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ftRIZOL3- 4'3-a - PYRIDIlrE5
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EMI2.1
La prés-:nte invention est relavA à une série de dérivés de s-triazolo- 4,3-aI -pyridine de la foi-mule générale I suivante :
EMI2.2
'où R est H, -CH2 R' est H, alcoyle inférieur avec 1 à 4 atomes de carbone. alcoxy avec 1 à 4 aloses de carbone, et leurs sels non-toxi- ques avec des acides organiques et anorganiques.
L'invention est relative en outre aux procédé., pour la préparation des composés suivant la formule géné- rale I.
On a trouvé que les dérivés de s-triazolo- [4,3-a]
EMI2.3
-pyridine suivant la fo:xmu1.e générale 1 montrent qU37.qa.3s intéressantes activités ph8i.::'Li:.a.coloeiques et thérape":.:"il111CS, notamment une acti-vité 'tranquillisante ; nypotensiv0 ' analgésique. Les effgts .1?àé> apeut3-quea des composés ,m=.v: la formule générale z résultez des considérations i8neat a) Activité tranquillisante le.4 dérivés de s-ia::(\1.o- 4,3-au - pyridins, en 0xet: engendrent de la 3'?3'ëi.on abaissement de a,.i. "1''"v&w'4';, aDais8eent de l'asti, va ce motrice, hypotonie et, ssr des d08ea élevées prf,7C9nt la non-coordination musculsdre ei l'atnxie. Le3fii,1,;'J effets ont été mis en évidence sur des souris t Sea a. des chats et des chisns en appliquant la méthcâs 5l#=M3.q,
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(1964).
Les doses actives plus faibles sont généralement de l'ordre antre 1 et 5 mg/kg, par voie sub-cutanée ou orale.
En outre, des doses de 10 mg/kg par voie sub-cutanée, de
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2- 1 li'-(m-chlo=ophényl)-piperazino -propyl-s-triazolo- "r,3-a pyridine-3-one inhibent chez les rats les réflexes condition- nés étudiés suivant la technique Cook et Weidley (1957).
Lesdits effets pendant l'observation étaient accompagnés par des effets névrovégétatifs caractéristiques consistant principalement en une faible action adrénolytique (à la dose de 0,5 mg/kg par administration intraveineuse la réponse de pression à l'andrénaline est inhibée tant chez les rats que chez les chats) et d'une action anti-sérotonine marquée.
Cette dernière propriété a été évaluée en étudiant l'anta- gonisme à l'oedème de pied de serotonine chez les rats (dose minime active 0,6 mg/kg par voie sous-cutanée) à bronchospasme de sérotonine chez les rats (dose active plus basse 0,025 mg/kg par voie intraveineuse) suivant la méthode Konzett et Rossler (1940) et l'antagonisme à la réponse de pression de sérononine
EMI3.2
chez des rats décapités (dose active plus basse 0,05 mg/kg par voie intraveiReuaLM- ... --- -- . -le..,- "",, ....,a...
En conclusion, la donnée relative aux effets sui- vant le comportement font ressortir une action tranquilli- sante. En effet, les produits exercent une action marquée sédative, tranquillisante et miorelaxante et les courbes "dose/effet" montrent la force plane caractéristique des tranquillisants connus.
En outre l'action déconditionnante chez les rats et la présence d'effets adrenolitiques et anti- sérotonine indiquent une ressemblance plus grande à des tran- quillisants plus importants, tels que chloropromazine plutôt qu'à ceux ir.férieurs, tels que méprobamate et diazepoxyde b) Action hypotensive : celle-ci a été mise en évidence tant sur des rats normaux (dose entre 5 et 10 mg/kg - voie
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sous-cutanée) que sur des ehats narcot1sés (à la dose da 0,250 mg/kg Intraveineuse) si chas les rats avec hypertsn-
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sion expérimentale suivant r.an (1954) à la. dose 9 5 8 par Vole oral*. c) Action analgésique :
2 $(aophényl)$-ipraia propyl-s. triazolo- 4 ='..s-ns en effet' inhibe le tremblement dû à la jiiénylqaînone (Siegmuaâ et al 1957) à la dose de 1 mg/kz sous-cutanée et il est égale- ment actif dans l'épreuve d'Il. pincement de la queue (Biaanchi et Franceschini 1954) à la ioss de 3 sig/kg par voie aeus'-
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cutanée*
EMI4.5
Etant donné que 1$8di ts substances sont t'aiblezr.el1t toxiques tant dans les essais ?i:;us que chronîq'aea, 19ur intérêt thérapeutique pour '2::'::Je husain apparaît évidant Les composés sai'V3a'& 11invetion peuvsïtt s't6 ' préparés suivant le proc3 égCrÔct1l etzosé ci-apr5$ : (1) Action d'une s-triaEol'5-' \"43'-aj -pyridine-3-one ilifi sur une ï. y-%$-.s., ..il.oppe$s,2ize (III)
EMI4.6
appropriée
EMI4.7
EMI4.8
Pour ladite Jr4#>fii=:# 1 ';J;"!; oppo=5ùù de 1Jl"e1;:ï!'f'ir d'abord le sel de aGd:!.
