Nouvelles compositions pharmaceutiques utiles au traitement de l'hypertension chez les animaux.
Des diurétiques tels que les thiazines et les pyrazines sont utiles comme agents contre l'hypertension. Toutefois, ces diurétiques 'ont tendance à augmenter les taux de rénine dans le plasma en circulation.. Cet accroissement, des taux de rénine peut être indésirable car il a pour effet de réduire l'effet antihypertensif du diurétique.
Les agents de blocage bêta-adrénergique constituent une autre classe de médicaments qui sont efficaces dans le traitement à long terme de l'hypertension. On a trouvé que le propranalol, un agent de blocage bêta-adrénergique, inhibe la sécrétion rénale de rénine chez l'homme et chez les animaux
<EMI ID=1.1>
trouvé que le prindolol, un autre agent de blocage bêta-adrénergique, à un effet antihypertensif quand il est administré seul
<EMI ID=2.1>
nal of Australia 2, 309-312, (1972)7. L'effet sur l'hypertension d'une combinaison de fortes doses de 4 agents de blocage bêta différents (comprenant un 1,2,5-thiadiazole substitué) avec un diurétique thiazide a été rapporté aussi (Postgraduate Médical
<EMI ID=3.1>
le 27 août 1974, décrit un mélange d'un vasodilatateur et d'un agent de blocage bêta-adrénergique ; le brevet d'Afrique dû Sud
723 922 décrit une composition contenant un agent de blocage bêta-adrénergique, un vasodilatateur et un diurétique.
On a découvert que l'administration d'une combinaison particulière d'un agent de blocage bêta-adrénergique 1,2,5thiadiazole substitué et du diurétique à un animal souffrant d'hypertension (1) augmente l'activité antihypertensive du diurétique et (2) réduit la gravité de la perte de potassium due
a diurétique.
L'invention concerne une composition comprenant (1) un agent de blocage bêta 1,2,5-thiadiazole substitué et (2) un diurétique thiazide et/ou pyrazine ; et un procédé pour traiter un animal présentant de l'hypertension.
Un mode de réalisation de la présente invention consiste en composition contenant :
A) des agents de blocage bêta choisis parmi :
(1) des composés ayant la formule
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les
<EMI ID=5.1>
pes C�-C� alcoyle, phényle et phényle substitué, L est choisi parmi l'oxygène et le souffre et R<3> est un groupe méthyle ou é-
<EMI ID=6.1>
et hétérocycliques.
(2) des sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de (<1>) ; et
(3) des mélanges contenant (1) et (2) ; et B) un diurétique choisi parmi :
a) les thiazides et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; b) l'amiloride et ses sels pharmaceutiquement acceptables et c) des mélanges de (a) et de (b).
<EMI ID=7.1>
les isomères optiques individuels aussi bien que le racémate. Des composés de formule I et sels particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ; un halogène comme du chlore, du brome, du fluor, etc ; un groupe alcoyle tel que méthyle, éthyle, propyle, t-buthyle, etc ; un groupe alcényle tel que vinyle, allyle, méthallyle, etc ; un radical R<2>_L-R<3>-dans
<EMI ID=8.1>
un groupe phényle ou phényle substitué dans lequel les substituants sont choisis parmi les halogènes tels que le chlore, le fluor, le brome, etc, le groupe hydroxy, des groupes alcoyle tels que méthyle, éthyle, propyle, etc, ou des groupes alcoxy tel s' que méthoxy, éthoxy, propoxy, etc ; lest de l'oxygène ou du sou-
<EMI ID=9.1>
bamoyle ,; alcoyl-carbamoyle dans lequel la portion alcoyle est représentée par un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, etc ; cycloalcoyle comme cycloporpyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; alcoxy comme méthoxy, éthoxy, propoxy, iso- propoxy, butoxy, pentoxy, etc ; phényle ou phényle substitué dans lequel les substituants sont choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que de chlore, de fluor, etc, des groupes alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et des groupes alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, des groupes aralcoyle dans lesquels la portion alcoyle a de 1 à 4 atomes de carbone et la portion aryle peut être non-substituée ou substituée par un ou plusieurs atomes d'halogènes comme de chlore, de fluor, de brome, etc,
des groupes'alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou des groupes alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone ; et une portion hétérocyclique telle que aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidyle, pipéfidyle, hexahydroazépinéo, morpholino, pipéridino, thiazo-
<EMI ID=10.1>
est un groupe alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone environ, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier de 3
à 6 atomes de carbone tel que isopropyle, tert-butyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, etc ; un groupe alcényle tel que allyle, vinyle, méthallyle, etc ; ou un groupe alcynyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, tel' que -C=CH, propynyle, butynyle, propargyle, hexynyle, etc ; des groupes alcoyle substitué dans lesquels les substituants sont choisis parmi le groupe hydroxy et les halogènes comme le chlore, le brome, etc ; des groupes carboxy, alcoxy, alcoylthio dans lesquels la portion alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle comme cyclopropyle, cyclohexyle, cyclopentyle, etc ; et un groupe hétéroxyclique tel que pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholino, thiazolidinyle, thiényle, furyle, thiazinyle, etc.
