Préparation de la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
et de ses sels d'addition d'acide qui sont utiles comme bronchodilatateurs (3-adrénergiques agonistes chez les mammifères, et les composés intermédiaires représentés par le 2-hydroxyméthyl-
<EMI ID=3.1>
l,3-dioxin-6-époxyéthane et les 4H-pyrido/�,2-d7-1,3-dioxin6-époxyéthanes 2,2-disubstitués.
Le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681 délivré le 24 Octobre 1972 décrit et revendique des bronchodilatateurs destinés à être utilisés chez les mammifères et identifiés comme étant des 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoéthyl)pyridines. Dans cette catégorie de pyridines décrites et revendiquées dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681 se trouve la forme t-b�tylique des pyridines indiquées ci-dessus, qui est représentée par la formule suivante :
<EMI ID=4.1>
La présente invention concerne un procédé ni décrit ni suggéré dans le brevet E.u.A. N[deg.] 3.700.631 pour la production de la forme
<EMI ID=5.1>
particulièrement intéressant puisque l'on a trouvé par hasard que la forme t-butylique des pyridines brevetées peut être obtenue avec une série de réactions en deux stades à l'opposé des nombreux stades de réaction nécessaires dans le brevet 3.700.681. En outre, il a été déterminé que le présent procédé donne de manière inattendue le produit avec un rendement et une pureté élevés.
Entrent également dans le cadre de la présente invention les composés suivants : le 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxypyridine-6-
<EMI ID=6.1>
Ces composés se sont révélés être d'excellents intermédiaires dans le procédé de la présente invention.
Le procédé de la présente invention concerne trois séries apparentées de stades de réaction où chaque série donne la forme désirée du composé de la présente invention. La première série de stades de réaction consister chauffer le 2-hydroxyméthyl-3-
<EMI ID=7.1>
de t-butylamine puis ensuite à hydrogéner le produit résultant
en présence d'un catalyseur au palladium pour produire la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine ou ses sels d'addition d'acide. cette synthèse est illustrée par
la série suivante de réactions :
<EMI ID=8.1>
En ce qui concerne la seconde série de stades de réaction pour obtenir la meme forme t-butylique, on chauffe le 2-phényl-4H-
<EMI ID=9.1>
molaire de t-but�lamine et ensuite on fait une hydrolyse acide du produit résultant à un pH d'environ 1 à 6 pour obtenir le produit de la présente invention. cette série est illustrée de la manière suivante :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
de t-butylamine puis on fait une hydrolyse acide du produit résultant à un pH d'environ 1 à 6 pour obtenir le produit de la présente invention. cette série est illustrée de la manière suivante :
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
La présente invention comprend également le procédé de production des sels d'addition de mono- et di-acide de la forme t-butylique des composés de la présente invention qui sont hautement acceptables comme bronchodilatateurs chez les mammifères.
On peut les obtenir, entre autres, en ajoutant l'acide désiré tel que HCl au produit du premier stade de la première série de réactions illustrée précédemment ou en ajoutant HCl au produit de
<EMI ID=14.1>
acides appropriés qui peuvent être utilisés sont indiqués ci-après.
Finalement, la présente invention envisage comme composés
<EMI ID=15.1>
exemples ci-après donnés à titre illustratif.
Une quatrième série entrant dans le cadre de la présente invention utilise l'ouverture de l'époxyde à l'aide d'un acide halohydrique suivi du traitement de l'halohydrine résultante par
la t-butylamine pour donner l'amino-alcool intermédiaire dont on réalise ensuite le déblocage à l'aide des techniques appropriées décrites-ici.
' Dans la réalisation des séries de réactions illustrées ci-dessus, on remarque que dans le stade d'hydrogénation catalytique illustré dans la première série de réactions, les conditions de pression peuvent varier de la pression atmosphérique à une pression effective d'environ 4 atmosphères à la température ambiante. Les conditions
ne sont pas essentielles et doivent être choisies selon la vitesse de réaction désirée.
Afin de minimiser l'hydrogénolyse du groupement hydroxyle
situé sur la chaîne latérale basique il est préférable que de l'eau soit présente pendant la réaction d'hydrogénation. La quantité
d'eau peut varier d'une trace à une quantité équivalente à 30 moles, le facteur limitant étant l'effet de dilution de l'eau ajoutée sur la vitesse de la réaction de débenzylation. La quantité préférée d'eau dans cette réaction est 'équivalent à 10 - 20 moles.