S.C -----¯ .::.: . [4,2-* j -rj"iilie"'3 one avec de l'alcoolats, '::'1:';:2<: rc 8:>.1::,:v.:n on b;d;r'e le zndimx et de chauffer ensuite ".:n11 !;.i: 2i\)1"U'::::-: &pp?epri# {dic';:,a::1$ ¯f..
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toluënet xylène, alcool., te-traiines diméthyÀm4fooxyde, diméthyl-1"o:Namide) pendant des périodes entre 2 À 36 heures.
On peut employer également un accepteur d'ny diacide halogéné tel que pyridine ou tr14thylaminel ' (2) Action d'une N-:aryl-piperazine approprier aur UU8 2-( v.J -haloalcoyl)-s. tr.iazolo- [493--Sl -pyridine-3-on9
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ladite réaction est conduite de préférence dans un solvant inerte (benzène, toluène,, tetraline) en présence d'un accepteur d'hydracide halogène tel que par exemple moyennant chauffage jusqu'au point d'ébul- lition pendant une durée de 2 à 36 heures.
Toutefois, on
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peut opérer avec un excès dtar7l-piperazîne ou bien aunaî en phase hé-vércgènique# c'est-à-dîre en présence d'une solution aqueuse de Naos*, (3) Action d'une aniline substituée appropriée sur une
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2-(y-morpholina-alcoyl)-a*triazolc j4t3-*aj -p7ridine- 3-one t
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.
La, réaction est conduite -t,6 pioétinnce eà-<ïMWSfMït- i'Ohlortes S'CB des deux ,iú'6.,, i une pt-M' d-blée entre 20Q"<t 25000 pendéut de 2 -{ 1.: ..... ... ,,".........-...... ;1' - . -/..--' ' .,anr ¯ :; ..... 1,,";' ,." "'*... ""'" Action tligune d:1-ohloroéth1il:b1.fi(V;t} epprâl?ae't, s une 2-(-a]ninoalcoyl) -..i:d , 14i3J f::*;.; one .....- - t3,é.$ ' ¯ -$. rta -'- ontt (?oncmlVIl3 VI ,',¯-0 :
-
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1J ' VII- 8'- -' VII- Les conditions de rédotion sont J *1.' 1*i>es à celles indî- quées pour 'le procédé - pr4cédent';' mf
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Les substances préparées suivant une ou plusieurs
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des méthod iadiqueee ont <te -tsasfcte dn, sells paup lea essais pMMmaeol<qNa< ?<U3Bi lea divers sol$ considirdal, il y a ceux earee des acides iaorgMtiquea, tels que oblorb,7- drate, sulfate, phosphate, etc ceux.avec des acides mono# et poly-carboùqrllquea a.iphat3.qus* t61e que acide formique, acétique, 1*qtiquo, suocinique, maloniqno, ltte.-3.quas adipique, tartariquer citrique, mal3.gue, fumarique, eto< ceux avec des acides aromatiques tels que acide ben ltque#-- salicylique, pamoïques etc .., ceux avec acide maadëlique, diphén3rl--andtique, benzylique, etc ae's ceux avec les acides sulfoniques,
tels que p-toluéne-sulfonique, mëthaneaulfonique etc .., ceux avec les acides sulfamiques, tels que acide cyclamique, été ..