<EMI ID=11.1>
qui sont utiles dans la présente invention sont les suivants :
<EMI ID=12.1>
chlorhydrate de (+)-3-chloro-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)1,2,5-thiadiazole
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
1,2,5-thiadiazole
chlorhydrate de (-)-3-bromo-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-
<EMI ID=15.1>
3-(4-hydroxypiperidino)-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2, 5-thiadiazole
maléate acide de 3-morpholino-4-(3-n-hexylamino-2-hydroxypropoxy)
<EMI ID=16.1>
thiadiazole
chlorhydrate de (+)-3-N-t-butylcarbamoyl-4-(3-t-butylamino-2-hy-
<EMI ID=17.1>
chlorhydrate de (-)-3-N-t-butylcarbamoyl-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole.
<EMI ID=18.1>
hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole
benzoate de 3-morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)
-1,2,5-thiadiazole <EMI ID=19.1>
etc...
Des composés de formule -1 spécialement préférés sont ceux dans lesquels R est 'un halogène, un groupe alcoyle, alcoxy,
<EMI ID=20.1> un groupe alcoyle, de préférence en C3-C6. Un composé de formule
I particulièrement préféré est un composé dans lequel R est un groupe morpholino, R' est un groupe t-butyle, et plus particulièrement l'isomère (-) et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants, spécialement le maléate acide.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés
de formule I sont inclus comme composés utiles dans la présente invention. N'importe quel sel non toxique pharmaceutiquement acceptable des composés de formule I peut être utilisé. Des exemples représentatifs de ces sels pharmaceutiquement acceptables sont les hâlogénhydrates, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates ; les phosphates, sulfates, oxalates, lactates,
<EMI ID=21.1>
salicylates, citrates, phénylacétates, benzoates, p-toluènesulfonates et d'autres sels comme ceux qui donnent des produits relativement insolubles fournissant une libération relativement lente de la matière active, par exemple un 1,1'-méthylène-bis-
(2-hydroxy-3-naphtoate) et les composés du même genre.
Les agents dé blocage bêta de formule I et des procédés pour leur préparation sont décrits dans les brevets US 3.655.663�
3.729.469, 3.657.237, 3.718.647 et 3.812.182. Dans la mesure nécessaire, le contenu de ces brevets est incorporé ici par référence.
Les diurétiques utilisés dans la présente invention comprenant : (a) des thiazides et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, (b) la pyrésine et ses sels non toxi-
<EMI ID=22.1>
et de (b).
Les thiazides constituent une classe de composés 1,2, 4-benzothiazine. Ils comprennent des composés comme le flumé-
<EMI ID=23.1>
le trichlorométhiazide, le benzhydrofluméthiazide, le méthylcyclothiazide, le polythiazide, le thiabutazide, etc, et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Des thiazides préférés sont ceux ayant les formules suivantes :
<EMI ID=24.1>
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de formule II est le chlorothiazide et le composé de formule III est l'hydrochlorothiazide. Les sels des composés de Formule II et III comprennent ceux des métaux alcalins, spécialement du sodium.
Les diurétiques thiazide, leur utilisation et des procédés pour leur préparation sont décrits dans les brevets US
2.809.184, 3.025.292, 2.937.169, 3.164.588 et 3.043.840. Le contenu de ces brevets est incorporé ici par référence.