Le catalyseur au palladium peut être utilisé seul^. cependant, la forme préférée est le palladium sur charbon et de préférence
le palladium à 5 % sur charbon. En outre, le palladium sur sulfate de baryum peut également être utilisé comme catalyseur dans la présente invention. Les formes qui se sont également révélées appropriées sont le noir de palladium qui est du palladium rouge franc et l'oxyde de palladium qui est réduit en palladium dans les conditions d'hydrogénation. Le nickel de Raney peut également être utile dans le procédé comme catalyseur.
Les conditions de chauffage ou de température utilisées dans le premier stade des deux séries de réaction avec la t-butylamine ne sont pas vraiment essentielles et dépendent de la vitesse de réaction désirée. Des températures allant de 35[deg.]C à la température de reflux ont la préférence dans un système de réaction ouvert. cependant, si la série de réactions est réalisée dans un système
<EMI ID=16.1>
de réaction de l'ordre de une à cinq heures sont généralement nécessaires.
Pendant le stade d'hydrolyse acide dans la seconde et la troisième séries de réaction illustrées précédemment, on hydrolyse
<EMI ID=17.1>
préférence de 2 à 4. L'hydrolyse est réalisée de manière classique et tous les acides minéraux habituellement utilisés pour l'hydrolyse acide conviennent. Les acides préférés sont l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique en raison de leur facilité d'obtention.
Naturellement, cette invention comprend également la préparation du chlorhydrate ou d'un autre sel d'addition d'acide du type
mono- ou di-acide. On peut la réaliser, entre autres, en ajoutant un acide convenable tel que l'acide chlorhydrique au produit du premier stade de la première série de réactions illustrée précédemment ou en ajoutant de l'acide chlorhydrique au produit
du second stade de réaction de la seconde série de réactions illustrée- précédemment. Des exemples d'autres acides qui donnent
<EMI ID=18.1>
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfonique, sulfureux, phosphonique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique, et gluconique. Si l'on désire obtenir la base libre après avoir obtenu le sel d'acide, on peut neutraliser le sel d'acide en faisant réagir le composé avec une substance basique telle que l'hydroxyde de sodium. On peut ensuite transformer la base libre en tout autre sel d'addition d'acide désiré. Il faut noter que le sel d'addition de diacide est la forme préférée
de ces t-butyl pyridines.
Les parties phényle peuvent comprendre des substituants non réagissants, interférant ou bloquant. L'homme de l'art verra que le substituant 3-benzyloxy de la matière première pour la première série de réactions et le substituant 2-phényle de la matière première pour les seconde et troisième séries de réaction peuvent être substitués par n'importe quel substituant interférant non réagissant désiré. Un groupement de blocage préféré dans ce contexte est le groupement p-nitrob�nzyloxy pour le premier schéma de réaction et le groupement p-nitrophényle pour les second et troisième schémas.
EXEMPLE 1
Dichlorhydrate de 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6- (l-hydroxy-2-t-
<EMI ID=19.1>
de 700 g (2,88 moles) de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxy-pyridine6-carboxaldéhyde (brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681) dans 6,5 1 de tétrahydrofuranne sec tout en y ajoutant en un laps de temps de
5 minutes 381 ml (3,02 moles) de triméthylchlorosilane. On continue à agiter pendant encore 15 minutes, puis on ajoute 417 ml
<EMI ID=20.1>
on filtre le chlorhydrate de triméthylamine.
On ajoute alors goutte à goutte le filtrat résultant à une suspension d'hydrure de sodium (128 g d'hydrure de sodium à 57 % en suspension dans l'huile lavéeavec du tétrahydrofuranne sec ;
<EMI ID=21.1>
Après l'addition qui nécessite 20 minutes, on ajoute 676 g
(3,31 moles) d'iodure de triméthylsulfonium en poudre ; et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante.
On ajoute goutte à goutte 108 ml d'eau en l'espace de une heure pour décomposer l'excès d'hydrure, et on laisse le mélange sous agitation pendant encore 1 heure. On ajoute alors le mélange
à 43 1 d'eau glacée et on l'extrait plusieurs fois par l'éther isopropylique. On lave les extraits réunis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée aqueuse et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, par élimination du solvant sous pression réduite
on obtient le produit intermédiaire sous forme d'une huile, 575 g
<EMI ID=22.1>
Analyse RMN (CDC13) : pics - ppm (�) : 3,0 (2H de l'époxyde) 3,9 (1H de l'époxyde) : 4, 3 (1H de OH) ; 4, 8 (2H de CH20H) ;
5,0 (2H du groupement benzyle) ; 7,05 (2H - C4, C5 de la pyridine) et 7,3 (5H du groupement phényle).
