Procédé de production des dérivés de l'acide
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ticulièrement un procédé de production d'un dérivé de l'acide hydroxyméthyl-20-prostadiènoique représenté par la formule I.
<EMI ID=3.1>
OH 0
<EMI ID=4.1>
dans laquelle A représente -CH- ou -C- et R et R qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur
<EMI ID=5.1>
ci, qui comprend l'élimination des groupes protecteurs du dérivé de l'acide prostadiènolque à groupe hydroxyle protégé représenté par la formule
<EMI ID=6.1>
dans laquelle A, R <1> et R2 ont la même signification que dans la
34 5
formule I et R , R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pro-
3 4 tecteur pour le groupe hydroxyle, l'un au moins desdits R , R
<EMI ID=7.1>
Dans la formule I, le groupe alcoyle inférieur de R <1> et R2 est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et des exemples pratiques du groupe alcoyle sont un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe isobutyle, etc. La liaison en pointillé sur le noyau de cyclopentane signifie une configuration stérique a,c'est-à-dire que le substituant est positionné en <EMI ID=8.1>
le substituant est positionné au-dessus du plan de noyau du cyclopentane. De plus la liaison par ligne ondulée sur la chaîne latérale représente une configuration stérique S, une configuration stérique R et un mélange de celles-ci.
Dans le groupe des homologues préférentiels de la présente
<EMI ID=9.1>
groupe alcoyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène et A repré-
OH 0
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Les prostaglandines naturelles connues conventionnellement sont des acides gras non saturés ayant 20 atomes de carbone qui présentent différentes activités physiologiques. Parmi les pros-
<EMI ID=12.1>
formule
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
dans lesquelles la position 15 est dans la configuration stérique S, sont bien connues comme dérivés de l'acide prostadiènolque ayant diverses activités physiologiques. A savoir, la prostaglandine E2
<EMI ID=16.1>
lisses de l'utérus, de l'intestin grêle, etc., un effet hypotensif et un effet hypertensif, ainsi que des effets physiologiques tels qu'un effet antilipolytique, un effet d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique, un effet sur le système nerveux central, un <EMI ID=17.1>
un effet empêchant la formation de thrombus, un effet sur la prolifération de l'épiderne, un effet stimulant sur la formation des tissus cornés, etc. et de ce fait elles sont utiles pour étudier, empêcher et combattre différentes maladies ou états physiologiques indésirables chez l'homme et l'animal. Par exemple, on considère qu'elles peuvent être utiles comme agents pour empêcher
l'hémorragie utérine atonique,comme agents pour accélérer l'accouchement, comme agents de contrôle de l'ovulation, comme agents
diurétiques hypotensifs, comme agents pour le traitement de la thrombose, comme agents broncho-dilatateurs, comme agents antiulcéreux, comme agents contre l'artériosclérose, etc.
En conséquence, il est désirable de disposer de dérivés de la prostaglandine ayant des activités physiologiques supérieures à celles des prostaglandines naturelles ou de dérivés de la prostaglandine ayant des activités physiologiques similaires à celles des prostaglandines naturelles mais ayant une sélectivité améliorée dans leurs activités. La sélectivité améliorée dans les activités réduira les effets latéraux indésirables fréquemment observés dans les cas d'administration des prostaglandines naturelles.
Le nouveau composé de la présente invention, c'est-à-dire
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
désire, l'atome d'hydrogène en position 15 et/ou en position 16 est substitué par un groupe alcoyle inférieur qui satisfait très nettement aux conditions ci-dessus. A savoir, le composé de la présente invention a des activités physiologiques supérieures à
<EMI ID=21.1>
présente invention présente des activités physiologiques ayant une sélectivité plus élevée que celles des prostaglandines E2 ou
F2a.
Comme mentionné ci-dessus, le composé de la présente invention est obtenu à partir d'un dérivé de l'acide prostadiènoique avec un groupe hydroxyle protégé représenté par la formule 2 et tout groupe qui ne provoque pas de modification sur les autres <EMI ID=22.1>
34 5
<EMI ID=23.1>
est préférable que le groupe protecteur puisse être éliminé sous une condition douce. Des exemples de tels groupes protecteurs sont les groupes hétérocycliques tels que le groupe tétrahydropyranyl2, le groupe tétrahydrothiopyranyl-2, etc. , le groupe tréméthylsilyle; les groupes acyles tels que le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe benzoyle, le groupe p-phénylbenzoyle, le groupe trifluoroacétyle, etc., les groupes hydrocarbures tels que le groupe tert-butyle, le groupe trityle, etc. et les esters . d'acides carboniques tels que le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe éthoxycarbonyle, etc.
En ce qui concerne la pratique d'élimination du groupe protecteur pour le groupe hydroxyle, les conditions convenables sont choisies en fonction de la nature du groupe protecteur.
A savoir, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe hétérocyclique tel que le groupe tétrahydropyranyl-2, un groupe tert-butyle ou un groupe trityle, l'élimination du groupe protecteur peut être effectuée par traitement avec un acide. Les acides qui conviennent pour être utilisés dans le traitement sont les acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide oxalique et les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Le traitement par l'acide est effectué dans un solvant réactionnel tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux-ci. Il n'y a pas de limitation en ce qui concerne la température de la réaction mais la réaction est habituellement effectuée à la température ambiante ou sous chauffage.
Lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe acyle, tel qu'un groupe acétyle, un groupe propionyle, un groupe benzoyle, un groupe p-phénylbenzoyle et un groupe trifluoroacétyle, un acide ou une base peut être utilisé pour l'élimination du groupe protecteur mais il est préférable d'utiliser une base. Des exemples préférentiels de l'acide sont des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique et des exemples préférentiels de la base sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate <EMI ID=24.1>
le dioxane et un mélange de ceux-ci.
De même, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un groupe triméthylsilyle, l'élimination du groupe protecteur est effectuée en mettant en contact le composé avec de l'eau. L'eau utilisée peut contenir un acide ou une base. De même, éventuellement, un solvant organique contenant de l'eau tel que du tétrahydrofurane aqueux, du dioxane aqueux , du méthanol aqueux et de l'éthanol aqueux peut être utilisé à la place de l'eau.
De plus, lorsque le groupe protecteur pour le groupe hydroxyle est un résidu d'ester d'acide carbonique tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, l'élimination du groupe protecteur
est effectuée en traitant avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou en soumettant le composé à une réduction catalytique.
De plus, dans le cas de la production du composé de la présente invention, le matériau de départ de la formule II dans le-
quel A est
<EMI ID=25.1>
est préparé en oxydant le composé de formule II
dans lequel A est
<EMI ID=26.1>
et le produit d'oxydation (A est
<EMI ID=27.1>
) peut
être utilisé dans la réaction ultérieure en l'état, sans être isolé.
Après achèvement de la réaction, le produit recherché est isolé et purifié de la manière usuelle. Par exemple, il convient d'isoler ou de purifier le composé de formule I recherché par une extraction avec un solvant organique ou par chromatographie sur colonne.
De plus, les matériaux de départ de la formule II utilisés pour la production du composé de la présente invention sont des composés nouveaux et de ce fait un exemple du procédé de production du matériau de départ à partir des composés connus sera illustré dans l'exemple cité à titre de référence.
Des exemples pratiques du composé de la présente invention sont les suivants :
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
composé de l'invention, on peut citer les sels d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux tels que de sodium, de potassium,
de calcium, etc.; les sels d'ammonium; les sels d'amines organiques
<EMI ID=30.1>
les sels de pipéridine et les sels de monoêthanolamine.