Le diurétique pyrazine à la formule
<EMI ID=25.1>
Le composé de formule IV est l'amiloride. Le composé
et sa préparation sont décrits dans le brevet belge 639 386. L'amiloride est utile aussi sous la forme d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable d'acide inorganique, par exemple d'un acide halogénhydrique, d'acide du phosphore, d'acide sulfurique, etc, et d'acide organique, par exemple d'acide citrique, tartrique, maléique, sulfonique, phosphonique, màlique, acétique, etc. Un sel particulièrement préféré de l'amiloride est le dihydrate du chlorhydrate.
<EMI ID=26.1>
pyrazine sont utiles aussi. On peut faire varier les rapports en poias des diurétiques dans ces combinaisons. Généralement, des <EMI ID=27.1> zide et, dans une combinaison particulièrement préférée, le rapport en poids de cet amiloride à cet hydrochlorothiazide est de 1:10. Ces combinaisons sont décrites dans le brevet US 3 781 430.
Les compositions selon l'invention sont administrées dans des quantités qui correspondent à un rapport en poids de l'agent de blocage bêta-adrénergique au diurétique compris entre 1:15 et 24:1 environ, de préférence entre 1:12 et 4:1 environ et en particulier entre 1:1 et 4:1 environ et tout particulièrement entre 1:1 et 1:10 environ ; un rapport compris entre 1:125 et
<EMI ID=28.1>
ta-adrénergique et de diurétique qu'on administre est variable.
Généralement, l'agent de blocage bêta est administré dans des quantités comprises entre 1 et 12 mg par kilogramme de poids du corps de l'animal tandis que le diurétique est administré dans des quantités comprises entre 0,5 et 15 mg environ par kilogramme
de poids du corps de l'animal. Une plage préférable de quantité
d'administration pour l'agent de blocage bêta est d'environ de
1 à 8 mg/kg/jour et pour le diurétique d'environ 1 à 10 mg/kg/jour.
Les présentes compositions sont utiles pour traiter l'hypertension chez les animaux (patients) de manière qu'on obtienne une diminution de la pression sanguine. Ces compositions sont administrée à des doses variables et pendant divers laps de temps comme exigé par le traitement.
Il y a lieu de comprendre, toutefois, que le niveau de dosage particulier pour un patient particulier quelconque dépendra de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, l'âge, le poids du corps, l'état général, le sexe, le régime, la durée de l'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés et la sévérité de la maladie que l'on traite.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées d'une manière acceptable et bien connue quelconque. Elles sont de préférence administrées oralement dans une forme de dosage acceptable. Les composés peuvent être combinés dans une capsule. Les compositions peuvent être présentées sous la forme de comprimés ; ces comprimés peuvent comprendre d'autres ingrédients qui sont ordinairement utilisés pour faciliter la formation des comprimés, améliorer leur goût, etc. Les compositions peuvent aussi être dissoutes ou dispersées dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour administration dans une forme liquide.
Les exemples suivants illustrent, mais ne limitent pas, la préparation des diverses compositions selon l'invention.
Tableau 1
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, l'hydrochlorothiazide, une partie de l'amidon de mais et de la cellulose microcristalline, on les broie et on les granule avec une partie de l'amidon de mais à l'état d'empois d'amidon. La masse granulée est criblée par voie humide, séchée, broyée à sec et mélangée avec le reste de l'amidon de mais et de la cellulose microcristalline, lubrifiée avec le stéarate de magnésium et pressée en comprimés.
Des quantités équivalentes de chlorothiazide ou de son sel de sodium peuvent être substituées à l'h/drochlorothiazide dans la formule du Tableau I pour préparer des compositions correspondantes.
<EMI ID=31.1>
2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole d'autres agents de blocage bêta-adrénergique comme les suivants :
<EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1> propoxy)-1,2,5-thiadiazole. 3-N-isopropylcarbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 3-méthyl-4-(3-tbutylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, 3-éthoxy-4-(3t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole ou des sels représentatifs de ces composés, on obtient la composition correspondante.