<EMI ID=23.1>
le mélange résultant sous reflux à la pression atmosphérique pendant 47 heures. On évapore le mélange de réaction jusqu'à obtention d'une huile, que l'on traite par 1 litre de tétrahydrofuranne et que l'on concentre sous pression réduite à siccité.
On dissout de nouveau l'huile résiduelle dans le tétrahydrofuranne
(4,32 1) et ensuite on le traite par 592 ml d'acide chlorhydrique
12N (7,1 moles) en agitant pendant une demi-heure. On réduit le
<EMI ID=24.1>
A 5,5 1 de méthanol absolu on ajoute 675 g (1,67 mole) du composé benzyloxy précédent, 199 ml d'eau distillée et 347,4 g
de palladium sur charbon à 5 % humide (50 % de catalyseur ;
50 % d'eau), et on agite le mélange dans un autoclave d'hydrogénation de 7,5 litres à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 3,4 atmosphères. Après 3 heures et 45 minutes, l'absorption d'hydrogène cesse et on filtre le catalyseur épuisé pour le séparer du mélange d'hydrogénation. On concentre le filtrat sous vide en une huile que l'on dissout dans 3 1 d'éthanol absolu. L'eau forme un azéotrope par concentration en une huile, que l'on
dissout alors dans 1 litre de méthanol contenant 47 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. Après avoir agité la solution pendant
30 minutes, on ajoute 4 litres d'éther isopropylique et on laisse le précipité résultant sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le produit, on le lave avec de l'éther isopropylique et on le sèche sous vide, 509 g (rendement de 97,5 %) . On effectue une purification ultérieure du produit final en le recristallisant dans un mélange méthanol-acétone, 470 g,
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
désigné sous le nom de "éthérate de fluorure de bore". On laisse
le mélange sous agitation à la température ambiante pendant
2 heures et on chasse le benzaldéhyde en excès sous pression réduite. On ajoute le résidu, après l'avoir laissé reposer à la température ambiante, à 75 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium lOM, et on extrait le produit par le dichlorure de méthylène, on sépare la phase organique, on la concentre sous vide à 100 ml et on dilue le dichlorure de méthylène avec du n-hexane. On filtre le produit brut qui cristallise et on le sèche, 37,4 g (rendement de 77 %), p.f. 85-89[deg.]C. On effectue une purification ultérieure par recristallisation dans un mélange acétone-n-hexane, 22,1 g,
p.f. 114-118[deg.]C.
Analyse :
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
A une suspension de 38,8 g (0,4 mole) de bioxyde de manganèse activé dans 400 ml de benzène on ajoute 48,6 g (0,2 mole)de
<EMI ID=29.1>
250 ml du même solvant, et on agite le mélange à la température de reflux pendant une nuit. On filtre le mélange pendant qu'il est chaud (50[deg.]C) et on concentre le filtrat sous vide en une mousse huileuse, 49,7 g. On purifie le produit intermédiaire par chromatographie sur une colonne de gel de silice (1 kg de gel de silice
<EMI ID=30.1>
Analyse.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
agite le mélange à 55[deg.]C pendant encore une heure et demie. On concentre le mélange de réaction sous vide à 10 ml, on ajoute goutte à goutte 25 ml d'eau sous azote et on extrait le produit intermédiaire par l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait, on le sèche sut sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'un solide huileux, de 2,45 g.
<EMI ID=33.1>
6-époxyéthane dans 25 ml d'éthanol on ajoute 0,95 ml de t-butylamine, et on chauffe le mélange de réaction résultant à la température de reflux pendant 2 heures. On ajoute encore 1 ml de
<EMI ID=34.1>
On élimine sous.vide le solvant et l'excès d'amine pour obtenir 2,21 g du produit intermédiaire désiré.
<EMI ID=35.1>
dent dans 20 ml d'un mélange acétone-eau (1:1 v/v) et on traite
par 1 ml d'acide chlorhydrique 12N. Après avoir chauffé la solution à reflux pendant 5 heures on concentre le mélange en une huile
et on le dissout dans 100 ml d'éthanol. On met l'eau sous forme d'azéotrope avec 3 portions de 100 ml d'éthanol et on fait
forâtes . la base libre du produit en ajoutant de la triéthylamine.