Le nouveau composé de la présente invention peut être utilisé pour préparer différents médicaments contenant le composé ou le sel de celui-ci et qui peuvent être administrés par voie intraveineuse, par voie orale ou localement (y compris sous forme d'aérosols) dans le vagin ou le nez. Considérant les usages connus des prostaglandines naturelles, l'usage le plus important du dérivé de l'acide hydroxyméthyl-20-prostadiênoïque de la présente invention serait son activité comme bronchodilatateur. La forme d'administration préférentielle dans ce but est la solution éthanolique aqueuse et une telle solution est utilisée sous
<EMI ID=31.1>
en utilisant un hydrocarbure fluoré comme propulseur.
<EMI ID=32.1>
posé de la présente invention et avec- celles de la prostaglandine naturelle.
Procédure expérimentale a) Effet hypotensif :
La pression sanguine de l'artère fémorale après administration intraveineuse a été mesurée avec un transducteur de pression
(Nihon Kohden MP-4T) sur un chien anesthésié au pentobarbital de sodium.
b) Effet de stimulation du muscle mou :
L'effet de stimulation du muscle mou a été évalué, sur un iléon de cochon d'inde isolé, avec l'appareil de Magnus.
c) Effet bronchodilatateur :
L'effet bronchodilatateur après administration d'aérosols a été évalué par l'inhibition de la bronchoconstriction induite par
un aérosol d'histamine sur un cochon d'inde conscient.
d) Effet d'inhibition sur la secrétion de l'acide gastrique:
Par la technique de perfusion de gasterine au rat (voir M.N. Ghosh et H. 0. Schild, "Brit. J. Pharmacol." , 13, 54 (1958) et Yutaka Matso, "Igaku no Ayumi (Progrès en médecine)" 63 (5), 235 (1967)), on a déterminé l'influence des substances essayées administrées par voie intraveineuse après injection de 3,75 g/kg de tétragastérine (fabriquée par Nippon Seiyaku K.K.) sur la sécrétion de l'acide gastrique. De plus des rats Wistar mâles (pesant de
260 à 320g) ont été utilisés et ils ont préalablement été mis à la diète pendant 36 heures.
Les résultats des expériences ci-dessus sont indiqués
dans le Tableau ci-après .
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
Comme illustré dans le Tableau I, la méthyl-16-hydroxymé-
<EMI ID=35.1>
rion de l'acide gastrique nettement plus élevé que celui de la prostaglandine E2. En conséquence, le composé est un agent plus puissant pour l'inhibition de la secrétion de l'acide gastrique que la prostaglandine naturelle. De même, l'hydroxyméthyl-20prostaglandine E2 présente un effet bronchodilatateur similaire
à celui de la prostaglandine E2 mais elle présente un efet hypotenseur considérablement moindre que celui de la prostaglandine E2 et de plus son effet stimulateur sur le muscle lisse est également faible. En conséquence, le composé de la présente invention peut être utilisé comme agent bronchodilatateur ayant une sélectivité supérieure aux prostaglandines naturelles et il provoque moins d'effets latéraux indésirables que les prostaglandines naturelles.
Les exemples de référence suivants illustrent les productions des matériaux de départ, tels qu'illustrés dans les formules suivantes, pour la production des composés de la présente invention.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
nouveau matériau et le composé a été préparé de la manière suivante :
<EMI ID=42.1>
Exemple de référence 1
<EMI ID=43.1>
d'hydrure de sodium huileux à 50% et 50 ml de tétrahydrofurane
<EMI ID=44.1>
phosphonate de (tétrahydropyranyl-2-oxy)-8-oxo-2-octyle
<EMI ID=45.1>
dans 50 ml de tétrahydrofurane sec
a été ajoutée goutte à goutte au mélange, à la température ambiante, sous courant d'azote, et le mélange résultant a été ensuite <EMI ID=46.1>
(composé VIII) dans 135 ml de tétrahydrofurane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel, à la température ambiante, sous courant d'azote, et le mélange a été de plus brassé pendant
2 heures à la même température. On a ensuite ajouté au mélange une petite quantité de glace sèche, 300 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium refroidie à la glace et, après avoir secoué parfaitement le mélange, le mélange a été laissé au repos pour autoriser la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique.
La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 100 ml de chlorure de méthylène et les extraits ont été ensuite combinés avec la couche organique, lavés deux fois avec de 1-'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 150 g de gel de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1 : 2). L'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant le mélange de solvants ci-dessus comme solution d'élution et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite de l'éluat
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Exemple de référence 2
Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on a placé 210 ml d'éther sec, 2,16 g de borohydrure de sodium et 3,9 g de chlorure de zinc anhydre, après quoi on a brassé pendant une heure et demie à la température ambiante. On a ensuite ajouté au mélange, en une seule fois, une solution de 4,9 g du composé VII dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Ensuite une petite quantité de glace sèche et 100 ml d'eau glacée ont été ajoutés au mélange après quoi il a été secoué parfaitement puis le mélange a été laissé
au repos pour obtenir la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 50 ml d'éther, et les extraits ont été ensuite <EMI ID=49.1>
ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 200 g de gel de silice et d'un mélange d'éther et de n-hexane (4 : 1) et l'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant initialement le mélange solvant cidessus et ensuite de l'éther comme solution d'élution. En chassant par distillation sous pression réduite le solvant de l'éluat, on
<EMI ID=50.1>
6aa-cyclopenta[b)-furane huileux incolore (composé VI-R).
<EMI ID=51.1>
Exemple de référence 3
Dans un ballon à fond rond de 200 ml, on a placé 1,85 g
de composé VI-S et 140 ml de méthanol sec après quoi on a brassé. Ensuite, après avoir ajouté au mélange 0,25 g de carbonate de potassium anhydre, le mélange résultant a été brassé pendant 6 heures à 25-30[deg.]C. Le mélange réactionnel a été ensuite neutralisé avec 0,4 g d'acide acétique glacial et le solvant a été ensuite chassé du mélange par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été mélangé avec 50 ml d'éther et 15 ml d'une solution aqueuse saturée refroidie de chlorure de sodium après quoi on a parfaitement secoué et le mélange a été ensuite laissé au repos pour obtenir la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, chaque fois avec 30 ml d'éther.
Les extraits ont été combinés avec la couche organique et lavés trois fois avec à chaque fois 20 ml de la solution aqueuse saturée et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 30 g de gel de silice et de chloroforme. Le sous-produit a été récupéré en utilisant au départ <EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
comme solution d'élution. En chassant par distillation sous pression réduite le solvant de l'éluat, on a obtenu 1,20 g d'�hydroxy-
<EMI ID=54.1>
incolore (Composé V-S).
<EMI ID=55.1>
Exemple de référence 4
Dans un ballon à fond rond de 200 ml, on a placé 1,12 g du composé VI-R et 80 ml de méthanol sec, après quoi on a brassé. Après avoir ajouté à celui-ci 0,15 g de carbonate de potassium anhydre, le mélange a été brassé pendant 6 heures à 25-30[deg.]C. Ensuite le mélange réactionnel a été neutralisé avec 0,24 g d'acide acétique glacial et le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite. En traitant ensuite le résidu de la même manière que dans l'Exemple de référence 3, on a obtenu 0,50 g
<EMI ID=56.1>
furane huileux incolore (Composé V-R).