Les exemples suivants montrent les procédés sui-
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%ÎÔ' , ¯ j ¯ j ¯i .w,1. ii--*r-@*' "".î>.iLo*wîi-L5 ¯ ,¯, o*,- i ' ' . -.r i vzw* Exemple 1 *
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-2- [Nt-<m-ch1oroPhénYl)PiPeraZine] :rnpyh-s.triss43o ] s 3-a ¯piâine 3.,-on,,, ' - - - A une solution bouillante de 6, T g. de s--riasolc- [4,3-a]-pyridine-3-one dans 80 m1 de dioxxna, on ajoute
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2,4 g de RaH à 50 %. Lataélange est traité à reflux pendant 1 heure nous agitation, ensuite on ajoute '3 s de ' '¯3-shl.oropropyï--4-m-hloropéayl pirsra3.ne . la mi- lange est traité à reflux sous agitation pendant 20 heure., refroidi, dilué avec un volume égal d'éther, le chlorure de sodium est éliminé par filtration et du HC1 éthéré est ajoute.
Le solide qui précipite est séparé par filtration et cristallisé à partir d'alcool à 95 %. Rendement 1 13,5$ gr. :Point de lésion : 223 C.
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La 1;3se -=5rtù<e un çàint àe de 85 - &7 c. Sulfate : point de fusion 33-SS ; s-aleate : point de fusion 112 0 j auccinate : peint de fusion 145-9i:!C ; tenzylate : point de 3ion 1)5-9 0 ; p-'t01:Us..'l9 S"..l:-::"on'3:te : point de fusion 1880
EMI8.2
Exemple 2.
EMI8.3
-2- :1'(rhényl)pipe=azi== >=-r>yl-s.triazsla- Î 4,3-a - pyridine-3*-on3 27 g. as s.triazolo [4,3-a.1 -p#>=iàin*=-o3-o= scat dissous dans 30J mi de diox.3 à 1'e'hillitioi et traitas avac 9,6 g d8byd27,are de scdiz-- .2aa.s use sspeKsion huileuse à 50 À.
Apres un* de=i-heU=2, n a --Jouté 21,5 g. de '!-broE:a-'3-' chloropromans e'!: la -in es, maintenu sous agitation et sous =oeilv:= p3'I''..ïit heures. Les sels inorga niques son-, sép3.rés par ±1?,t=±ztioz- et le dioza-ne est élimin sous pression réduits. La ±41&<cf 33h rondu alcalin et la portion basique est extraits. =-i 2-(1-chl0rcpropyl)- s.t:-iaz::)lo 4t3''a.j-py?idiïis-3"-sa prep3.r9 -ig <3etta ranié cristallise dans l&.exi3 et 1:=5Jé;h* un point de fusion de *13¯7Õc.
2el g. ds Isdi s'bst3':ce, 1,8 g. iî--p1#é;y1-pipea- sine, 1 de trie. 3t -l37ô#1* de toluol ssnt traité reflux ç.3ndoet 3 31*xas< E::sit9 19 161c--nj,3 est refroidi imvé avec de l'ez<a e-z la 393.ti"<n dans le to1uJl est traite avec de l'acide ch'±#.hjflYiqi;o 4fhôré* De cetta façon, le chlorhydrate --le 2±18-phIngl-pice=-a,zînep=opjl--a-%tiazolo
EMI8.4
4d [ (T3-s.) '-pyridiEe-3-3ne-:.M" p^o3., il cria-ta liso dans l'alcool -bJoi; ai :I:n:."l3 un point de fusion de
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2180ci
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Exemple 3.
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-2 r''-oëthoxyphényl)pi.perazine, -propyl-s.triazolo r4,3-a -pyridine-3-ose.
[4,,3-a] Des quantités équimolaires de s-triazolo ! 4,3--a -pyridine-3-one, d'acide de sodium et de Ii-{1-ci11oroproPY1)- morpholine sont chauffées sous agitation et reflux pendant 8 heures. Ensuite le mélange est refroidi, filtre, le sol- vant élininé sous pression réduite et la résidu est rendu alcalin avec une solution de NaOH.
Il est extrait avec de l'éther et de cette solution, on précipite la 2-(#-morpho-
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lineprcpy1.)-s.tr:..azolo ,3- a-pyriâine 3--one avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Elle montre un point de fu- sion de 235 C (décomposition). ¯¯¯
EMI9.3
¯."-"",b",. .--,, -.-- &.<.*--#-< -- . i . -" @ Un mélange équimolaire de cette' substance et de chlorhydrate de o-méthoxyanline (tous les deux bien secs) est chauffé pendant 4 heures à 220 C.