On concentre la solution sous vide en une suspension huileuse et
on extrait la base libre du chlorhydrate de triéthylamine en faisant une extraction par l'acétone. On réunit les extraits acétoniques, on concentre en une huile et on dissout l'huile dans
10 ml d'éthanol sec. On ajoute de l'éthanol (0,184 ml) contenant de l'acide chlorhydrique (188 g de HCl/ml d'éthanol) et on ajoute
la solution goutte à goutte à 2 litres d'éther isopropylique sec. On filtre le produit et on le sèche, 1,05 g. La purification ultérieure par recristallisation dans un mélange méthanol-acétone donne 950 mg du produit que la spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince
<EMI ID=36.1>
dessication, d'un thermomètre et/un agitateur magnétique en forme de barreau/'; on introduit 3,0 g (19,3 mmoles) de 2,6-bis(hydroxyméthyl)3-hydroxypyridine, 45 ml (362 moles) de 2,2-diméthoxypropane,
60 ml de diméthylformamide et 30 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, et on chauffe le mélange de réaction résultant à
<EMI ID=37.1>
bicarbonate de sodium et on refroidit la mélange de réaction jaune à la température ambiante. On filtre le mélange, et on ajoute le filtrat à 100 ml d'eau/100 ml d'acétate d'éthyle et on laisse sous agitation pendant 20 minutes. On sépare la couche organique, et on sature la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis faits à l'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et ensuite
on les concentre en une huile chaude, 3,47 g.
On traite un échantillon de 514 mg de l'huile résiduelle dans 15 ml d'un mélange (1:1) d'éthanol et d'eau par 1 ml d'une solution acétique à 5 % et on laisse sous agitation pendant
3 heures. On alcalinise la solution (pH 8) avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et on chasse la plus grande partie
de l'éthanol sous pression réduite. On sature la partie résiduelle de chlorure de sodium et on l'extrait plusieurs fois avec du
<EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>
On chauffe sous reflux un mélange de 4,55 g (52,5 mmoles)de Dioxyde de manganèse activé dans 160 ml de benzène contenu dans
un ballon muni d'un condenseur à reflux et d'un piège de distillation de Dean-Stark jusqu'à ce que environ 80 ml de benzène aient été éliminés par le piège. A la suspension résultante restant dans le ballon on ajoute 2,06 g (10,5 mmoles) de 2,2-diméthyl-6-hydroxy-
<EMI ID=40.1>
poursuit le reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide en une huile qui cristallise, 1,85 g. On purifie ensuite le produit par recristallisation dans
<EMI ID=41.1>
Analyse .
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
On lave avec du pentane sous une atmosphère d'azote un échantillon de 384 mg d'hydrure de sodium à 50'% en suspension dans l'huile jusqu'à ce qu'il soit exempt d'huile. A l'hydrure de sodium
<EMI ID=44.1>
15 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes on cesse le refroidissement et on laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on ajoute 30 ml d'eau et 40 ml d'éther diéthylique et on sépare la couche aqueuse au diméthylsulfoxyde pour faire d'autres extractions par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 1,11 g du produit sous forme d'une huile jaune. Analyse :
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
l,3-dioxin-6-époxyéthane on ajoute 20 ml de t-butylamine et on chauffe le mélange de réaction à refl-ix, de la t-butylamine étant ajoutée périodiquement pour remplacer celle qui s'évapore jusqu'à utilisation d'un total de 80 ml. Après 90 heures, on arrete de chauffer et on chasse l'amine en excès sous pression réduite. On isole le produit sous forme d'un solide jaune, 1,168 g.,
p.f. 89,5-92[deg.]C. On purifie ultérieurement le produit par recristal-
<EMI ID=47.1>
Analyse
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
de résonance magnétique nucléaire, au produit du brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681.
exemple 4
En partant de benzophénone et d'acétophénone ap lieu de benzaldéhyde dans le procédé de l'Exemple 2A-C on prépare le
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-t-butylaminoéthyl)pyridine, identique au produit obtenu dans le brevet E.U.A. N[deg.] 3.700.681.