<EMI ID=57.1>
Exemple de référence 5
Dans un ballon à fond rond de 50 ml, on a placé 730 mg du composé V-S et 20 ml de chlorure de méthylène sec, après quoi on
a brassé. Ensuite, après avoir ajouté au mélange 480 mg de dihydropyrane et 2 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté, le mélange résultant a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante. On a ajouté ensuite au mélange 10 ml d'une solution aqueuse diluée refroidie à la glace de carbonate de sodium après quoi on a secoué parfaitement et le mélange a été laissé au repos. La couche organique séparée a été lavée deux fois avec de l'eau
et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé du mélange par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 25 g de gel de silice et d'un mélange d'éther et de n-hexane (1 : 2). Ensuite l'éluat contenant le produit recherché <EMI ID=58.1>
ensuite de l'éther comme solution d'élution et le solvant a été
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
Exemple de référence 6
Dans un ballon à fond rond de 50 ml, on a placé 550 mg du composé V-R et 15 ml de chlorure de méthylène sec, après quoi on
a brassé. Ensuite après avoir ajouté au mélange 363 mg de dihydropyrane et 1,9 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydratê le mélange en résultant a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante. Ensuite, en traitant le mélange réactionnel de façon similaire à l'Exemple de référence 5, on a obtenu 712 mg de
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
Exemple de référence 7
Dans un ballon à fond rond de 50 ml on a placé 426 mg de composé IV-S et 15 ml de toluène sec et après avoir refroidi la température interne en dessous de -60[deg.]C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 3,6 ml d'une solution toluénique refroidie 7,6 poids/poids % d'hydrure d'aluminium isobutyle sous courant d'azote. Après avoir brassé le mélange pendant 30 minutes à la même température, on a ajouté goutte à goutte au mélange successivement en des périodes de 5 à 10 minutes 3 ml d'acétate d'éthyle, 2 ml de
<EMI ID=63.1>
Le bain de refroidissement a été ensuite retiré et après avoir ajouté au mélange du toluène, du benzène et de l'eau, le mélange résultant a été parfaitement brassé, ce par quoi des cristaux blancs se sont formés. Les cristaux ont été éliminés par filtration et la couche organique séparée du filtrat a été lavée trois fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation du mélange sous pression réduite et le résidu a été séché sur du pen- <EMI ID=64.1>
furane huileux jaune clair (Composé III-S).
<EMI ID=65.1>
Exemple de référence 8
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on a placé 600 mg du composé IV-R et 25 ml de toluène sec après quoi on a refroidi jusqu'à des températures inférieures à -60[deg.]C. On a ensuite ajouté goutte à goutte au mélange, sous atmosphère d'azote, 4,5 ml d'une solution toluénique 7,6 poids/poids % d'hydrure d'aluminium, isobutyle. Ensuite, après avoir brassé à nouveau le mélange pendant 30 Minutes à la même température, on a ajouté successivement goutte
à goutte au mélange, en des périodes de 5 - 10 minutes, 4 ml d'acétat d'éthyle, 3 ml de méthanol et ensuite 2 ml d'eau. Ensuite,
en traitant le mélange de la même manière que dans l'Exemple de
<EMI ID=66.1>
clair (Composé III-R).
<EMI ID=67.1>
Exemple de référence 9
Dans un ballon à trois cols de 20 ml, on a placé 83 mg d'hydrate de sodium huileux à 50 % et ensuite 3 ml de diméthylsulfoxyde sec, séché juste avant usage en ajoutant à celui-ci de l'hydrure de calcium et en chauffant au reflux, ont été ajoutés sous courant d'azote, après quoi on a brassé. La température interne a ensuite été élevée jusqu'à 65 - 70[deg.]C et le mélange a
été maintenu à cette température jusqu'à ce que le dégagement de bulles s'arrête. La température interne a été ensuite abaissée jusqu'à environ 20[deg.]C et on a ajouté au mélange 650 mg de cristaux blancs de bromure de carboxy-4-butyltriphényl phosphonium. Après avoir vérifié que le mélange réactionnel était devenu rouge, une solution de 190 mg du composé 3(S) dans 2 ml de diméthylsulfoxyde sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange, après quoi on a brassé pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ensuite dispersé dans un mélange de 20 ml d'éther, <EMI ID=68.1>
d'acétate d'éthyle et une petite quantité de glace sèche, le mélange résultant a été parfaitement secoué puis le mélange a été laissé au repos pour séparer une couche aqueuse et une couche orga-
<EMI ID=69.1>
ont été ajoutés à la couche aqueuse et le mélange a été parfaitement secoué et ensuite laissé au repos pour que s'effectue la séparation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. Les couches organiques ont été combinées, lavées deux fois avec de l'eau glacée et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et du sulfate
de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange et le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 12 g de gel
de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1 : 1). L'éluat contenant le produit recherché a été récupéré. en utilisant initialement le mélange de solvant ci-dessus mentionné et ensuite de l'acétate d'éthyle comme solution pour l'élution et les solvants ont été ensuite chassés par distillation sous pression réduite de l'éluat pour donner 112 mg d'hydroxy-9a-bis-(têtrahydro-
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
Exemple de référence 10
Dans un ballon à trois cols de 20 ml, on a placé 120 mg d'hydrure de sodium huileux à 50% et 4 ml de diméthylsulfoxyde sec, séché juste avant usage par adjonction à celui-ci d'hydrure de calcium et en chauffant à reflux, ont été ajoutés sous courant d'azote, après quoi on a brassé. La température interne a été ensuite élevée jusqu'à 65-70[deg.]C et le mélange a été maintenu à la même température jusqu'à ce que. lu dégagement de bulles s'arrête.
<EMI ID=72.1>
on a ajouté au mélange 570 mg de cristaux blancs de bromure de carboxy-4-butyltriphényl phosphonium. Après avoir vérifié que le mélange réactionnel était devenu rouge, une solution de 280 mg du composé III-R dans 3 ml de diméthylsulfoxyde sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été ensuite brassé pendant une heure à la température ambiante. Ensuite, en <EMI ID=73.1>
EXEMPLE 1
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 3 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3) et 100 mg du composé II-S après quoi on a chauffé pendant une heure à 40 -45[deg.]C. Le résidu obtenu en chassant le solvant par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel a été ensuite soumis à une chromatographie sur colonne préparée à partir de 15 g de gel de silice et d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (100 : 1) et l'éluat contenant le produit recherché a été récupéré en utilisant initialement de l'acétate d'éthyle et ensuite un mélange .d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau (100:2:1) comme solution pour l'élution. Le solvant a été alors chassé par distillation sous pression réduite de l'éluat
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
EXEMPLE 2
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 50 mg du Composé II-R et 2 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), après quoi on a chauffé à 40 -45[deg.]C pendant une heure. Le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Ensuite, en traitant le résidu de la même manière que dans l'Exemple 1 on a
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
EXEMPLE 3
Dans un ballon à fond rond de 20 ml, on a placé 100 mg du Composé II-S et 2,7 ml d'éther et la température interne a été maintenue à environ 0[deg.]C, tout en brassant sous refroidissement à la glace. Ensuite, 2,7 ml d'une solution préparée en dissolvant 2 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté et 2,13 ml d'acide sulfurique concentré dans 50 ml d'eau <EMI ID=78.1>
tant a ensuite été brassé pendant 5 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été ensuite dispersé dans 30 ml d'éther refroidi à la glace et le mélange résultant a été laissé au repos pour séparer une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été saturée avec du sulfate de sodium et extraite deux fois avec de l'éther. Les extraits ont été combinés avec la couche organique, lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu huileux incolore obtenu en chassant par distillation sous pression réduite le solvant du mélange a été dissous dans 3 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3) et la solution a
été chauffée à 40 - 45[deg.]C pendant une heure. Ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. On a ainsi obtenu un résidu huileux incolore qui a été traité de la même manière que dans l'Exemple 1, ce qui a
<EMI ID=79.1>
prostadiène-5(cis)-13(trans)-oique huileux incolore.
<EMI ID=80.1>
De plus, le diméthylphosphonate de méthyl-3-oxo-2-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-8-octy-le utilisé dans l'Exemple de référence
11-a est un nouveau matériau et il a été préparé de la manière suivante :
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemple de référence Il a) Après avoir ajouté 690 mg d'un hydrure de sodium huileux à 50% à 60 ml de diméthoxyéthane sec, sous courant d'azote, une <EMI ID=83.1>
hydropyranyl-2-oxy)-8-octyle dans 40 ml de dimëthoxyëthane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange ci-dessus et le mélange résultant a été brassé pendant 2 heures 3-la température ambiante.