Tableau II
<EMI ID=34.1>
On mélange ensemble le maléate acide de 3-morpholino-
<EMI ID=35.1>
chlorothiazide, une partie de l'amidon de mais et de la cellulose microcristalline, on les broie et on les granule avec une partie de l'amidon de mais à l'état d'empois d'amidon. La masse granulée est criblée par voie humide, séchée, broyée à sec et mélangée avec le reste de l'amidon de maïs et de la cellulose microcristalline, lubrifiée avec le stéarate de magnésium et pressée en comprimés.
On prépare des compositions correspondantes quand une quantité équivalente d'amiloride ou de son dihydrate de chlorhydrate est substituée à l'hydrochlorothiazide dans le Tableau II.
Quand on substitue au maléate acide de 3-morpholino-
<EMI ID=36.1>
agents de blocage bêta-adrénergiques optiquement actifs comme les suivants :
<EMI ID=37.1>
propoxy)-1,2,5-thiadiazole ou (-)-3-chloro-4-(3-t-butylamino-2hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole. On obtient la composition correspondante.
Tableau III
<EMI ID=38.1>
On mélange ensemble le maléate acide de 3-morpholino4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole (racémate), l'hydralazine, une partie de l'amidon de mais et de la cellulose microcristalline, on les broie et on les granule avec une partie de l'amidon de mais sous la forme d'empois d'amidon. La masse granulée est criblée par voie humide, séchée, broyée à sec et mélangée avec le reste de l'amidon de mais et de la cellulose microcristalline, lubrifiée avec le stéarate de magnésium et pressée en comprimés.
<EMI ID=39.1>
dihydrate de chlorhydrate d'amiloride est substitué à l'hydrochlorothiazide dans le Tableau III pour préparer des compositions correspondantes.
Quand on remplace le maléate acide de 3-morpholino-4-
<EMI ID=40.1>
par d'autres agents de blocage bêta-adrénergique optiquement actifs tels que les suivants :
<EMI ID=41.1>
2,5-thiadiazole, citrate de (-)-3-(4-hydroxypipéridino)-4-(3-tbutylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, chlorhydrate de (+)-3-pipéridino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5thiadiazole, bromhydrate de 3-morpholino-4-(3-t-butylamino-2hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole racémique, chlorhydrate.de (+) <EMI ID=42.1> thiadiazole, acétate de (-)-3-méthyl-4-(3-t-butylamino-2-hydro-' xypropoxy)-1,2,5-thiadiazole, phosphate de (+)-3-éthoxy-4-(3-t-
<EMI ID=43.1>
(+)-3-chloro-4-(3-t-butylamino-2-hydroxybutoxy)-1,2,5-thiadiazole, avec l'hydrochlorothiazide ou le mélange de l'hydrochlorothiazide et du dihydrate de chlorhydrate d'amiloride, on obtient des compositions correspondantes.
L'effet des compositions de la pression invention sur la pression sanguine et le potassium du plasma a été déterminé par des essais in vivo en utilisant des chiens (briquets) adultes chez lesquels de l'hypertension était provoquée par modification chirurgicale du rein. On a mesuré la pression sanguine et le taux de potassium dans le plasma chez ces chiens hypertendus pendant un certain nombre de jours avant et après administration orale
(deux fois par jour) (dans des capsules de gélatine) d'hydrochlorcthiazide et d'une combinaison de HCTZ et de maléate acide de
<EMI ID=44.1>
diazole (MTHM). Les résultats obtenus dans un ensemble d'expérience réalisé statistiquement, en utilisant le mode opératoire mentionné ci-dessus, sont présentés dans le tableau suivant :
Tableau A
Effet sur la pression sanguine et le potassium dans le plasma
<EMI ID=45.1>
(1) milliéquivalents par litre
(2) pression artérielle moyenne en mm Hg
On obtient des résultats comparables quand on compare l'effet sur la pression sanguine et sur le potassium du plasma de 2,5 mg/kg/jour de HCTZ avec 2,5 mg/kg/jour de HCT2 + 2 mg/kg/
<EMI ID=46.1>
Les résultats présentés dans le Tableau A montrent clairement que le thiadiazole substitué (1) augmente sensiblement l'effet antihypertensif de l'hydrochlorothiazide et (2) réduit sensiblement la perte de potassium produite par l'hydrochlorothiazide.