EXEMPLE 5
<EMI ID=52.1>
Dans une bouteille de Parr de 500 ml on introduit 3,7 g
(0,01437 mole) de 2-hydroxyméthyl-3-benzyloxypyridine-6-époxyéthane et 20 ml de t-butylamine sous une pression d'azote de 2 atmosphères et on secoue le mélange à 75[deg.]C pendant quatre heures et demie. Après avoir refroidi, on chasse la t-butylamine sous pression réduite, on dissout l'huile résultante dans 57 ml de méthanol et on agite cette solution qu fur et à mesure qu'on ajoute lentement
13,0 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,25 M. La température
<EMI ID=53.1>
à l'aide d'un bain de glace. Ensuite on ajoute 70 ml d'éther diisopropylique. On obtient une suspension et on agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 minutes avant de faire la filtration. On lave le solide récupéré avec de l'éther diisopropylique et ensuite on le sèche pendant une nuit sous un vida élevé pour obtenir un rendement de 3,99 g (68,7 %) de
<EMI ID=54.1>
butylaminoéthyl)-pyridine.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule
<EMI ID=55.1>
et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables,
caractérisé en ce qu'on chauffe un composé de formule :
<EMI ID=56.1>
dans laquelle W est un groupement benzyle lorsque Z est un atome
<EMI ID=57.1>
acétal d'acétaldéhyde ou de cétone, avec au moins une quantité équimolaire de t-butylamine.;
<EMI ID=58.1>
ci-dessus,
et, si on le désire, on prépare les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Preparation of 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
and its acid addition salts which are useful as bronchodilators (3-adrenergic agonists in mammals, and the intermediates represented by 2-hydroxymethyl-
<EMI ID = 3.1>
1,3-dioxin-6-epoxyethane and 2,2-disubstituted 4H-pyrido / �, 2-d7-1,3-dioxin6-epoxyethanes.
The E.U.A. No. 3,700,681 issued October 24, 1972 describes and claims bronchodilators for use in mammals and identified as 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-aminoethyl) pyridines . In this category of pyridines described and claimed in the E.U.A. N [deg.] 3,700,681 is found the t-b � tyl form of the pyridines indicated above, which is represented by the following formula:
<EMI ID = 4.1>
The present invention relates to a method neither described nor suggested in the E.u.A. N [deg.] 3,700,631 for the production of the form
<EMI ID = 5.1>
particularly interesting since it has been found by chance that the t-butyl form of the patented pyridines can be obtained with a series of reactions in two stages as opposed to the many reaction stages required in the 3,700,681 patent. Further, it was determined that the present process unexpectedly gives the product in high yield and purity.
The following compounds also come within the scope of the present invention: 2-hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-
<EMI ID = 6.1>
These compounds have been found to be excellent intermediates in the process of the present invention.
The process of the present invention relates to three related series of reaction steps where each series results in the desired form of the compound of the present invention. The first set of reaction steps consist of heating the 2-hydroxymethyl-3-
<EMI ID = 7.1>
t-butylamine and then hydrogenating the resulting product
in the presence of a palladium catalyst to produce 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine or its acid addition salts. this synthesis is illustrated by
the following series of reactions:
<EMI ID = 8.1>
As for the second series of reaction stages to obtain the same t-butyl form, the 2-phenyl-4H- is heated.
<EMI ID = 9.1>
molar of t-but-lamin and then acid hydrolysis of the resulting product is carried out at a pH of about 1 to 6 to obtain the product of the present invention. this series is illustrated as follows:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
of t-butylamine followed by acid hydrolysis of the resulting product at a pH of about 1 to 6 to obtain the product of the present invention. this series is illustrated as follows:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
The present invention also includes the process of producing the mono- and di-acid addition salts of the t-butyl form of the compounds of the present invention which are highly acceptable as bronchodilators in mammals.
They can be obtained, inter alia, by adding the desired acid such as HCl to the product of the first stage of the first series of reactions illustrated above or by adding HCl to the product of
<EMI ID = 14.1>
Suitable acids which can be used are given below.
Finally, the present invention contemplates as compounds
<EMI ID = 15.1>
examples given below by way of illustration.
A fourth series coming within the scope of the present invention uses the opening of the epoxide using a hydrohalic acid followed by the treatment of the resulting halohydrin by
t-butylamine to give the intermediate amino alcohol which is then deblocked using the appropriate techniques described herein.