Il est additionné de NaOH et d'éther et de la solution éthérée de
EMI9.4
2 '-aé :ho:phênyl-p.pe^az.noprop;3-s. trza,zole (493-al - pyridine-3-one on le fait précipiter sous la forme de son chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique éthéré. Le produit est cristallisé dans l'alcool absolu, montrant un point de fusion de 203-4 C.
Exemple 4.
EMI9.5
-2- I!It-(-Chl0rOPhénYl)PiPeraZino] -propyh-s.-riaario 4,.3--a 3ridine 3aa , 1 g. de 2-rt -chlorophény)-s.triazolo- [4,3-a.] -pyridi!1e- 3-one et 5 m1. d'une solution alcoolique saturée d'ammonia- que sont chauffés dans un tube scellé à 100 C. Le contenu du tube est refroidi, le chlorure d'ammonium est séparé par
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filtration et le solvant es t éliminé. Il reste un résidu
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de 0,9 g. de 2- Ct -aninopropyl)-s.'l;riazolo- 4,3-a -pyridine- 3-one.
Ledit résidu est dissous dans de l'alcool isopropy-
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lique et on y ajoute 1 g. de N-bis-chloroéthyl-aniline. Le mélange est traité à reflux pendant 3 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite, le résidu est traité avec 50 % de carbonate de potassium et extrait avec de l'éther. En traitant avec de-l'acide chlorhydrique éthéré, on précipite
EMI10.3
le chlorhydrate de 2 4'-.chlarophénylmperaino propyl-a.
¯triazolo- [4,3-a] -pyridine-3-one. Point de fusion : 223 C.
En employant une ou plusieurs desdites méthodes spécifiées, les substances suivantes seront également prépa- rées :
EMI10.4
(1) hémihydrate de chlorhydrate de 2- N'-(a-tolyl)-'piperazino -propyl-s.triazolo- [4,3-a] -pyridine-3-one. Point de :Fusion : 235 C.
EMI10.5
(2) chlorhydrate de 5-Biéthyl-2- '.(m.ch.orophenyl)pipera-zino] --propyl-s.tr:iaolo- 'g..3 - -pyrià3.ne-3-one. point de fusion t 22'aC.
(3) chlorhydrate de 5éthyl-2- flP-(o-:méthoJ-::;.'PhénY1-PiPerazinoj -propyl-s.triazolo- ,3 a -pyridine-3-one.
:Point de fusion : 234 C
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ftRIZOL3- 4'3-a - PYRIDIlrE5
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The present invention relates to a series of s-triazolo-4,3-αI -pyridine derivatives of the following general mule I:
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'where R is H, -CH2 R' is H, lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms. alkoxy with 1 to 4 carbon shads, and their non-toxic salts with organic and inorganic acids.
The invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the general formula I.
It was found that the derivatives of s-triazolo- [4,3-a]
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-pyridine following the fo: xmu1.e general 1 show interesting qU37.qa.3s ph8i.::'Li:.a.coloeiques and therap activities ":.:" il111CS, in particular a tranquilizing activity; nypotensiv0 'analgesic. The effgts .1? Àé> apeut3-quea of compounds, m = .v: the general formula z result from i8neat considerations a) Tranquilizing activity le.4 derivatives of s-ia :: (\ 1.o- 4,3- au - pyridins, in 0xet: generate 3 '? 3'ëi.on lowering of a, .i. "1' '" v &w'4';, aDais8eent de l'asti, va ce motrice, hypotonie et, ssr elevated d08ea prefer muscular non-coordination and atnxia. The effects were demonstrated in sea mice, cats and dogs by application of the 5l # = M3 methcas. q,
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(1964).
The lower active doses are generally of the order of 1 and 5 mg / kg, by the subcutaneous or oral route.
In addition, doses of 10 mg / kg subcutaneously,
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2- 1 li '- (m-chlo = ophenyl) -piperazino -propyl-s-triazolo- "r, 3-a pyridin-3-one inhibit in rats the conditioned reflexes studied according to the Cook and Weidley technique ( 1957).
