro-organismes sur des plaques préparées par deux après repos pendant environ 30 minutes.
Le tableau II reprend les résultats de ces essais.
TABLEAU II
<EMI ID=76.1>
Il ressort de manière évidente du tableau II que les composés silanés ont un fort pouvoir antimicrobien, même après des la-vages répétés dans un alcali chaud. Ceci indique que le revêtement d'agent antimicrobien silané de l'invention formé sur des assiettes, ustensiles de verre, murs etc peut résister aux lavages à chaud tout en conservant un pouvoir antimicrobien. Il en ressort également que la fermeté de la liaison du silane rendrait nécessaire d'appliquer une mince couche d'agent antimicro-
<EMI ID=77.1>
seulement de manière périodique et que,lors de l'utilisation comme garnissage pour des bouteilles, la perte de cet agent ne peut être appréciable.
En pratique, on préfère recourir à un mélange d'hexachloro-
<EMI ID=78.1>
lané. Pour évaluer l'efficacité du mélange, on réalise les essais ci-après. On applique un mélange d'hexachlorophène silané et d'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique silané à partir de solutions diluées dans le méthanol et l'eau sur des boîtes de Petri en présence d'un mouillant, en prenant 0,5 ml par plaque. On traite les boîtes de Petri témoins comme décrit dans les essais se rapportant au tableau 1 ci-dessus. On ensemence alors toutes les boîtes de Pétri, on les laisse reposer pendant 30 minutes, puis
on réalise l'essai sur plaque en double. Le tableau III ci-après reprend les résultats.
TABLEAU III
<EMI ID=79.1>
Il ressort du tableau III que les témoins conprennent un nombre très sensible de micro-organismes, alors que les boîtes de Pétri traitées par le mélange d'hexachlorophène et d'éther 2,4,4trichloro-2'-hydroxydiphénylique silanésne comprennent aucun microorganisme lors de l'essai sur deux plaques avec des aliquotes de
<EMI ID=80.1>
Au cours d'un autre essai pour évaluer l'efficacité du mélange d'hexachlorophène silané et d'éther 2,4,4'-trichloro-2'hydroxydiphénylique silané comme produit du commerce pour la désinfection des surfaces, on traite à nouveau des boîtes de Petri au moyen d'un mélange tel que celui du tableau III ci-dessus et on
<EMI ID=81.1>
boîtes de Petri avec du méthanol et de l'eau qui peuvent éliminer l'agent antimicrobien éventuellement non fixé. On applique les micro-organismes en suspension et le mouillant à raison de 0,5 ml par plaque, puis on réalise la mesure en double pour les boîtes témoins et les boîtes traitées. Les résultats sont repris au tableau IV ci-après.
TABLEAU IV
<EMI ID=82.1>
A nouveau, la combinaison d'hexachlorophène silané et
<EMI ID=83.1>
cacement les micro-organismes des plaques d'essai et les dérivés silanes adhèrent bien aux substrats de verre.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Les composés antimicrobiens de l'invention peuvent s'uti-
<EMI ID=87.1>
tre antimicrobien. L'efficacité à l'égard des bactéries,cryptogames, levures etc varie d'un composé à l'autre et ainsi les composés antimicrobiens silanés peuvent être utilisés seuls en vue d'un effet antimicrobien spécifique ou en combinaison de deux ou davantage en vue d'un effet antimicrobien à l'égard de plusieurs microorganismes.
Il convient en outre de noter que,bien que divers modes
et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition antimicrobienne silanée efficace propre à adhérer par le radical
de silane à de nombreuses surfaces,par exemple de verre, de polymère, de céramique etc. Ainsi, les compositions antimicrobiennes silanées peuvent être utilisées lors de l'emballage ou de la préparation de composés pharmaceutiques, d'aliments et de boissons en vue de diminuer initialement la contamination microbienne par adhérence du germicide silane aux appareils, filtres, matériels d'emballage et spécialement boîtes à conserve ou bouteilles dans lesquelles les produits doivent être conservés. A cette dernière fin, il n'est donc pas nécessaire d'incorporer un agent antimicrobien aux produits emballés. La composition antimicrobienne silanée de l'invention adhère de plus fortement à la porcelaine et à la faïence lors d'un dépôt,par exemple,à partir d'un milieu aqueux et résiste à l'élimination par des lavages à chaud dans de l'eau alcaline.