'In carrying out the series of reactions illustrated above, it is noted that in the catalytic hydrogenation stage illustrated in the first series of reactions, the pressure conditions can vary from atmospheric pressure to an effective pressure of about 4 atmospheres. at room temperature. Conditions
are not essential and must be chosen according to the desired reaction rate.
In order to minimize the hydrogenolysis of the hydroxyl group
located on the basic side chain it is preferable that water is present during the hydrogenation reaction. The amount
of water can vary from one trace to an amount equivalent to 30 moles, the limiting factor being the diluting effect of the added water on the rate of the debenzylation reaction. The preferred amount of water in this reaction is equivalent to 10-20 moles.
The palladium catalyst can be used alone. however, the preferred form is palladium on charcoal and more preferably
5% palladium on charcoal. Further, palladium on barium sulfate can also be used as a catalyst in the present invention. The forms which have also been found to be suitable are palladium black which is pure red palladium and palladium oxide which is reduced to palladium under the conditions of hydrogenation. Raney nickel can also be useful in the process as a catalyst.
The heating or temperature conditions used in the first stage of the two rounds of reactions with t-butylamine are not really essential and depend on the desired reaction rate. Temperatures ranging from 35 [deg.] C to reflux temperature are preferred in an open reaction system. however, if the series of reactions is carried out in a system
<EMI ID = 16.1>
reaction times of the order of one to five hours are usually required.
During the acid hydrolysis stage in the second and third series of reactions illustrated above, the hydrolysis is carried out.
<EMI ID = 17.1>
preferably from 2 to 4. The hydrolysis is carried out in a conventional manner and all the mineral acids usually used for acid hydrolysis are suitable. Preferred acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid because of their ease of production.
Of course, this invention also includes the preparation of the hydrochloride or other acid addition salt of the type.
mono- or di-acid. It can be carried out, among other things, by adding a suitable acid such as hydrochloric acid to the product of the first stage of the first series of reactions illustrated above or by adding hydrochloric acid to the product.
of the second reaction stage of the second series of reactions illustrated above. Examples of other acids which give
<EMI ID = 18.1>
hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulphonic, sulphurous, phosphonic, acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic, and gluconic. If it is desired to obtain the free base after obtaining the acid salt, the acid salt can be neutralized by reacting the compound with a basic substance such as sodium hydroxide. The free base can then be converted to any other desired acid addition salt. Note that the diacid addition salt is the preferred form.
of these t-butyl pyridines.
The phenyl moieties can include unreacting, interfering, or blocking substituents. Those skilled in the art will see that the 3-benzyloxy substituent of the raw material for the first set of reactions and the 2-phenyl substituent of the raw material for the second and third set of reactions can be substituted with any. desired unreacting interfering substituent. A preferred blocking group in this context is the p-nitrob � nzyloxy group for the first reaction scheme and the p-nitrophenyl group for the second and third schemes.
EXAMPLE 1
2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-t- dihydrochloride
<EMI ID = 19.1>
700 g (2.88 moles) of 2-hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyridine6-carboxaldehyde (US patent N [deg.] 3,700,681) in 6.5 l of dry tetrahydrofuran while adding thereto over a period of time of
5 minutes 381 ml (3.02 moles) of trimethylchlorosilane. Stirring is continued for a further 15 minutes, then 417 ml are added.
<EMI ID = 20.1>
the trimethylamine hydrochloride is filtered off.
The resulting filtrate is then added dropwise to a suspension of sodium hydride (128 g of 57% sodium hydride suspended in oil washed with dry tetrahydrofuran;
<EMI ID = 21.1>
After the addition which requires 20 minutes, 676 g are added.
(3.31 moles) of powdered trimethylsulfonium iodide; and the mixture is allowed to warm to room temperature.
108 ml of water were added dropwise over one hour to decompose the excess hydride, and the mixture was allowed to stir for a further 1 hour. Then add the mixture
to 43 l of ice-water and extracted several times with isopropyl ether. The combined extracts are washed with an aqueous saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate by removing the solvent under reduced pressure.
the intermediate product is obtained in the form of an oil, 575 g
<EMI ID = 22.1>
NMR Analysis (CDCl3): peaks - ppm (�): 3.0 (2H of epoxide) 3.9 (1H of epoxide): 4.3 (1H of OH); 4.8 (2H of CH2OH);
5.0 (2H from the benzyl group); 7.05 (2H - C4, C5 of pyridine) and 7.3 (5H of the phenyl group).