D'autres combinaisons et doses qui ont été étudiées sont MTHK/HCTZ à 1,0/2,5, 4,0/10,0 et 8,0/10,0 mg/kg/ j our ; et MTHM/ HCTZ/dihydrate de chlorhydrate d'amiloride à 1,0/2,5/0,25, 4,0/10,0/1,0, 8,0/10,0/1,0 et 10,0/25/2,5 mg/kg/jour.
En plus de la réduction de la pression sanguine et du maintien du taux de potassium dans le plasma, on a trouvé aussi que les compositions HCTZ/MTHM réduisent les quantités de rénine en circulation.
On obtient des résultats analogues avec d'autres compositions selon l'invention décrite ici.
REVENDICATIONS
1 - Des compositions comprenant : A) des agents de blocage bêta choisis parmi :
(1) des composés ayant la formule
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
groupes alcoyle, alcényle, aryle, alcoxy, hétérocycliques, car-
<EMI ID=49.1>
et aryle, L est choisi parmi l'oxygène et le soufre et R<3> est un
t groupe alcoyle ; et R est choisi parmi les groupes alcoyle, alcynyle, carboxy, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino et hétérocycliques.
(2) les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de (<1>) ; et .
(3) des mélanges contenant (1) et (2) ; et B) un diurétique choisi parmi :
a) les thiazides b) les pyrazines et c) des mélanges de (a) et de (b).
New pharmaceutical compositions useful for the treatment of hypertension in animals.
Diuretics such as thiazines and pyrazines are useful as agents against hypertension. However, these diuretics tend to increase renin levels in circulating plasma. This increase in renin levels may be undesirable as it has the effect of reducing the antihypertensive effect of the diuretic.
Beta-adrenergic blocking agents are another class of drugs that are effective in the long-term treatment of hypertension. Beta-adrenergic blocking agent propranalol has been found to inhibit renal secretion of renin in humans and animals.
<EMI ID = 1.1>
found that prindolol, another beta-adrenergic blocking agent, has an antihypertensive effect when given alone
<EMI ID = 2.1>
nal of Australia 2, 309-312, (1972) 7. The effect on hypertension of a combination of high doses of 4 different beta blockers (including a substituted 1,2,5-thiadiazole) with a thiazide diuretic has also been reported (Postgraduate Medical
<EMI ID = 3.1>
on August 27, 1974 discloses a mixture of a vasodilator and a beta-adrenergic blocking agent; the patent due South Africa
723,922 describes a composition containing a beta-adrenergic blocking agent, a vasodilator and a diuretic.
Administration of a particular combination of a substituted 1,2,5thiadiazole beta-adrenergic blocking agent and the diuretic to an animal with hypertension (1) has been found to increase the antihypertensive activity of the diuretic and (2 ) reduces the severity of potassium loss due to
a diuretic.
The invention relates to a composition comprising (1) a substituted 1,2,5-thiadiazole beta blocking agent and (2) a thiazide and / or pyrazine diuretic; and a method for treating an animal exhibiting hypertension.
One embodiment of the present invention consists of a composition containing:
A) beta blocking agents selected from:
(1) compounds having the formula
<EMI ID = 4.1>
in which R is chosen from hydrogen, halogens,
<EMI ID = 5.1>
pes C � -C � alkyl, phenyl and substituted phenyl, L is selected from oxygen and sulfur and R <3> is methyl or e-
<EMI ID = 6.1>
and heterocyclic.
(2) pharmaceutically acceptable non-toxic salts of (<1>); and
(3) mixtures containing (1) and (2); and B) a diuretic chosen from:
a) thiazides and their pharmaceutically acceptable salts; b) amiloride and its pharmaceutically acceptable salts and c) mixtures of (a) and (b).