<EMI ID=84.1>
de diméthoxyéthane sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange ci-dessus et le mélange résultant a été brassé pendant une heure et demie à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de la poudre de glace sèche et 300 ml d'eau y ont été ajoutés et ensuite le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec
60 ml de chlorure de méthylène. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le mélange a été concentré sous pression réduite pour fournir 8,1 g de [méthyl-4-oxo-3-tétrahydropyranyl-2-oxy)-9-
<EMI ID=85.1>
b) Après avoir ajouté 3,8 g de borohydrure de sodium et 6,85 g de chlorure de zinc à 250 ml d'éther sec puis avoir brassé pendant une heure et demie à la température ambiante, une solution de 8,1 g de [méthyl-4-oxo-3-(tétrahydropyranyl-2-oxy)-9- <EMI ID=86.1>
sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange et le mélange résultant a été brassé pendant 2 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été <EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
trois fois, à chaque fois avec 60 ml d'éther, les extraits ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, et le mélange a été concentré sous pression réduite pour fournir 8,7 g d'un matériau huileux. En soumettant le matériau huileux à une chromatographie sur colonne de gel de silice et en développant par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle comme solution
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
c) Dans 170 ml de méthanol sec, on a dissous 2,4 g <EMI ID=93.1>
nate de potassium anhydre à la solution et avoir brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite pendant trois heures supplémentaires à 40[deg.]C, sous courant d'azote, on a ajouté au mélange 269 mg d'acide acétique et le méthanol a été chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu contenant des cristaux, ainsi obtenu, on a ajouté 200 ml d'eau et ensuite, après avoir saturé le mélange avec du chlorure de sodium, le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec-60 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrés sous pression réduite.
Ensuite on a soumis les 4,6 g de cristaux contenant le résidu obtenus à une chromatographie sur colonne et le produit a été développé en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme solu-
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
d) Dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=97.1>
de dihydro-2,3-pyrane et de plus 7,0 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté suivi par un brassage pendant 30 minutes à la température ambiante, on a de plus ajouté au mélange 30 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène a été ensuite lavée avec du bicarbonate de sodium dilué à l'eau et ensuite avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour obtenir 2,4 g de�mêthyl-
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
e) Dans 80 ml de toluène sec, on a dissous 2,4 g de <EMI ID=100.1>
la solution à -75[deg.]C, on a ajouté goutte 3 goutte à la solution
<EMI ID=101.1>
d'aluminium diisobutyle puis on a brassé pendant 30 minutes à la même température. On a ajouté au mélange réactionnel 15 ml d'acétate d'éthyle et ensuite 10 ml de méthanol, successivement à la même température, et ensuite 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange à la température ambiante, ce par quoi des précipités blancs se sont formés qui ont été éliminés par filtration et le filtrat a été ensuite séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml de benzène, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentré sous pression réduite à la température ambiante pour fournir 2,4636 g
<EMI ID=102.1>
f) Dans 25 ml de sulfoxyde de diméthylsulfoxyde sec, on a <EMI ID=103.1> pendant environ une heure jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux cesse. Ensuite le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et ensuite, après y avoir ajouté 3,93 g de bromure de carboxy-4-butyl-triphényle phophonium, une solution de 2,4636 g de [méthyl-4-bis(tétrahydropyranyl-2-oxy)-3(S),9-nonène-
<EMI ID=104.1>
de sec a été ajoutée goutte à goutte au mélange après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une poudre de glace sèche et un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et de 70 ml d'éther saturés de glace sèche, a été ajouté au mélange réactionnel. Après avoir ajouté 200 ml d'eau au mélange, le mélange résultant a été séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés avec la couche organique et le mélange résultant a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 4,2 g d
<EMI ID=105.1>
oique. Le produit a été soumis à une chromatographie sur gel de silice et ensuite développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution, pour fournir 1,7215 g d'un produit huileux présentant
<EMI ID=106.1>
g) Dans 15 ml d'éther, on a dissous 300,3 mg d'acide
<EMI ID=107.1>
oique et la solution a été ensuite refroidie à -5[deg.]C. Ensuite 15 ml d'une solution(qui a été préparée en proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,65 g de sulfate de manganèse hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour porter le volume total à 50 ml et prérefroidie entre 0 et -5[deg.]C) ont été ajoutés au mélange qui a été brassé pendant trois heures à la même température. Après achèvement de la réaction, on a ajouté au mélange <EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir 234,4 mg d'acide
<EMI ID=110.1>
Exemple de référence 12 a) Dans 170 ml de méthanol sec, on a dissous 2,3 g <EMI ID=111.1>
carbonate de potassium, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite pendant 3 heures à 40[deg.]C, sous courant d'azote. On a ensuite ajouté au mélange 258 mg d'acide acétique et le méthanol a été chassé par distillation du mélange résultant sous pression réduite. Le résidu contenant des cristaux ainsi obtenu a été mélangé avec 200 ml d'eau, le mélange a été alors saturé avec du chlorure de sodium et le mélange résultant a été extrait trois fois, à chaque fois avec 20 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite.
Ensuite les 2,6 g de résidu contenant des cristaux ainsi obtenus ont été soumis à une chromatographie sur colonne et le produit a été développé en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle comme
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
b) Dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, on a dissous <EMI ID=114.1>
et 6,0 mg d'acide p-toluène sulfonique monohydraté à la solution, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante et on a ensuite mélangé avec celui-ci 30 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène a été ensuite lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et <EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> furane. c) Dans 80 ml de toluène sec, on a dissous 2,4 g de <EMI ID=117.1> on a ajouté goutte à goutte à la solution 11,1 ml d'une solution dans le toluène contenant 976 mg d'hydrure d'aluminium-diisobutyle, puis on a brassé pendant 30 minutes à la même température.
Ensuite, après avoir ajouté 15 ml d'acétate d'éthyle et
10 ml de méthanol successivement au mélange réactionnel, à la même température, 200 ml d'eau ont été ajoutés au mélange à la température ambiante, ce par quoi des précipités blancs se sont formés qui ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été ensuite séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec
60 ml de benzène, et les extraits ont été combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite
à la température ambiante pour fournir 2,3254 g de �méthyl-4-bis
<EMI ID=118.1>
t'�b3furane.
d) A 725 mg d'hydrure de sodium huileux à 50%, on a ajouté
25 ml de diméthylsulfoxyde sec sous courant d'azote et le mélange a été ensuite brassé sous chauffage à 70 -75[deg.]C pendant environ
une heure jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène gazeux cesse.