<EMI ID = 23.1>
the resulting mixture under reflux at atmospheric pressure for 47 hours. The reaction mixture is evaporated until an oil is obtained, which is treated with 1 liter of tetrahydrofuran and which is concentrated under reduced pressure to dryness.
The residual oil is dissolved again in tetrahydrofuran
(4.32 l) and then treated with 592 ml of hydrochloric acid
12N (7.1 moles) with stirring for half an hour. We reduce the
<EMI ID = 24.1>
675 g (1.67 mol) of the preceding benzyloxy compound, 199 ml of distilled water and 347.4 g are added to 5.5 1 of absolute methanol.
5% wet palladium on carbon (50% catalyst;
50% water), and the mixture was stirred in a 7.5 liter hydrogenation autoclave at room temperature and under a hydrogen pressure of 3.4 atmospheres. After 3 hours and 45 minutes, the absorption of hydrogen ceased and the spent catalyst was filtered to separate it from the hydrogenation mixture. The filtrate is concentrated in vacuo to an oil which is dissolved in 3 L of absolute ethanol. Water forms an azeotrope by concentration in an oil, which is
then dissolved in 1 liter of methanol containing 47 ml of ethanolic hydrochloric acid. After stirring the solution for
30 minutes, 4 liters of isopropyl ether are added and the resulting precipitate is allowed to stir at room temperature overnight. The product was filtered, washed with isopropyl ether and dried in vacuo, 509 g (97.5% yield). A subsequent purification of the final product is carried out by recrystallizing it from a methanol-acetone mixture, 470 g,
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
referred to as "boron fluoride etherate". We let
the mixture with stirring at room temperature for
2 hours and the excess benzaldehyde is removed under reduced pressure. The residue is added, after allowing it to stand at room temperature, to 75 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide (OM), and the product is extracted with methylene dichloride, the organic phase is separated, and the product is mixed. Concentrate in vacuo to 100 ml and dilute the methylene dichloride with n-hexane. The crude product which crystallizes is filtered and dried, 37.4 g (77% yield), m.p. 85-89 [deg.] C. A subsequent purification is carried out by recrystallization from an acetone-n-hexane mixture, 22.1 g,
m.p. 114-118 [deg.] C.
Analysis:
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
To a suspension of 38.8 g (0.4 mol) of activated manganese dioxide in 400 ml of benzene is added 48.6 g (0.2 mol) of
<EMI ID = 29.1>
250 ml of the same solvent, and the mixture is stirred at reflux temperature overnight. The mixture was filtered while hot (50 ° C) and the filtrate was concentrated in vacuo to an oily foam, 49.7 g. The intermediate product is purified by chromatography on a column of silica gel (1 kg of silica gel
<EMI ID = 30.1>
Analysis.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
stir the mixture at 55 [deg.] C for a further 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to 10 ml, 25 ml of water was added dropwise under nitrogen, and the intermediate product was extracted with ethyl acetate. The extract was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the product as an oily solid, 2.45 g.
<EMI ID = 33.1>
6-epoxyethane in 25 ml of ethanol was added 0.95 ml of t-butylamine, and the resulting reaction mixture was heated at reflux temperature for 2 hours. A further 1 ml of
<EMI ID = 34.1>
The solvent and the excess amine are removed under vacuum to give 2.21 g of the desired intermediate.
<EMI ID = 35.1>
tooth in 20 ml of an acetone-water mixture (1: 1 v / v) and we treat
per 1 ml of 12N hydrochloric acid. After heating the solution under reflux for 5 hours, the mixture is concentrated to an oil.
and dissolved in 100 ml of ethanol. We put the water in the form of an azeotrope with 3 portions of 100 ml of ethanol and we make
forests. the free base of the product by adding triethylamine.