<EMI ID = 7.1>
the individual optical isomers as well as the racemate. Particularly preferred compounds of formula I and salts are those in which R is hydrogen; halogen such as chlorine, bromine, fluorine, etc; an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, t-butethyl, etc; an alkenyl group such as vinyl, allyl, methallyl, etc; a radical R <2> _L-R <3> -in
<EMI ID = 8.1>
a phenyl or substituted phenyl group in which the substituents are chosen from halogens such as chlorine, fluorine, bromine, etc., the hydroxy group, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, etc., or alkoxy groups such s' that methoxy, ethoxy, propoxy, etc; ballast with oxygen or
<EMI ID = 9.1>
bamoyl,; alkyl-carbamoyl in which the alkyl portion is represented by a methyl, ethyl, isopropyl, butyl, etc group; cycloalkyl such as cycloporpyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc; alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, etc; phenyl or substituted phenyl in which the substituents are chosen from one or more halogen atoms such as chlorine, fluorine, etc., alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms. carbon, aralkyl groups in which the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms and the aryl portion may be unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms such as chlorine, fluorine, bromine, etc.,
alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms; and a heterocyclic moiety such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidyl, pipefidyl, hexahydroazepineo, morpholino, piperidino, thiazo-
<EMI ID = 10.1>
is an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms approximately, preferably from 1 to 6 carbon atoms and in particular from 3
with 6 carbon atoms such as isopropyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, etc; an alkenyl group such as allyl, vinyl, methallyl, etc; or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as -C = CH, propynyl, butynyl, propargyl, hexynyl, etc; substituted alkyl groups in which the substituents are selected from the hydroxy group and halogens such as chlorine, bromine, etc; carboxy, alkoxy, alkylthio groups in which the alkyl portion contains from 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, etc; and a heteroxyclic group such as pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholino, thiazolidinyl, thienyl, furyl, thiazinyl, etc.
<EMI ID = 11.1>
which are useful in the present invention are as follows:
<EMI ID = 12.1>
(+) - 3-Chloro-4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) 1,2,5-thiadiazole hydrochloride
<EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>
1,2,5-thiadiazole
(-) - 3-bromo-4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) - hydrochloride
<EMI ID = 15.1>
3- (4-hydroxypiperidino) -4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2, 5-thiadiazole
3-morpholino-4- (3-n-hexylamino-2-hydroxypropoxy) acid maleate
<EMI ID = 16.1>
thiadiazole
(+) - 3-N-t-butylcarbamoyl-4- (3-t-butylamino-2-hy- hydrochloride
<EMI ID = 17.1>
(-) - 3-N-t-butylcarbamoyl-4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole hydrochloride.
<EMI ID = 18.1>
hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole
3-morpholino-4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) benzoate
-1,2,5-thiadiazole <EMI ID = 19.1>
etc ...
Especially preferred compounds of formula -1 are those in which R is halogen, alkyl, alkoxy,
<EMI ID = 20.1> an alkyl group, preferably C3-C6. A compound of formula
Particularly preferred is a compound in which R is a morpholino group, R 'is a t-butyl group, and more particularly the (-) isomer and the corresponding pharmaceutically acceptable salts, especially the acid maleate.
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds
of formula I are included as compounds useful in the present invention. Any pharmaceutically acceptable non-toxic salt of the compounds of formula I can be used. Representative examples of these pharmaceutically acceptable salts are the halogenhydrates, for example the hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates; phosphates, sulphates, oxalates, lactates,
<EMI ID = 21.1>
salicylates, citrates, phenylacetates, benzoates, p-toluenesulfonates and other salts such as those which give relatively insoluble products providing a relatively slow release of the active ingredient, for example a 1,1'-methylene-bis-
(2-hydroxy-3-naphthoate) and the like.
Beta blocking agents of formula I and methods for their preparation are described in US Patents 3,655,663 �
3,729,469, 3,657,237, 3,718,647 and 3,812,182. To the extent necessary, the contents of these patents are incorporated herein by reference.
The diuretics used in the present invention comprising: (a) thiazides and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts, (b) pyresin and its non-toxic salts
<EMI ID = 22.1>
and (b).
Thiazides are a class of 1,2,4-benzothiazine compounds. They include compounds like flumé-
<EMI ID = 23.1>
trichloromethiazide, benzhydroflumethiazide, methylcyclothiazide, polythiazide, thiabutazide, etc., and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
Preferred thiazides are those having the following formulas:
<EMI ID = 24.1>
and their pharmaceutically acceptable salts.
The compound of formula II is chlorothiazide and the compound of formula III is hydrochlorothiazide. Salts of compounds of Formula II and III include those of the alkali metals, especially sodium.