Le mélange a été ensuite refroidi à la température ambiante et, ensuite, après avoir ajouté à celui-ci 3,54 g de bromure de carboxy4-triphényl-phosphonium, on a ajouté au mélange une solution de
<EMI ID=119.1>
sec, après quoi on a brassé pendant une heure à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été neutralisé avec de la poudre de glace sèche, un mélange de <EMI ID=120.1>
ajouté, de plus, 200 ml d'eau au mélange, le mélange résultant a été séparé en une couche aqueuse et une couche organique. La couche aqueuse a été extraite deux fois, à chaque fois avec 60 ml d'acétate d'éthyle et les extraits ont été ensuite combinés avec la couche organique. Le mélange a été lavé avec de l'eau glacée, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir 3,1 g d'acide hydroxy-9a-méthyl-16-bis
<EMI ID=121.1>
20-prostadiène-5(cis)-13(trans)-olque. Le produit a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution, pour fournir 1,863 g d'un produit huileux présentant un
<EMI ID=122.1>
e) Dans 15 ml d'éther, on a dissous 214 ml d'acide hydroxy- <EMI ID=123.1>
solution a été alors refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Ensuite, 15 ml d'une solution (qui a été préparée dans la proportion de 2,0 g d'acide chromique anhydre, 9,60 g de sulfate de magnésium hydraté, 2,13 ml d'acide sulfurique concentré et de l'eau pour porter le volume total à 50 ml et prérefroidie entre 0 et -5[deg.]C) ont été ajoutés à la solution après quoi on a brassé pendant trois heures à la même température. Après achèvement de la réaction, on a ajouté au mélange réactionnel 30 ml d'eau et le mélange a été extrait trois fois, à chaque fois avec 30 ml d'éther. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite pour fournir
<EMI ID=124.1>
EXEMPLE 4
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 257,5 mg d'acide d'acide
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme solution d'élution pour fournir
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 5
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 249,1 mg d'acide hydroxy-
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
traitant le mélange réactionnel de la même manière que dans l'Exemple 4, on a obtenu 39,5 mg d'acide trihydroxy-9a,lla,15(R)-hydroxy-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
EXEMPLE 6
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de
<EMI ID=137.1>
on a brassé pendant trois heures à 40[deg.]C � 2[deg.]C. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développé en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane comme
<EMI ID=138.1>
oique.
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 7
Dans 10 ml d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofurane (19:11:3), on a dissous 154,7 mg d'acide méthyl-
<EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
représenté par la formule
<EMI ID=144.1>
OH 0
<EMI ID=145.1>
dans laquelle A représente -CH- ou -C- et R et R , qui peuvent être les mêmes ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou un sel non toxique acceptable pharmaceutiquement de celui-ci.
2.- A titre de nouveau dérivé de la prostaglandine selon
<EMI ID=146.1>
Acid derivatives production process
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
Particularly a process for the production of a derivative of hydroxymethyl-20-prostadienoic acid represented by formula I.
<EMI ID = 3.1>
OH 0
<EMI ID = 4.1>
wherein A represents -CH- or -C- and R and R which may be the same or different each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
<EMI ID = 5.1>
ci, which comprises removing the protecting groups from the hydroxyl-protected prostadienolque acid derivative represented by the formula
<EMI ID = 6.1>
in which A, R <1> and R2 have the same meaning as in the
34 5
formula I and R, R and R, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a pro- group
3 4 detector for the hydroxyl group, at least one of said R, R
<EMI ID = 7.1>
In formula I, the lower alkyl group of R <1> and R2 is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and practical examples of the alkyl group are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, etc. The dotted bond on the cyclopentane ring signifies an a steric configuration, i.e. the substituent is positioned at <EMI ID = 8.1>
the substituent is positioned above the ring plane of cyclopentane. In addition, the wavy line linkage on the side chain represents an S steric configuration, an R steric configuration and a mixture thereof.
In the group of preferential counterparts of this
<EMI ID = 9.1>
lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom and A represents
OH 0
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
The conventionally known natural prostaglandins are unsaturated fatty acids having 20 carbon atoms which exhibit different physiological activities. Among the pros-
<EMI ID = 12.1>
formula
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
wherein the 15-position is in the S steric configuration, are well known as derivatives of prostadienolque acid having various physiological activities. Namely, prostaglandin E2
<EMI ID = 16.1>
smooth of uterus, small intestine, etc., hypotensive effect and hypertensive effect, as well as physiological effects such as antilipolytic effect, gastric acid secretion inhibiting effect, effect on the central nervous system, an <EMI ID = 17.1>
an effect preventing the formation of thrombi, an effect on the proliferation of the epidermis, a stimulating effect on the formation of horny tissues, etc. and therefore they are useful for studying, preventing and combating various diseases or undesirable physiological conditions in humans and animals. For example, they are considered to be useful as agents to prevent
atonic uterine hemorrhage, as agents to accelerate labor, as agents for controlling ovulation, as agents
hypotensive diuretics, as agents for the treatment of thrombosis, as bronchodilators, as antiulcer agents, as agents against arteriosclerosis, etc.
Accordingly, it is desirable to have prostaglandin derivatives having physiological activities superior to those of natural prostaglandins or derivatives of prostaglandin having physiological activities similar to those of natural prostaglandins but having improved selectivity in their activities. The improved selectivity in activities will reduce the unwanted side effects frequently observed with administration of natural prostaglandins.
The new compound of the present invention, i.e.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
Desired, the hydrogen atom in position 15 and / or in position 16 is substituted by a lower alkyl group which very clearly satisfies the above conditions. Namely, the compound of the present invention has physiological activities greater than
<EMI ID = 21.1>
present invention exhibits physiological activities having a higher selectivity than those of prostaglandins E2 or
F2a.
As mentioned above, the compound of the present invention is obtained from a derivative of prostadienoic acid with a protected hydroxyl group represented by formula 2 and any group which does not cause modification on the others <EMI ID = 22.1>
34 5
<EMI ID = 23.1>
it is preferable that the protecting group can be removed under a mild condition. Examples of such protecting groups are heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl 2 group, tetrahydrothiopyranyl-2 group, etc. , the tremethylsilyl group; acyl groups such as acetyl group, propionyl group, benzoyl group, p-phenylbenzoyl group, trifluoroacetyl group, etc., hydrocarbon groups such as tert-butyl group, trityl group, etc. and esters. carbonic acids such as benzyloxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.
With respect to the practice of removing the protecting group for the hydroxyl group, suitable conditions are selected depending on the nature of the protecting group.
That is, when the protecting group for the hydroxyl group is a heterocyclic group such as the tetrahydropyranyl-2 group, a tert-butyl group or a trityl group, the removal of the protecting group can be carried out by treatment with an acid. Acids that are suitable for use in the treatment are organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and oxalic acid and mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid . The acid treatment is carried out in a reaction solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture thereof. There is no limitation on the reaction temperature, but the reaction is usually carried out at room temperature or with heating.
When the protecting group for the hydroxyl group is an acyl group, such as an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, a p-phenylbenzoyl group and a trifluoroacetyl group, an acid or a base can be used for the removal. protecting group but it is preferable to use a base. Preferred examples of the acid are mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and preferred examples of the base are sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and carbonate. EMI ID = 24.1>
dioxane and a mixture of these.
Likewise, when the protecting group for the hydroxyl group is a trimethylsilyl group, removal of the protecting group is carried out by contacting the compound with water. The water used may contain an acid or a base. Likewise, optionally, an organic solvent containing water such as aqueous tetrahydrofuran, aqueous dioxane, aqueous methanol and aqueous ethanol can be used in place of water.
In addition, when the protecting group for the hydroxyl group is a carbonic acid ester residue such as a benzyloxycarbonyl group, removing the protecting group
is performed by treating with hydrobromic acid in acetic acid or subjecting the compound to catalytic reduction.
In addition, in the case of the production of the compound of the present invention, the starting material of formula II in the-
what a is
<EMI ID = 25.1>
is prepared by oxidizing the compound of formula II
where A is
<EMI ID = 26.1>
and the oxidation product (A is
<EMI ID = 27.1>
) can
be used in the subsequent reaction as is, without being isolated.
After completion of the reaction, the desired product is isolated and purified in the usual manner. For example, the desired compound of formula I should be isolated or purified by extraction with an organic solvent or by column chromatography.
In addition, the starting materials of formula II used for the production of the compound of the present invention are novel compounds and therefore an example of the process for producing the starting material from the known compounds will be illustrated in the example. cited for reference.
Practical examples of the compound of the present invention are as follows:
<EMI ID = 28.1> <EMI ID = 29.1>
compound of the invention, there may be mentioned the salts of an alkali metal or of an alkaline earth metal such as sodium, potassium,
calcium, etc .; ammonium salts; organic amine salts
<EMI ID = 30.1>
piperidine salts and monoethanolamine salts.