Said effects during observation were accompanied by characteristic neurovegetative effects consisting mainly of weak adrenolytic action (at a dose of 0.5 mg / kg by intravenous administration the pressure response to andrenaline is inhibited in both rats and in cats) and a marked anti-serotonin action.
This latter property was evaluated by studying the antagonism of serotonin foot edema in rats (minimal active dose 0.6 mg / kg subcutaneously) to serotonin bronchospasm in rats (active dose (0.025 mg / kg intravenously) according to the Konzett and Rossler method (1940) and antagonism to the pressure response of serononin
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in decapitated rats (lower active dose 0.05 mg / kg intraveiReuaLM- ... --- -. -the .., - "" ,, ...., a ...
In conclusion, the data relating to the effects following the behavior bring out a tranquilizing action. In fact, the products exert a marked sedative, tranquilizing and miorelaxant action and the "dose / effect" curves show the flat force characteristic of known tranquilizers.
In addition, the deconditioning action in rats and the presence of adrenolytic and anti-serotonin effects indicate a greater resemblance to more important tranquillizers, such as chloropromazine rather than earlier ones, such as meprobamate and diazepoxide. b) Hypotensive action: this has been demonstrated both in normal rats (dose between 5 and 10 mg / kg -
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subcutaneous) than in narcotic drugs (at a dose of 0.250 mg / kg Intravenous) if chased in rats with hypertensive
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EMI4.3
experimental version following r.an (1954) at the. dose 9 5 8 per oral Vole *. c) Analgesic action:
$ 2 (aophenyl) $ - ipraia propyl-s. triazolo- 4 = '.. s-ns in fact' inhibits the tremor due to jiienylqainone (Siegmuaâ et al 1957) at a dose of 1 mg / kz subcutaneously and it is also active in the test of ' He. tail pinching (Biaanchi and Franceschini 1954) at the ioss of 3 sig / kg by aeus'-
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cutaneous *
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Since 1 $ 8di ts substances are aiblezr.el1t both in the tests? I:; us and chronîq'aea, 19ur therapeutic interest for '2 ::' :: I husain appears concealing the compounds sai'V3a ' The invention can be prepared according to the following etzosed egecrôctll procedure: (1) Action of a s-triaEol'5- '\ "43'-aj -pyridin-3-one ilified on a y. -% $ -. s., ..il.oppe $ s, 2ize (III)
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appropriate
EMI4.7
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For said Jr4 #> fii =: # 1 '; J; "!; oppo = 5ùù of 1Jl" e1;: ï!' F'ir first the salt of aGd:!.
S.C ----- ¯. ::.:. [4,2- * j -rj "iilie" '3 one with alcoholates,' :: '1:' ;: 2 <: rc 8:>. 1 ::,: v.:n on b; d; r'e the zndimx and then heat ".: n11!;. i: 2i \) 1" U ':::: -: & pp? epri # {dic';:, a :: 1 $ ¯f ..
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toluenet xylene, alcohol., tetrahydimethylfoxide, dimethyl-1 "o: Namide) for periods between 2 to 36 hours.
A halogenated diacid acceptor such as pyridine or tr14thylaminel (2) Action of an N-: aryl-piperazine suitable for UU8 2- (v.J -haloalkyl) -s can also be employed. tr.iazolo- [493 - Sl -pyridine-3-on9
EMI5.2
said reaction is preferably carried out in an inert solvent (benzene, toluene, tetralin) in the presence of a halogenated hydracid acceptor such as for example by heating to the boiling point for a period of 2 to 36 minutes. hours.
However, we
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can operate with an excess of dtar7l-piperazîne or aunai in the heterogeneous phase # that is to say in the presence of an aqueous solution of Naos *, (3) Action of an appropriate substituted aniline on a
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2- (y-morpholina-alkyl) -a * triazolc j4t3- * aj -p7ridine- 3-one t
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.