Thiazide diuretics, their use and methods for their preparation are described in US Patents
2,809,184, 3,025,292, 2,937,169, 3,164,588 and 3,043,840. The contents of these patents are incorporated herein by reference.
The pyrazine diuretic with the formula
<EMI ID = 25.1>
The compound of formula IV is amiloride. The compound
and its preparation are described in Belgian Patent 639,386. Amiloride is also useful in the form of a non-toxic, pharmaceutically acceptable salt of inorganic acid, for example a hydrohalic acid, phosphorus acid, sulfuric acid, etc., and organic acid, for example citric, tartaric, maleic, sulfonic, phosphonic, maleic, acetic, etc. A particularly preferred salt of amiloride is the hydrochloride dihydrate.
<EMI ID = 26.1>
pyrazine are useful too. The poia ratios of the diuretics can be varied in these combinations. Generally, <EMI ID = 27.1> zide and, in a particularly preferred combination, the weight ratio of this amiloride to this hydrochlorothiazide is 1:10. These combinations are described in US Patent 3,781,430.
The compositions according to the invention are administered in amounts which correspond to a weight ratio of beta-adrenergic blocking agent to diuretic of between approximately 1:15 and 24: 1, preferably between 1:12 and 4: 1 approximately and in particular between approximately 1: 1 and 4: 1 and very particularly between approximately 1: 1 and 1:10; a ratio between 1: 125 and
<EMI ID = 28.1>
the adrenergic and diuretic administered is variable.
Generally, the beta blocking agent is administered in amounts between 1 and 12 mg per kilogram of animal body weight while the diuretic is administered in amounts between about 0.5 and 15 mg per kilogram.
of the animal's body weight. A preferable range of quantity
administration for the beta blocker is approximately
1 to 8 mg / kg / day and for the diuretic approximately 1 to 10 mg / kg / day.
The present compositions are useful for treating hypertension in animals (patients) so as to achieve a decrease in blood pressure. These compositions are administered in varying doses and for various periods of time as required by the treatment.
It should be understood, however, that the particular dosage level for any particular patient will depend on various factors including the activity of the particular compound used, age, body weight, general condition, sex, the regimen, the duration of administration, the rate of elimination, the combined drugs and the severity of the disease being treated.
The compositions according to the invention can be administered in any acceptable and well known manner. They are preferably administered orally in an acceptable dosage form. The compounds can be combined in a capsule. The compositions can be presented in the form of tablets; these tablets may include other ingredients which are ordinarily used to facilitate tablet formation, improve taste, etc. The compositions can also be dissolved or dispersed in a pharmaceutically acceptable vehicle for administration in liquid form.
The following examples illustrate, but do not limit, the preparation of the various compositions according to the invention.
Table 1
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole, hydrochlorothiazide, part of corn starch and microcrystalline cellulose, crushed and granulated with part of corn starch. starchy state. The granulated mass is wet screened, dried, dry crushed and mixed with the rest of the corn starch and microcrystalline cellulose, lubricated with magnesium stearate and pressed into tablets.
Equivalent amounts of chlorothiazide or its sodium salt can be substituted for the h / drochlorothiazide in the formula of Table I to prepare corresponding compositions.
<EMI ID = 31.1>
2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole other beta-adrenergic blocking agents such as the following:
<EMI ID = 32.1> <EMI ID = 33.1> propoxy) -1,2,5-thiadiazole. 3-N-isopropylcarbamoyl-4- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole, 3-methyl-4- (3-tbutylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole, 3-ethoxy-4- (3t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole or representative salts of these compounds, the corresponding composition is obtained.
Table II
<EMI ID = 34.1>
The 3-morpholino- acid maleate is mixed together.
<EMI ID = 35.1>
chlorothiazide, part of the corn starch and microcrystalline cellulose, are crushed and granulated with part of the corn starch in the form of starch paste. The granulated mass is wet screened, dried, dry crushed and mixed with the rest of the corn starch and microcrystalline cellulose, lubricated with the magnesium stearate and pressed into tablets.
Corresponding compositions are prepared when an equivalent amount of amiloride or its hydrochloride dihydrate is substituted for the hydrochlorothiazide in Table II.