Il s'ensuit que les compositions antimicrobiennes silanées conviennent pour le revêtement d'assiettes, tasses et autres ustensiles servant à la consommation et à la préparation des aliments. D'autres applications sont l'entretien de la stérilité d'un matériel médical
ou dentaire ainsi que dans des hôpitaux lorsqu'il est désirable que l'effet anti�icrobien persiste.
REVENDICATIONS
1.- Composé antimicrobien silané de formule générale:
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
lique antimicrobien.
Silane antimicrobial compounds, process for producing them
and their use.
The present invention relates to novel silane phenolic compounds, a process for producing them and their use to protect surfaces from microbes.
Microbial contamination is a serious difficulty in the preparation, handling and packaging of substances such as pharmaceutical compounds, foodstuffs and beverages, as the shelf life and usefulness of these products are directly influenced by this contamination. It is therefore essential that the containers and packaging apparatus are in a sterile or near sterile condition so as to prevent or minimize the introduction of unwanted microbes into the packaged products. In addition, for example in restaurants, hotels and other institutions, bacterial contamination is a difficulty because food has to be handled, prepared and served.
In hospitals and similar institutions, surfaces such as walls among others should also be kept in as germ-free condition as possible. Until now, germicides and disinfectants have been used to clean these surfaces, devices and containers intended for the packaging of food and beverages as well as for the cleaning of utensils such as plates, cups, glasses etc. which may be subject to unwanted microbial contamination.
In addition, it is also difficult to prevent or minimize the growth of these microbes in the packaged product introduced into a container which is then closed. This difficulty has so far been overcome by incorporating antimicrobial agents inter alia into the product itself. However, the antimicrobial agent
is necessarily applied, consumed or otherwise used together with the product it protects and such a system leaves something to be desired. Thus, the patent of the United States of America n [deg.] 3,730,701 recommends the use of certain silylated quaternary amines
to limit the presence of algae in an aqueous medium. The silylated quaternary amines are added to the aqueous medium which, among other drawbacks, implies that an additional agent must be added to restore its constitution to the system, etc. US Patent No. 3,719,697 discloses that a similar silylated amine is useful as a surfactant, bactericide and fungicide.
US Pat. No. 3,817,739 aims to overcome these drawbacks and recommends the treatment of filter media from aquariums, etc. with quaternary ammonium compounds to limit the formation of algae.
The present invention is based on the discovery that silicone compounds with antimicrobial power of a new class can adhere to various substrates, in particular to silicone materials such as bottles, earthenware, ceramics and polymers, and thus protect these substrates. substrates of microbial contamination.
In addition, we have found that the protection conferred on the treated substrate is prolonged over a relatively long period of time and in fact withstands repeated washings of the treated substrate.
The present invention relates to novel silane compounds obtained by reaction with an antimicrobial phenolic compound of a compound of formula:
<EMI ID = 1.1>
where R represents a methoxy, ethoxy or propoxy radical; X represents the hydrogen atom or a lower aminoalkyl radical of 1 to 4 carbon atoms and n represents 2, 3 or 4.
Preferably, in the formula, X represents the hydrogen atom and the silane taken as reactant corresponds to the general formula:
<EMI ID = 2.1>
where R and n have the meanings indicated above.
Among the compounds of formula Ia, Y-aminopropyltriethoxysilane is especially interesting and the products obtained by reaction of the latter form the subject of a preferred embodiment of the invention.
Many phenolic compounds are suitable as long as they have an antimicrobial effect. Examples are the various chlorinated and brominated phenols.
Preferred phenolic compounds with antimicrobial activity are chlorinated phenols, bisphenols and diphenyl ethers; dihydric phenols bearing one or more chlorine atoms or alkyl radicals of 6 to 9 carbon atoms; o-hydroxybenzoic or p-hydroxybenzoic acid and alkyl esters of 1 to 12 carbon atoms of these acids.
The above chlorinated or brominated products may contain one or more chlorine or bromine atoms, respectively.