The novel compound of the present invention can be used to prepare various medicaments containing the compound or the salt thereof and which can be administered intravenously, orally or locally (including in aerosol form) into the vagina. or the nose. Considering the known uses of natural prostaglandins, the most important use of the 20-hydroxymethyl-prostadienic acid derivative of the present invention would be its activity as a bronchodilator. The preferred form of administration for this purpose is aqueous ethanolic solution and such a solution is used under
<EMI ID = 31.1>
using a fluorinated hydrocarbon as a propellant.
<EMI ID = 32.1>
of the present invention and with those of natural prostaglandin.
Experimental procedure a) Hypotensive effect:
Femoral artery blood pressure after intravenous administration was measured with a pressure transducer
(Nihon Kohden MP-4T) on a dog anesthetized with sodium pentobarbital.
b) Soft muscle stimulating effect:
The soft muscle stimulating effect was evaluated on an isolated guinea pig ileum with the Magnus apparatus.
c) Bronchodilator effect:
The bronchodilator effect after aerosol administration was assessed by inhibition of bronchoconstriction induced by
a spray of histamine on a conscious guinea pig.
d) Inhibitory effect on gastric acid secretion:
By the rat gasterin infusion technique (see MN Ghosh and H. 0. Schild, "Brit. J. Pharmacol.", 13, 54 (1958) and Yutaka Matso, "Igaku no Ayumi (Advances in medicine)" 63 (5), 235 (1967)), the influence of test substances administered intravenously after injection of 3.75 g / kg of tetragasterin (manufactured by Nippon Seiyaku KK) on the secretion of gastric acid was determined. In addition, male Wistar rats (weighing
260 to 320g) were used and they were previously put on a diet for 36 hours.
The results of the above experiments are shown
in the Table below.
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
As shown in Table I, methyl-16-hydroxymé
<EMI ID = 35.1>
significantly higher gastric acid rion than prostaglandin E2. Accordingly, the compound is a more potent agent for inhibiting gastric acid secretion than natural prostaglandin. Likewise, 20-hydroxymethylprostaglandin E2 exhibits a similar bronchodilator effect
to that of prostaglandin E2 but it has a considerably less hypotensive effect than that of prostaglandin E2 and, moreover, its stimulating effect on smooth muscle is also weak. Accordingly, the compound of the present invention can be used as a bronchodilator having higher selectivity than natural prostaglandins and causes less unwanted side effects than natural prostaglandins.
The following reference examples illustrate the productions of the starting materials, as illustrated in the following formulas, for the production of the compounds of the present invention.
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
new material and the compound was prepared as follows:
<EMI ID = 42.1>
Reference example 1
<EMI ID = 43.1>
50% oily sodium hydride and 50 ml of tetrahydrofuran
<EMI ID = 44.1>
(tetrahydropyranyl-2-oxy) -8-oxo-2-octyl phosphonate
<EMI ID = 45.1>
in 50 ml of dry tetrahydrofuran
was added dropwise to the mixture at room temperature under a stream of nitrogen, and the resulting mixture was then <EMI ID = 46.1>
(compound VIII) in 135 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture at room temperature under a stream of nitrogen, and the mixture was further stirred for
2 hours at the same temperature. A small amount of dry ice, 300 ml of methylene chloride and 300 ml of an ice-cold saturated aqueous solution of sodium chloride were then added to the mixture and, after shaking the mixture thoroughly, the mixture was left at rest to allow the separation of an aqueous layer and an organic layer.
The aqueous layer was extracted twice, each time with 100 ml of methylene chloride and the extracts were then combined with the organic layer, washed twice with 1-water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then removed from the mixture by distillation under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography prepared from 150 g of silica gel and a mixture of ethyl acetate and n-hexane. (1: 2). The eluate containing the desired product was collected using the above mixture of solvents as an eluting solution and the solvent was then distilled off under reduced pressure from the eluate.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
Reference example 2
In a 500 ml round-bottomed flask were placed 210 ml of dry ether, 2.16 g of sodium borohydride and 3.9 g of anhydrous zinc chloride, after which it was stirred for 1.5 hours at Room temperature. A solution of 4.9 g of compound VII in 50 ml of dry tetrahydrofuran was then added to the mixture all at once, after which it was stirred for one hour at room temperature. Then a small amount of dry ice and 100ml of ice water were added to the mixture after which it was shaken perfectly and then the mixture was left.
on standing to obtain the separation of an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with 50 ml of ether, and the extracts were then <EMI ID = 49.1>
then distilled off from the mixture under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography prepared from 200 g of silica gel and a mixture of ether and n-hexane (4: 1) and 1 The eluate containing the desired product was recovered using initially the above solvent mixture and then ether as the eluting solution. By distilling off the solvent from the eluate under reduced pressure,
<EMI ID = 50.1>
Colorless oily 6aa-cyclopenta [b) -furan (compound VI-R).
<EMI ID = 51.1>
Reference example 3
Into a 200 ml round-bottomed flask, 1.85 g was placed
of compound VI-S and 140 ml of dry methanol after which it was stirred. Then, after adding 0.25 g of anhydrous potassium carbonate to the mixture, the resulting mixture was stirred for 6 hours at 25-30 [deg.] C. The reaction mixture was then neutralized with 0.4 g of glacial acetic acid and the solvent was then removed from the mixture by distillation under reduced pressure. The obtained residue was mixed with 50 ml of ether and 15 ml of a cooled saturated aqueous solution of sodium chloride after which it was thoroughly shaken and the mixture was then left to stand to obtain the separation of an aqueous layer. and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with 30 ml of ether.
The extracts were combined with the organic layer and washed three times with 20 ml of the saturated aqueous solution each time and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed from the mixture by distillation under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography prepared from 30 g of silica gel and chloroform. The by-product was recovered using initially <EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
as an elution solution. By distilling off the solvent from the eluate under reduced pressure, 1.20 g of hydroxy-
<EMI ID = 54.1>
colorless (Compound V-S).
<EMI ID = 55.1>
Reference example 4
Into a 200 ml round-bottomed flask were placed 1.12 g of compound VI-R and 80 ml of dry methanol, after which it was stirred. After adding thereto 0.15 g of anhydrous potassium carbonate, the mixture was stirred for 6 hours at 25-30 [deg.] C. Then the reaction mixture was neutralized with 0.24 g of glacial acetic acid and the solvent was removed from the mixture by distillation under reduced pressure. Then treating the residue in the same way as in Reference Example 3, 0.50 g was obtained.
<EMI ID = 56.1>
Colorless oily furan (Compound V-R).
<EMI ID = 57.1>
Reference example 5
In a 50 ml round bottom flask were placed 730 mg of compound V-S and 20 ml of dry methylene chloride, after which one
brewed. Then, after adding 480 mg of dihydropyran and 2 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate to the mixture, the resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. To the mixture was then added 10 ml of an ice-cooled dilute aqueous sodium carbonate solution after which it was shaken thoroughly and the mixture was allowed to stand. The separated organic layer was washed twice with water.
and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed from the mixture by distillation under reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography prepared from 25 g of silica gel and a mixture of ether and n-hexane (1: 2 ). Then the eluate containing the desired product <EMI ID = 58.1>
then ether as the elution solution and the solvent was
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
Reference example 6
In a 50 ml round bottom flask were placed 550 mg of compound V-R and 15 ml of dry methylene chloride, after which one
brewed. Then after adding to the mixture 363 mg of dihydropyran and 1.9 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate the resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Then, by treating the reaction mixture similarly to Reference Example 5, 712 mg of
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
Reference example 7
In a 50 ml round-bottomed flask were placed 426 mg of compound IV-S and 15 ml of dry toluene and after cooling the internal temperature below -60 [deg.] C, added dropwise to the mixture. mixture of 3.6 ml of a cooled toluene solution 7.6 w / w% isobutyl aluminum hydride under a stream of nitrogen. After stirring the mixture for 30 minutes at the same temperature, to the mixture was added successively over 5-10 minute periods 3 ml of ethyl acetate, 2 ml of
<EMI ID = 63.1>
The cooling bath was then removed and after adding toluene, benzene and water to the mixture, the resulting mixture was thoroughly stirred, whereby white crystals were formed. The crystals were removed by filtration and the organic layer separated from the filtrate was washed three times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then distilled off from the mixture under reduced pressure and the residue was dried over pen- <EMI ID = 64.1>
light yellow oily furan (Compound III-S).