When substituting 3-morpholino- acid maleate
<EMI ID = 36.1>
Optically active beta-adrenergic blockers such as the following:
<EMI ID = 37.1>
propoxy) -1,2,5-thiadiazole or (-) - 3-chloro-4- (3-t-butylamino-2hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole. The corresponding composition is obtained.
Table III
<EMI ID = 38.1>
3-Morpholino4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole (racemate) acid maleate, hydralazine, part of corn starch and cellulose are mixed together. microcrystalline, crushed and granulated with some of the corn starch in the form of starch paste. The granulated mass is wet screened, dried, dry crushed and mixed with the rest of the corn starch and microcrystalline cellulose, lubricated with magnesium stearate and pressed into tablets.
<EMI ID = 39.1>
Amiloride hydrochloride dihydrate is substituted for the hydrochlorothiazide in Table III to prepare corresponding compositions.
When replacing 3-morpholino-4- acid maleate
<EMI ID = 40.1>
by other optically active beta-adrenergic blockers such as the following:
<EMI ID = 41.1>
2,5-thiadiazole, (-) - 3- (4-hydroxypiperidino) -4- (3-tbutylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole citrate, (+) - 3-piperidino- hydrochloride Racemic 4- (3-t-Butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5thiadiazole, 3-morpholino-4- (3-t-butylamino-2hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole hydrobromide, hydrochloride. (+) <EMI ID = 42.1> thiadiazole, (-) - 3-methyl-4- (3-t-butylamino-2-hydro- 'xypropoxy) -1,2,5-thiadiazole acetate, (+ ) -3-ethoxy-4- (3-t-
<EMI ID = 43.1>
(+) - 3-chloro-4- (3-t-butylamino-2-hydroxybutoxy) -1,2,5-thiadiazole, with hydrochlorothiazide or the mixture of hydrochlorothiazide and amiloride hydrochloride dihydrate, corresponding compositions are obtained.
The effect of the compositions of the invention pressure on blood pressure and plasma potassium was determined by in vivo testing using adult dogs (lighters) in which hypertension was caused by surgical modification of the kidney. Blood pressure and plasma potassium levels were measured in these hypertensive dogs for a number of days before and after oral administration.
(twice daily) (in gelatin capsules) hydrochlorcthiazide and a combination of HCTZ and acid maleate
<EMI ID = 44.1>
diazole (MTHM). The results obtained in a set of experiments carried out statistically, using the procedure mentioned above, are presented in the following table:
Table A
Effect on blood pressure and potassium in plasma
<EMI ID = 45.1>
(1) milliequivalents per liter
(2) mean arterial pressure in mm Hg
Comparable results are obtained when comparing the effect on blood pressure and plasma potassium of 2.5 mg / kg / day of HCTZ with 2.5 mg / kg / day of HCT2 + 2 mg / kg /
<EMI ID = 46.1>
The results presented in Table A clearly show that the substituted thiadiazole (1) significantly increases the antihypertensive effect of hydrochlorothiazide and (2) significantly reduces the loss of potassium produced by hydrochlorothiazide.
Other combinations and doses which have been investigated are MTHK / HCTZ 1.0 / 2.5, 4.0 / 10.0 and 8.0 / 10.0 mg / kg / day; and MTHM / HCTZ / amiloride hydrochloride dihydrate at 1.0 / 2.5 / 0.25, 4.0 / 10.0 / 1.0, 8.0 / 10.0 / 1.0 and 10, 0/25 / 2.5 mg / kg / day.
In addition to reducing blood pressure and maintaining plasma potassium levels, HCTZ / MTHM compositions have also been found to reduce the amounts of circulating renin.
Similar results are obtained with other compositions according to the invention described here.
CLAIMS
1 - Compositions comprising: A) beta blocking agents chosen from:
(1) compounds having the formula
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, heterocyclic, car-
<EMI ID = 49.1>
and aryl, L is selected from oxygen and sulfur and R <3> is a
t alkyl group; and R is selected from alkyl, alkynyl, carboxy, alkoxy, alkylthio, dialkyllamino and heterocyclic groups.
(2) pharmaceutically acceptable non-toxic salts of (<1>); and.
(3) mixtures containing (1) and (2); and B) a diuretic chosen from:
a) thiazides b) pyrazines and c) mixtures of (a) and (b).