The new compounds are believed to respond to the formula
general:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
the hydrogen atom; n represents 2, 3 or 4 and Ra represents the residue of an antimicrobial phenolic compound which is preferably one of those specifically indicated above.
Preferred compounds in accordance with the invention are those of general formula:
<EMI ID = 5.1>
where Ra has the meaning given above.
These compounds can be obtained by reacting Y-aminopropyltriethoxysilane with the corresponding phenolic compound.
The compounds of general formula III where Ra represents
<EMI ID = 6.1>
Chloro-2'-hydroxyphenol are of particular interest. These compounds respond, it is believed, to the following formulas:
(a) Silane hexachlorophene
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
(c) Silane pentachlorophenol
<EMI ID = 10.1>
Other antimicrobial phenolic radicals represented by Ra and which should be mentioned are those from which the antinicrobial phenolic compound from which they are derived is dichlorophene; obenzyl-p-chlorophenol; pentabromophenol; tribromosalicylamide;
<EMI ID = 11.1>
alkyl has 1 to 12 carbon atoms and preferably heptyl and octyl; salicylic acid and hexylresorcinol.
Thus, the antimicrobial phenolic compound, for example hexachlorophene, is united to the silicon atom through the oxygen atom of a hydroxyl radical in the desired antimicrobial product, ethanol constituting a sub- product. The compounds of the invention can be solids or liquids, the melting or boiling point of which is usually below.
<EMI ID = 12.1>
described in more detail below.
The antimicrobial compounds of general formula II are obtained by a new process, according to which the silanating agent of the formula is reacted:
<EMI ID = 13.1>
or each symbol R represents a methoxy, ethoxy or propoxy radical; X represents the hydrogen atone or an a � inoalkyl radical in-
<EMI ID = 14.1>
the phenolic compound with antinicrobial activity.
The general reaction of the process of the invention can therefore be symbolized by the equation below:
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
is lying.
In formula I, X preferably represents the hydrogen atom. In a preferred embodiment of the process of the invention, the reaction proceeds according to the following equation:
<EMI ID = 17.1>
where Ra, R, R, R <2> and n have the meanings indicated above, and especially where all the symbols R represent ethoxy radicals and n represents 3.
A preferred silanating agent is Y-aminopropyltriethoxysilane, while the preferred phenolic reactants are hexachlorophene, dichlorophene, o-benzyl-p-chlorophenol, pentachlorophenol, heptyl p-hydroxybenzoate, p-hydroxyben -
<EMI ID = 18.1> ro-2'-hydroxyphenyl and pentachlorophenol.
According to specific embodiments, for example,
(a) the preferred general reaction is carried out with simple phenols according to the equation below:
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
in which case a usually represents 1, or else a bromine or especially chlorine atom, in which case a usually represents a number greater than 1, for example 5; and n represents 2, 3 or 4, and <EMI ID = 21.1> antimicrobial active according to the following equation:
<EMI ID = 22.1>
The reaction is preferably carried out in an organic solvent in which the silane and the antimicrobial phenolic compound are soluble, such as chloroform. The reaction mixture is generally heated to reflux until substantial completion of the reaction and the
<EMI ID = 23.1>
petroleum ether and / or water washes.
As indicated above, the new compounds of the invention, by adhering to substrates, give the latter antimicrobial properties. The exact mechanism by which the compounds of the invention bind to the various substrates is not fully understood, but the Applicant is led to believe that some form of chemical bond is involved. By "adhering" and "adhesion" is meant for the purposes of the invention such a bond. In any case, whatever the binding mechanism, the new compounds of the invention exert the advantageous effect described here.
As described in the examples below, various com-
<EMI ID = 24.1>
tion of silane derivatives which substantially retain the antimicrobial properties of the starting antimicrobial compound, while being able to
attach to glass, a siliceous surface or other surface.
The reaction of hexachlorophene with Y-aminopropyltriethoxysilane, which is one of the preferred reactions, gives a
silane derivative of hexachlorophene by elimination of ethanol from the silane and attachment of the silicon atom via the oxygen atom of a hydroxyl radical of hexachlorophene. This actually appears to be the mechanism of silanation of antimicrobial compounds as described here.