<EMI ID = 65.1>
Reference example 8
In a 100 ml round bottom flask were placed 600 mg of compound IV-R and 25 ml of dry toluene after which it was cooled to temperatures below -60 [deg.] C. Was then added dropwise to the mixture, under a nitrogen atmosphere, 4.5 ml of a toluene solution 7.6 w / w% of aluminum hydride, isobutyl. Then, after stirring the mixture again for 30 minutes at the same temperature, successively droplets were added.
dropwise to the mixture over 5-10 minute periods, 4 ml of ethyl acetate, 3 ml of methanol and then 2 ml of water. Then,
treating the mixture in the same way as in the Example of
<EMI ID = 66.1>
clear (Compound III-R).
<EMI ID = 67.1>
Reference example 9
In a 20 ml three-necked flask were placed 83 mg of 50% oily sodium hydrate and then 3 ml of dry dimethyl sulfoxide, dried just before use by adding calcium hydride thereto and then adding calcium hydride thereto. heating to reflux, were added under a stream of nitrogen, after which the mixture was stirred. The internal temperature was then raised to 65 - 70 [deg.] C and the mixture was
kept at this temperature until the evolution of bubbles ceased. The internal temperature was then lowered to about 20 ° C. and 650 mg of white crystals of 4-carboxy-butyltriphenyl phosphonium bromide were added to the mixture. After checking that the reaction mixture had turned red, a solution of 190 mg of compound 3 (S) in 2 ml of dry dimethylsulfoxide was added dropwise to the mixture, after which it was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was then dispersed in a mixture of 20 ml of ether, <EMI ID = 68.1>
of ethyl acetate and a small amount of dry ice, the resulting mixture was shaken thoroughly and then the mixture was allowed to stand to separate an aqueous layer and an organic layer.
<EMI ID = 69.1>
were added to the aqueous layer and the mixture was thoroughly shaken and then allowed to stand for the separation of an aqueous layer and an organic layer. The organic layers were combined, washed twice with ice water and dried over anhydrous sodium sulfate and sulfate.
of anhydrous magnesium. The solvent was distilled off from the mixture under reduced pressure and the oily residue was subjected to column chromatography prepared from 12 g of gel.
silica and a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1: 1). The eluate containing the desired product was recovered. initially using the above-mentioned solvent mixture and then ethyl acetate as the solution for the elution and the solvents were then distilled off under reduced pressure from the eluate to give 112 mg of hydroxy- 9a-bis- (tetrahydro-
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
Reference example 10
In a 20 ml three-necked flask were placed 120 mg of 50% oily sodium hydride and 4 ml of dry dimethyl sulfoxide, dried just before use by adding calcium hydride thereto and heating at reflux, were added under a stream of nitrogen, after which it was stirred. The internal temperature was then raised to 65-70 [deg.] C and the mixture was kept at the same temperature until. the release of bubbles stops.
<EMI ID = 72.1>
570 mg of white crystals of carboxy-4-butyltriphenyl phosphonium bromide were added to the mixture. After checking that the reaction mixture had turned red, a solution of 280 mg of compound III-R in 3 ml of dry dimethyl sulfoxide was added dropwise to the mixture and the resulting mixture was then stirred for one hour at room temperature. . Then in <EMI ID = 73.1>
EXAMPLE 1
In a 20 ml round-bottomed flask were placed 3 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3) and 100 mg of compound II-S after which it was heated. for one hour at 40 -45 [deg.] C. The residue obtained by removing the solvent by distillation under reduced pressure from the reaction mixture was then subjected to column chromatography prepared from 15 g of silica gel and a mixture of ethyl acetate and acetic acid. (100: 1) and the eluate containing the desired product was collected using initially ethyl acetate and then a mixture of ethyl acetate, methanol and water (100: 2: 1 ) as a solution for elution. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure from the eluate.
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
EXAMPLE 2
In a 20 ml round-bottomed flask were placed 50 mg of Compound II-R and 2 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3), after which one had heated to 40 -45 [deg.] C for one hour. The solvent was then distilled off under reduced pressure from the reaction mixture. Then, by treating the residue in the same way as in Example 1, we have
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
EXAMPLE 3
In a 20 ml round bottom flask were placed 100 mg of Compound II-S and 2.7 ml of ether and the internal temperature was kept at about 0 [deg.] C, while stirring under cooling to. ice. Then 2.7 ml of a solution prepared by dissolving 2 g of anhydrous chromic acid, 9.65 g of hydrated manganese sulfate and 2.13 ml of concentrated sulfuric acid in 50 ml of water <EMI ID = 78.1>
both was then stirred for 5 hours at the same temperature. The reaction mixture was then dispersed in 30 ml of ice-cold ether and the resulting mixture was allowed to stand to separate an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was saturated with sodium sulfate and extracted twice with ether. The extracts were combined with the organic layer, washed twice with saturated aqueous sodium sulfate solution and dried over anhydrous sodium sulfate and anhydrous magnesium sulfate. The colorless oily residue obtained by distilling off under reduced pressure the solvent of the mixture was dissolved in 3 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3) and the solution was
been heated to 40 - 45 [deg.] C for one hour. Then the solvent was removed by distillation under reduced pressure from the reaction mixture. There was thus obtained a colorless oily residue which was treated in the same manner as in Example 1, which resulted in
<EMI ID = 79.1>
Prostadiene-5 (cis) -13 (trans) -oic oily colorless.
<EMI ID = 80.1>
In addition, the methyl-3-oxo-2- (tetrahydropyranyl-2-oxy) -8-octy-dimethylphosphonate used in the Reference Example
11-a is a new material and it has been prepared as follows:
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
Reference Example II a) After adding 690 mg of an oily 50% sodium hydride to 60 ml of dry dimethoxyethane, under a stream of nitrogen, an <EMI ID = 83.1>
hydropyranyl-2-oxy) -8-octyl in 40 ml of dry dimethoxyethane was added dropwise to the above mixture and the resulting mixture was stirred for 2 hours 3-room temperature.
<EMI ID = 84.1>
of dry dimethoxyethane was added dropwise to the above mixture, and the resulting mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with dry ice powder and 300 ml of water was added thereto, and then the resulting mixture was extracted three times, each time with
60 ml of methylene chloride. The extracts were combined, washed with water and, after drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to provide 8.1 g of [methyl-4-oxo-3-tetrahydropyranyl-2 -oxy) -9-
<EMI ID = 85.1>
b) After adding 3.8 g of sodium borohydride and 6.85 g of zinc chloride to 250 ml of dry ether and then stirring for an hour and a half at room temperature, a solution of 8.1 g of [methyl-4-oxo-3- (tetrahydropyranyl-2-oxy) -9- <EMI ID = 86.1>
Dry was added dropwise to the mixture and the resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was <EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
three times, each time with 60 ml of ether, the extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the mixture was concentrated under reduced pressure to provide 8.7 g of an oily material. By subjecting the oily material to column chromatography on silica gel and developing with a mixture of benzene and ethyl acetate as a solution
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
c) In 170 ml of dry methanol, 2.4 g were dissolved <EMI ID = 93.1>
anhydrous potassium nate to the solution and having stirred for one hour at room temperature and then for another three hours at 40 [deg.] C, under a stream of nitrogen, 269 mg of acetic acid were added to the mixture and the methanol was removed by distillation under reduced pressure. To the residue containing crystals thus obtained, 200 ml of water was added and then, after saturating the mixture with sodium chloride, the resulting mixture was extracted three times, each time with -60 ml of ether. . The extracts were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
Then the 4.6 g of crystals containing the obtained residue were subjected to column chromatography and the product was developed using a mixture of methylene chloride and ethyl acetate as a solution.