The solution is concentrated in vacuo to an oily suspension and
the free base is extracted from triethylamine hydrochloride by extracting with acetone. The acetone extracts are combined, concentrated to an oil and the oil dissolved in
10 ml of dry ethanol. Ethanol (0.184 ml) containing hydrochloric acid (188 g HCl / ml ethanol) is added and added
the solution dropwise to 2 liters of dry isopropyl ether. The product is filtered and dried, 1.05 g. Subsequent purification by recrystallization from a methanol-acetone mixture gives 950 mg of the product as infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy and thin layer chromatography
<EMI ID = 36.1>
desiccation, a thermometer and / a bar-shaped magnetic stirrer / '; 3.0 g (19.3 mmoles) of 2,6-bis (hydroxymethyl) 3-hydroxypyridine, 45 ml (362 moles) of 2,2-dimethoxypropane are introduced,
60 ml of dimethylformamide and 30 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and the resulting reaction mixture is heated to
<EMI ID = 37.1>
sodium bicarbonate and the yellow reaction mixture is cooled to room temperature. The mixture is filtered, and the filtrate is added to 100 ml of water / 100 ml of ethyl acetate and the mixture is stirred for 20 minutes. The organic layer is separated, and the aqueous layer is saturated with sodium chloride and then extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulfate and then
concentrated to a hot oil, 3.47 g.
A sample of 514 mg of the residual oil in 15 ml of a mixture (1: 1) of ethanol and water is treated with 1 ml of a 5% acetic solution and the mixture is left stirring for
3 hours. The solution is made alkaline (pH 8) with 5% sodium bicarbonate solution and most of it is removed.
ethanol under reduced pressure. The residual part is saturated with sodium chloride and extracted several times with
<EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>
A mixture of 4.55 g (52.5 mmoles) of activated manganese dioxide in 160 ml of benzene contained in is refluxed.
a flask fitted with a reflux condenser and a Dean-Stark distillation trap until about 80 ml of benzene has been removed by the trap. To the resulting suspension remaining in the flask is added 2.06 g (10.5 mmol) of 2,2-dimethyl-6-hydroxy-
<EMI ID = 40.1>
continues reflux for 3 hours. The mixture was filtered and the filtrate concentrated in vacuo to an oil which crystallized, 1.85 g. The product is then purified by recrystallization from
<EMI ID = 41.1>
Analysis.
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
A 384 mg sample of 50% sodium hydride suspended in oil was washed with pentane under a nitrogen atmosphere until free from oil. With sodium hydride
<EMI ID = 44.1>
15 ml of tetrahydrofuran. After 10 minutes the cooling is stopped and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature, 30 ml of water and 40 ml of diethyl ether are added and the aqueous layer is separated with dimethyl sulfoxide to make further ether extractions. The ethereal extracts are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 1.11 g of the product in the form of a yellow oil. Analysis:
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
1,3-Dioxin-6-epoxyethane 20 ml of t-butylamine is added and the reaction mixture is heated to refl-ix, t-butylamine being added periodically to replace that which evaporates until used. a total of 80 ml. After 90 hours, the heating is stopped and the excess amine is removed under reduced pressure. The product is isolated as a yellow solid, 1.168 g.,
m.p. 89.5-92 [deg.] C. The product is subsequently purified by recrystallization.
<EMI ID = 47.1>
Analysis
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
of nuclear magnetic resonance, to the product of the E.U.A. N [deg.] 3,700,681.
example 4
Starting from benzophenone and acetophenone instead of benzaldehyde in the process of Example 2A-C, the
<EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine, identical to the product obtained in U.S. Pat. N [deg.] 3,700,681.
EXAMPLE 5
<EMI ID = 52.1>
In a 500 ml bottle of Parr we introduce 3.7 g
(0.01437 mol) of 2-hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane and 20 ml of t-butylamine under a nitrogen pressure of 2 atmospheres and the mixture is shaken at 75 [deg.] C for four hours and half. After cooling, the t-butylamine is removed under reduced pressure, the resulting oil is dissolved in 57 ml of methanol and this solution is stirred as it is slowly added.
13.0 ml of methanolic hydrochloric acid 2.25 M. The temperature
<EMI ID = 53.1>
using an ice bath. Then 70 ml of diisopropyl ether are added. A suspension is obtained and this suspension is stirred at room temperature for 30 minutes before filtering. The recovered solid was washed with diisopropyl ether and then dried overnight under high vacuum to give 3.99 g (68.7%) yield.
<EMI ID = 54.1>
butylaminoethyl) -pyridine.
CLAIMS
1. Process for the preparation of a compound of formula
<EMI ID = 55.1>
and its pharmaceutically acceptable acid addition salts,
characterized in that a compound of formula is heated:
<EMI ID = 56.1>
in which W is a benzyl group when Z is an atom
<EMI ID = 57.1>
acetaldehyde or ketone acetal, with at least an equimolar amount of t-butylamine .;
<EMI ID = 58.1>
above,
and, if desired, preparing the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.