This hypothesis as to the mechanism is confirmed by the fact that the test of the reaction product for the primary amine function,
(fluorescein process) gives a positive result. Mass spectroscopy and nuclear magnetic resonance spectroscopy also indicate that silane hexachlorophene comprises a bond
between the silicon atom of the silanating amine and an oxygen atom of a hydroxyl radical of hexachlorophene, as illustrated in the formula above. The determination of silicon in the reaction product by elemental analysis and the infrared spectrum are compatible with the proposed formula.
Silane hexachlorophene has a molecular weight of 579 and exhibits excellent microbiocidal power. The silanyl radical of the compound allows a strong bond for the constitution of a monomolecular layer on the substrates.
In the manner described above for the silanation of hexachlorophene, there were also obtained the silane derivatives of dichlorophene, o-benzyl-p-chlorophenol, pentachlorophenol, heptyl p-hydroxybenzoate, p- octyl hydroxybenzoate,
salicylic acid, 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxyphenyl ether
and hexylresorcinol.
Silanation of the above compounds by Y-aminopropyltriethoxysilane has led to the conclusion that the reaction mentioned above for hexachlorophene is generally valid for many
such compounds. The compounds all retain excellent antimicrobial power and adhere very well to many substrates.
The silanyl radical is united by the oxygen atom of a hydroxyl radical of the starting antimicrobial compound. It is unexpected that the silane compounds of the invention retain an antimicro- activity; well sensitive because the hydroxyl radical of phenol compounds; ques and other similar antimicrobial compounds was considered essential for antimicrobial activity. This is even more unexpected for silane derivatives, including the starting antimicrobial compound
contains only one hydroxyl radical, because the hydrogen atom of the hydroxyl radical is replaced by the silanyl radical.
According to the preferred mode of reaction, the antimicrobial compound is mixed with the Y-aminopropyltriethoxysilane, generally in a solvent for the two compounds and preferably chloroform. Initially, it was believed that trimethylamine exerted a catalytic effect on the reaction, but later work showed that it is probably not necessary to incorporate triethylamine. The mixture is heated under reflux for about 75 to
90 minutes, and at about the end of this reflux heating, the amount of chloroform evaporated by boiling is about 50% or more. The resulting solution or suspension is then allowed to cool to room temperature, and then added to it under good conditions.
<EMI ID = 25.1>
At this point, compounds with a high melting point, i.e. above about 60 [deg.] C and usually at least 120 [deg.] C, are generally precipitated, often as an amorphous mass, after silanation as a result of the addition of petroleum ether. After standing overnight at room temperature, the silane derivatives with a relatively high melting point are crystalline.
The mother liquor is then removed by decanting and the crystals are washed several times with about 4 volumes of petroleum ether. Finally, the crystals are suspended in 2 volumes of petroleum ether and they are carefully ground in a mortar in order to remove the impurities by washing. The crystals are then separated from the mother liquor by centrifugation or filtration and washed again several times with about 4 volumes of petroleum ether, after which they are filtered off and dried in air. The silane antimicrobial composition thus obtained is pure, since it exhibits a sharp melting point and has a suitable infrared spectrum. Usually, the silane compositions have melting points which are substantially lower than that of the starting composition, i.e. at least 50 [deg.] C lower.
The Applicant has found that the precipitation using petroleum ether of composi-
<EMI ID = 26.1>
or less, does not give a crystalline product, but usually a gummy mass. Dichlorophene silaned as above gives
<EMI ID = 27.1>
chlorophene itself melts at 163 [deg.] C.
The Applicant has discovered that these gummy precipitates are insoluble in water, but can be washed exhaustively with water for the removal of impurities such as excess condensation silane and triethylamine. The washed residue is soluble in methanol and analysis of the methanolic solutions easily shows the presence of the silane compound. The invention is illustrated without being limited by the following examples.
EXAMPLE 1.-
Hexachlorouhene silane.
10 g of hexachlorophene are introduced into a two-necked round-bottom flask with a capacity of 100 ml. 75 ml of chloroform, 3.3 ml of triethylamine and 7 ml of Y-aminopropyltriethoxysilane are then added. In addition, a few boiling substances are added. The mixture is heated to reflux, i.e. 63-69 [deg.] C, for 75 minutes. After cooling, the contents of the vial are transferred to a glass container.