<EMI ID = 94.1> <EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
d) In 50 ml of dry methylene chloride, <EMI ID = 97.1> was dissolved
of 2,3-dihydro-pyrane and further 7.0 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate followed by stirring for 30 minutes at room temperature, further 30 ml of methylene chloride was added to the mixture. The methylene chloride solution was then washed with sodium bicarbonate diluted with water and then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.4 g of � methyl-
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
e) In 80 ml of dry toluene, 2.4 g of <EMI ID = 100.1> were dissolved
the solution at -75 [deg.] C, 3 drop was added to the solution
<EMI ID = 101.1>
aluminum diisobutyl then stirred for 30 minutes at the same temperature. To the reaction mixture were added 15 ml of ethyl acetate and then 10 ml of methanol, successively at the same temperature, and then 200 ml of water were added to the mixture at room temperature, whereby white precipitates. formed which were removed by filtration and the filtrate was then separated into an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with 60 ml of benzene, and the extracts were combined with the organic layer. The mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure at room temperature to provide 2.4636 g.
<EMI ID = 102.1>
f) In 25 ml of dry dimethyl sulfoxide, <EMI ID = 103.1> was kept for about an hour until the evolution of hydrogen gas ceased. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and then, after adding 3.93 g of carboxy-4-butyl-triphenylphophonium bromide thereto, a solution of 2.4636 g of [methyl-4-bis (tetrahydropyranyl -2-oxy) -3 (S), 9-nonene-
<EMI ID = 104.1>
of sec was added dropwise to the mixture after which it was stirred for one hour at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with dry ice powder and a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 70 ml of ether saturated with dry ice was added to the reaction mixture. After adding 200 ml of water to the mixture, the resulting mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with 60 ml of ethyl acetate. The extracts were combined with the organic layer and the resulting mixture was washed with ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to provide 4.2 g of
<EMI ID = 105.1>
oique. The product was subjected to chromatography on silica gel and then developed using a mixture of ethyl acetate and n-hexane as an eluting solution, to provide 1.7215 g of an oily product exhibiting
<EMI ID = 106.1>
g) In 15 ml of ether, 300.3 mg of acid were dissolved
<EMI ID = 107.1>
and the solution was then cooled to -5 [deg.] C. Then 15 ml of a solution (which was prepared in the proportion of 2.0 g of anhydrous chromic acid, 9.65 g of hydrous manganese sulfate, 2.13 ml of concentrated sulfuric acid and water for bringing the total volume to 50 ml and pre-cooled to 0 to -5 [deg.] C) were added to the mixture which was stirred for three hours at the same temperature. After completion of the reaction, to the mixture was added <EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to provide 234.4 mg of acid
<EMI ID = 110.1>
Reference example 12 a) In 170 ml of dry methanol, 2.3 g were dissolved <EMI ID = 111.1>
potassium carbonate, the mixture was stirred for one hour at room temperature and then for 3 hours at 40 [deg.] C, under a stream of nitrogen. 258 mg of acetic acid was then added to the mixture and the methanol was distilled off from the resulting mixture under reduced pressure. The residue containing crystals thus obtained was mixed with 200 ml of water, the mixture was then saturated with sodium chloride, and the resulting mixture was extracted three times, each time with 20 ml of ether. The extracts were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Then the 2.6 g of residue containing crystals thus obtained was subjected to column chromatography and the product was developed using a mixture of methylene chloride and ethyl acetate as
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
b) In 50 ml of dry methylene chloride, <EMI ID = 114.1> was dissolved
and 6.0 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate to the solution, the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, and then 30 ml of methylene chloride was mixed with it. The methylene chloride solution was then washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and <EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1> furan. c) In 80 ml of dry toluene, 2.4 g of <EMI ID = 117.1> were dissolved to the solution 11.1 ml of a solution in toluene containing 976 mg of hydride d. aluminum-diisobutyl, then stirred for 30 minutes at the same temperature.
Then after adding 15 ml of ethyl acetate and
10 ml of methanol successively to the reaction mixture, at the same temperature, 200 ml of water was added to the mixture at room temperature, whereby white precipitates formed which were removed by filtration. The filtrate was then separated into an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with
60 ml of benzene, and the extracts were combined with the organic layer. The mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
at room temperature to provide 2.3254 g of � methyl-4-bis
<EMI ID = 118.1>
t '� b3furane.
d) To 725 mg of 50% oily sodium hydride was added
25 ml of dry dimethylsulfoxide under a stream of nitrogen and the mixture was then stirred under heating at 70 -75 [deg.] C for about
one hour until the evolution of hydrogen gas ceases.
The mixture was then cooled to room temperature and then, after adding thereto 3.54 g of carboxy4-triphenyl-phosphonium bromide, a solution of
<EMI ID = 119.1>
dry, after which it was stirred for one hour at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with dry ice powder, a mixture of <EMI ID = 120.1>
Further added 200 ml of water to the mixture, the resulting mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The aqueous layer was extracted twice, each time with 60 ml of ethyl acetate and the extracts were then combined with the organic layer. The mixture was washed with ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to provide 3.1 g of 9-hydroxy-9a-methyl-16-bis acid.
<EMI ID = 121.1>
20-prostadiene-5 (cis) -13 (trans) -olque. The product was subjected to column chromatography on silica gel and developed using a mixture of ethyl acetate and n-hexane as the eluting solution, to provide 1.863 g of an oily product exhibiting a
<EMI ID = 122.1>
e) In 15 ml of ether, 214 ml of hydroxy- <EMI ID = 123.1> were dissolved
solution was then cooled to 0 to -5 [deg.] C. Then 15 ml of a solution (which was prepared in the proportion of 2.0 g of anhydrous chromic acid, 9.60 g of hydrous magnesium sulfate, 2.13 ml of concentrated sulfuric acid and water to bring the total volume to 50 ml and pre-cooled to 0 to -5 [deg.] C) were added to the solution after which it was stirred for three hours at the same temperature. After completion of the reaction, 30 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times, each time with 30 ml of ether. The extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to provide
<EMI ID = 124.1>
EXAMPLE 4
In 10 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3), 257.5 mg of acidic acid were dissolved
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
The residue obtained was subjected to column chromatography on silica gel and developed using a mixture of ethyl acetate and n-hexane as the eluting solution to provide
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
EXAMPLE 5
In 10 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3), 249.1 mg of hydroxy-acid was dissolved.
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
treating the reaction mixture in the same manner as in Example 4, 39.5 mg of trihydroxy-9a, 11a, 15 (R) -hydroxy- acid were obtained.
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
EXAMPLE 6
In 10 ml of a mixture of acetic acid, water and
<EMI ID = 137.1>
we stirred for three hours at 40 [deg.] C � 2 [deg.] C. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and developed using a mixture of ethyl acetate and n-. hexane like
<EMI ID = 138.1>
oique.
<EMI ID = 139.1>
EXAMPLE 7
In 10 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19: 11: 3), 154.7 mg of methyl acid was dissolved.
<EMI ID = 140.1> <EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
represented by the formula
<EMI ID = 144.1>
OH 0
<EMI ID = 145.1>
wherein A represents -CH- or -C- and R and R, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof.
2.- As a new derivative of prostaglandin according to
<EMI ID = 146.1>