<EMI ID = 28.1>
in the refrigerated cabinet overnight for crystallization. The next day, the supernatant liquid is poured in and the crystals are resuspended in 200 ml of petroleum ether, everything is mixed well, allowed to settle and the supernatant liquid is removed. The crystals are then suspended in about 50 ml of ether.
<EMI ID = 29.1>
petroleum ether and again allowed to sediment the whole. The clear supernatant liquid is removed. The washing is repeated three more times with 150 ml of petroleum ether. At the end of the last washing, the crystals are isolated by filtration on a filter paper.
and allowed to air dry. In this way 14.0 g, ie 96.6%, of the product, melting at 110-111 [deg.] C. The crystals are cream in color.
The infrared spectrum reveals the presence of a radical containing silicon. The analysis for the primary amine function is positive. EXAMPLE 2.-
Silane dichlorophene
2 g of dichlorophene are added to 25 ml of chloroform in a two-necked pear-shaped flask. To the mixture are then added 2 ml of Y-aminopropyltriethoxysilane and 1 μl of triethylamine, in addition to a few boiling substances. The mixture dissolves completely and is then heated under reflux for 60 minutes. After heating to reflux, approximately 50% of the chloroform has evaporated. The solution is then cooled and 75 ml of petroleum ether are added thereto to obtain a gummy precipitate after standing in the refrigerated cabinet overnight. The supernatant liquid is then poured
and 20 ml of fresh petroleum ether are added to the crystals with good mixing. A solid precipitate forms. We let sediment
precipitate and pour the clear supernatant liquid. We add
20 µl of fresh petroleum ether and again, after sedimentation of the precipitate, the supernatant liquid is removed. This operation is repeated three more times until the precipitate changes from a gummy mass to a hardened friable mass. This is ground into a powder which is separated by filtration and air dried.
1.7 g, or approximately 50%, of a creamy white powder are thus obtained.
<EMI ID = 30.1>
dical containing silicon. The powder tends to become gummy upon standing overnight in a plugged ampoule in a desiccator. This phenomenon is observed on three separate preparations.
<EMI ID = 31.1>
2 g of heptyl p-hydroxybenzoate are added to 25 ml of chloroform in a two-necked pear-shaped flask. We added
<EMI ID = 32.1> silane, then the contents of the vial are mixed until the heptyl p-hydroxybenzoate is dissolved. A few more boiling agents are added and the mixture heated under reflux for one hour, most of the chloroform boiling off. An insoluble residue is thus obtained. It should be noted that this residue remains a gummy mass which resists all efforts at crystallization during treatment with petroleum ether as indicated with regard to the synthesis of dichlorophene. We then add
30 ml of water to the residue and mixed thoroughly with a stirring rod for several minutes. The mixture is allowed to settle and the aqueous phase is separated. We repeat the washing
<EMI ID = 33.1>
also triethylanine, unchanged Y-aminopropyltriethoxysilane and other possible impurities. A clean residue of about 2 to 3 g of silane heptyl p-hydroxybenzoate is obtained. This is completely dissolved in 10 µl of methanol to obtain a solution.
<EMI ID = 34.1>
view of use or review. Tests show that the product in solution is hydrophobic and gives a positive reaction for the primary amines. These tests indicate a reaction between the heptyl p-hydroxybenzoate and the silane constituting the condensing agent. The procedure given above is a variant of that used for the preparation of silane hexachlorophene and is applicable to silane phenols which cannot be crystallized by treatment with petroleum ether.
<EMI ID = 35.1>
mix everything until complete dissolution of o-benzyl-p-chlorophenol, then the contents of the flask are heated under reflux for one hour. After heating to reflux, most of the chlorine
<EMI ID = 36.1>
of a viscous gray-brown liquid residue. This residue is washed by mixing with 30 ml of water using a glass rod for several minutes. After sedimentation, the aqueous phase is poured
<EMI ID = 37.1>
silane. The tests carried out on this solution show that the product is hydrophobic, whereas the starting o-benzyl-p-chlorophenol is not. In addition, a positive result is obtained in the test for primary amines. These two tests confirm the silanation of o-benzyl-p-chlorophenol.
<EMI ID = 38.1>
Mix everything until the pentachlorophenol is dissolved. The solution is then heated under reflux for one hour after which most of the chloroform has been evaporated off. 3 volumes of boiling petroleum ether are then added
40 to 60 [deg.] C to the residue, the whole is mixed thoroughly with a rod and the mixture is left to stand overnight at room temperature. A white crystalline precipitate forms. We pour
the supernatant liquid and the precipitate is washed with 30 ml of ether
of petroleum, then, after sedimentation, the supernatant liquid is poured. The washing of the precipitate is repeated with 30 ml of petroleum ether three more times. After removing the last supernatant liquid, the precipitate is air dried. 3.2 g of a creamy white powder are obtained, melting at 121 [deg.] C. Analysis of the powder indicates the presence of silicon (by infrared spectroscopy), a primary amine function and a hydrophobic character confirming the silanation of pentachlorophenol.
EXAMPLE 6.-
<EMI ID = 39.1>
2.5 g of 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether, sold under the name Irgasan DP 300 by the company CibaGeigy, are added to 25 ml of chloroform. We then add to the solution
<EMI ID = 40.1>
ethoxysilane and the mixture, which is a clear solution, is heated at reflux for one hour. After heating under reflux, most of the chloroform has been evaporated off to give 3 ml of a clear yellow viscous liquid. We then wash
this liquid with 40 ml of water by means of a stirring rod. After decantation, the supernatant is separated and the residue is washed with 40 ml of water. The operations are repeated four more times in order to completely remove the impurities as well as the triethylamine
<EMI ID = 41.1>
solution confirms the formation of the silane derivative. When standing overnight in the refrigerated cabinet, the formation of two layers in the methanolic solution is observed. This appears to be the result of the high concentration of 2,, -trichloro-2'-hydroxydiphenyl silane ether since a more dilute solution remains unchanged.
EXAMPLE 7.-
Silane licylic acid
<EMI ID = 42.1>
for dissolution. To the solution are added 1 ml of triethylamine and 2 ml of Y-aminopropyltriethoxysilane and the mixture is heated with
<EMI ID = 43.1>
most of the chloroform was removed by evaporation. On <EMI ID = 44.1>
The residue is then dissolved in 25 ml of methanol to obtain a yellow solution. This solution is reacted with glass in a hydrophobicity test which gives a positive result, the result also being positive for the primary amines test. These tests confirm the silanation of salicylic acid. EXAMPLE 8.-
Silane octyl p-hydroxybenzoate
2 g of octyl p-hydroxybenzoate are added to 25 ml of chloroform and the whole is mixed well. To the solution, 1 ml of triethylamine and 2 ml of Y-aminopropyltriethoxysilane are added, then the solution is heated under reflux for 60 minutes. After heating to reflux, most of the chloroform was removed by evaporation. The residue is washed thoroughly by mixing well five times with 40 ml of water each time.
<EMI ID = 45.1>
silane octyl. Tests carried out on this solution after reaction with glass indicate a positive reaction to hydrophobicity and the solution furthermore gives a strongly positive reaction in the test for primary amines. Both of these tests indicate silanation of octyl p-hydroxybenzoate.
EXAMPLE 9.-
Hexylresorcinol silene
2 g of hexylresorcinol are added to 25 ml of chloroform and the whole is mixed thoroughly. To the solution is added 1 ml of
<EMI ID = 46.1>
reflux the solution for 60 minutes. After heating to reflux, most of the chloroform was removed by evaporation. The residue is washed thoroughly with five times 40 ml of water. At the end of the last washing, the wine-red residue is dissolved in 10 ml of methanol to obtain 15 ml of a solution containing about 2.5 g of silane hexylresorcinol. The tests carried out on this solution after reaction with glass indicate a high hydrophobic power. In addition, the solution gives a strongly positive reaction in the test for primary amines. These two tests indicate the formation of silane hexylresorcinol.
The Applicant is led to believe that the formulas of the above antimicrobial compounds silaned by Y-aminopropyltriethoxysilane are those mentioned below.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
5. Silane p-hydroxybenzoic acid
<EMI ID = 55.1>
6.silane ethyl p-Hydroxybenzoate
<EMI ID = 56.1>
7.silane heptyl p-hydroxybenzoate
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
9.o-Benzyl-p-chlorophenol.silane
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
11. Salicylic acid (or o-hydroxybenzoic acid) silane
<EMI ID = 63.1>
Table A below allows the comparison between the melting points of the starting antimicrobial compounds and those of the silane derivatives.
TABLE A
<EMI ID = 64.1>
A silane derivative of hexachlorophene is also formed as follows by means of Y- (p-aminoethyl) aminopropyltrime-
<EMI ID = 65.1>
The mixture is heated under reflux for about an hour after which most of the chloroform has been evaporated off. 50 µl of petroleum ether is then added and the resulting gummy trap is washed as in the previous examples. The Applicant is led to believe that hexachlorophene is joined to the silanyl radical by the oxygen of one of the hydroxyl radicals, replacing a methoxy radical on the silicon atom.
The adhesion of the silane hexachlorophene obtained as described in Example 1 above is evaluated by depositing the silane hexachlorophene on a filtration medium, on small glass beads and on a glass slide. The amount of silane hexachlorophene is determined before application to the filtration medium, which is a magnesium silicate obtained by a hydrothermal treatment and sold under the name Clearfil by the Applicant, and the medium is subjected to washing using an ammonium bicarbonate buffer
<EMI ID = 66.1>
eliminated. This washing is then repeated by means of a mixture of 0.111 sodium hydroxide and methanol and finally by means of sodium hydroxide.
<EMI ID = 67.1>
after thorough washing with hot alkali.
The silicon binding of the silene antimicrobial compounds of the invention allows numerous applications
for which it is important that the antimicrobial agent adheres
to a siliceous surface. Examples of such applications include the coating of various containers intended to contain
beverages, foods, drugs etc., such as glass bottles, cans or packaging, in which the silanyl radical of the silane antimicrobial agent adheres to the inner surface or to a lining. In addition, silane antimicrobial compounds can be applied to floors and walls made of ceramic tiles or other materials in hospitals, schools, bathrooms, kitchens etc. Silane antimicrobial compounds can also be applied as a coating on filtration media such as sand, diatomaceous earth, asbestos or other siliceous material, on glass beads or on chemical material such as rings. Raschig for the treatment of liquids.
Silane antimicrobial compounds adhere not only to siliceous surfaces, but also in and on fabrics, cellulose filters, leathers, metals or other similar surfaces. The silane antimicrobial compounds of the invention can be applied to glass plates and utensils from an aqueous medium, for example when washing plates in a hospital or restaurant.
The antimicrobial effect of the above silane compounds was evaluated as follows. We dilute a culture of microbes
<EMI ID = 68.1>
each dilution, 6 drops of the wetting agent sold under the name of Makon 10 are added, then 0.5 ml aliquots of the dilution are pipetted into Petri dishes. The Petri dishes were treated with the silane antimicrobial compounds outlined in Table 1 below which establishes the comparison with
<EMI ID = 69.1>
Petri dishes containing the cultures to evenly distribute the microbial suspension, then allowed to stand for about 30 minutes.
<EMI ID = 70.1>
again the Petri boots and plates are then prepared with agar for a yeast or PCA agar for a bacteria. Agar is a mixture containing per liter 3 g of yeast extract, 3 g of malt extract, 5 g of peptone, 10 g of dextrose and
10 g of agar. PCA agar is a special agar plate for plate counting. For Petri boots processed by the agent
<EMI ID = 71.1>
each micro-organism, performs the double counting. Table I gives the number, per ml, of microorganisms for the boots
control Petri and those treated with the antimicrobial compound
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
The results in Table I indicate that the silane antimicrobial agent retains sensitive antimicrobial activity and adheres very well to the Petri dish. As would be expected, the antimicrobial activity of each silane compound can vary with the nature of the microorganism as well as from plaque to plaque. For other tests, the number of organisms determined for one plate differs significantly from that determined for another plate due to experimental errors or the difficulty in collecting organisms from treated surfaces or variations during drying or time. .
To assess the persistence of the antimicrobial effect after washing, Petri dishes are treated with hexachlorophene.
<EMI ID = 74.1>
20 minutes, after which they are rinsed with tap water. The sodium hydroxide wash and water rinse cycle are repeated five times, then the treated Petri dishes are dried.
<EMI ID = 75.1>
then in the Petri dishes cultures such as those obtained above and the microorganisms are counted on plates prepared in pairs after standing for about 30 minutes.
Table II shows the results of these tests.
TABLE II
<EMI ID = 76.1>
It is evident from Table II that the silane compounds have a strong antimicrobial power even after repeated washings in hot alkali. This indicates that the coating of silane antimicrobial agent of the invention formed on plates, glassware, walls etc. can withstand hot washes while retaining antimicrobial power. It also appears that the firmness of the silane bond would make it necessary to apply a thin layer of antimicrobial agent.
<EMI ID = 77.1>
only periodically and that when used as a filling for bottles the loss of this agent cannot be appreciable.
In practice, it is preferred to use a mixture of hexachloro-
<EMI ID = 78.1>
lane. To evaluate the effectiveness of the mixture, the following tests are carried out. A mixture of silane hexachlorophene and silane 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether is applied from solutions diluted in methanol and water on Petri dishes in the presence of a wetting agent, taking 0.5 ml per plate. The control Petri dishes were treated as described in the tests relating to Table 1 above. We then inoculate all the Petri dishes, let them stand for 30 minutes, then
the plate assay is performed in duplicate. Table III below shows the results.
TABLE III
<EMI ID = 79.1>
It appears from Table III that the controls contain a very sensitive number of microorganisms, whereas the Petri dishes treated with the mixture of hexachlorophene and 2,4,4trichloro-2'-hydroxydiphenyl silanes do not include any microorganism during test on two plates with aliquots of
<EMI ID = 80.1>
In a further test to evaluate the effectiveness of the mixture of silane hexachlorophene and silane 2,4,4'-2-hydroxydiphenyl ether as a commercial product for disinfection of surfaces, the substances were again treated. Petri dishes using a mixture such as that in Table III above and
<EMI ID = 81.1>
Petri dishes with methanol and water which can remove the possibly unbound antimicrobial agent. The microorganisms in suspension and the wetting agent are applied at a rate of 0.5 ml per plate, then the measurement is carried out in duplicate for the control dishes and the treated dishes. The results are shown in Table IV below.
TABLE IV
<EMI ID = 82.1>
Again, the combination of silane hexachlorophene and
<EMI ID = 83.1>
The microorganisms in the test plates and the silane derivatives clearly adhere well to glass substrates.
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
The antimicrobial compounds of the invention can be used
<EMI ID = 87.1>
be antimicrobial. The efficacy against bacteria, fungi, yeasts etc varies from compound to compound and thus silane antimicrobial compounds can be used alone for specific antimicrobial effect or in combination of two or more for specific purpose. an antimicrobial effect against several microorganisms.
It should further be noted that although various modes
and details of implementation have been described to illustrate the invention, it goes without saying that the latter is susceptible of numerous variants and modifications without departing from its scope.
Thus, the present invention relates to an effective silane antimicrobial composition capable of adhering by the radical
silane on many surfaces eg glass, polymer, ceramic etc. Thus, the silane antimicrobial compositions can be used during the packaging or the preparation of pharmaceutical compounds, foods and beverages in order to initially decrease the microbial contamination by adherence of the silane germicide to the apparatus, filters, packaging materials. and especially cans or bottles in which the products are to be stored. For the latter purpose, therefore, it is not necessary to incorporate an antimicrobial agent into the packaged products. The silanated antimicrobial composition of the invention further adheres strongly to porcelain and earthenware upon deposition, for example, from an aqueous medium and resists removal by hot washes in earthenware. alkaline water.
It follows that the silane antimicrobial compositions are suitable for coating plates, cups and other utensils used for consumption and for the preparation of food. Other applications are the maintenance of sterility of medical equipment
or dental as well as in hospitals when it is desirable for the anti-microbial effect to persist.
CLAIMS
1.- Silane antimicrobial compound of general formula:
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
antimicrobial lique.