The reaction is carried out -t, 6 pioetinnce ïMWSfMït- i'Ohlortes S'CB of the two, iú'6. ,, i a pt-M 'd-wheat between 20Q "<t 25000 hanged from 2 - { 1 .: ..... ... ,, ".........-......; 1 '-. - / ..-- ''., anr ¯:; ..... 1 ,, "; ' ,. " "'* ..." "'" Action tligune d: 1-ohloroéth1il: b1.fi (V; t} epprâl? Ae't, s a 2 - (- a] ninoalcoyl) - .. i: d, 14i3J f :: *;.; one .....- - t3, é. $ '¯ - $. rta -'- ontt (? oncmlVIl3 VI,', ¯-0:
-
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1J 'VII- 8'- -' VII- The writing conditions are J * 1. ' 1 * i> es to those indicated for 'the process - previous';' mf
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Substances prepared according to one or more
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some methods have <te -tsasfcte dn, sells paup the pMMmaeol tests <qNa <? <U3Bi the various sol $ considirdal, there are those earee of iaorgMetic acids, such as oblorb, 7- drate, sulfate, phosphate, etc those .with mono # and poly-carbonic acids a.iphat3.qus * t61e as formic acid, acetic, 1 * qtiquo, suokinic, maloniqno, ltte.-3.quas adipic, tartaric citric, mal3.gue, fumaric, eto < those with aromatic acids such as ben ltic acid # - salicylic, pamoic etc., those with maadelic, diphenyl - andtic, benzylic acid, etc ae's those with sulphonic acids,
such as p-toluene-sulfonic, methaneaulfonic etc., those with sulfamic acids, such as cyclamic acid, summer ..
The following examples show the following methods.
EMI7.2
% ÎÔ ', ¯ j ¯ j ¯i .w, 1. ii - * r - @ * '"" .î> .iLo * wîi-L5 ¯, ¯, o *, - i' '. -.r i vzw * Example 1 *
EMI7.3
-2- [Nt- <m-ch1oroPhenYl) PiPeraZine]: rnpyh-s.triss43o] s 3-a ¯piâine 3., - on ,,, '- - - A boiling solution of 6, T g. of s - riasolc- [4,3-a] -pyridin-3-one in 80 ml of dioxxna, one adds
EMI7.4
2.4 g of 50% RaH. The mixture is refluxed for 1 hour with stirring, then 3 s of ¯3-shl.oropropyï - 4-m-hloropéayl pirsra3.ne are added. the mixture is refluxed with stirring for 20 hours, cooled, diluted with an equal volume of ether, the sodium chloride is removed by filtration and ethereal HCl is added.
The solid which precipitates is separated by filtration and crystallized from 95% alcohol. Yield 1 $ 13.5 gr. : Point of injury: 223 C.
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The 1; 3se - = 5rtù <e un çàint àe 85 - & 7 c. Sulphate: melting point 33-SS; s-aleate: melting point 112 0 d auccinate: melting paint 145-9i:! C; tenzylate: ion point 1) 5-9 0; p-'t01: Us .. 'l9 S ".. l: - ::" on'3: te: melting point 1880
EMI8.2
Example 2.
EMI8.3
-2-: 1 '(rhenyl) pipe = azi ==> = - r> yl-s.triazsla- Î 4,3-a - pyridine-3 * -on3 27 g. as s.triazolo [4,3-a.1 -p #> = iàin * = - o3-o = scat dissolved in 30J mi of diox.3 at 1'e'hillitioi and treated avac 9.6 g d8byd27, are of scdiz-- .2aa.s use oily sspeKsion at 50 À.
After a * de = i-heU = 2, n has - Added 21.5 g. of '! -broE: a-'3-' chloropromans e '!: la -in es, kept under stirring and under = eyev: = p3'I' '.. ïit hours. The inorganic salts are separated by ± 1?, T = ± ztioz- and the dioza-ne are removed under reduced pressure. The ± 41 & <cf 33h alkaline round and the basic portion are extracted. = -i 2- (1-chl0rcpropyl) - st: -iaz: :) lo 4t3''aj-py? idiïis-3 "-sa prep3.r9 -ig <3etta ranié crystallizes in l & .exi3 and 1: = 5Jé ; h * a melting point of * 13¯7Õc.
2el g. ds Isdi s'bst3 ': ce, 1.8 g. iî - p1 # é; y1-pipeasine, 1 of trie. 3t -137ô # 1 * of toluol without reflux treated ç.3ndoet 3 31 * xas <E :: sit9 19 161c - nj, 3 is cooled imv with ez <a ez la 393.ti "<n in the to1uJl is treated with ch '± # .hjflYiqi; o 4fhôré * In this way, the hydrochloride --le 2 ± 18-phIngl-pice = -a, zînep = opjl - a-% tiazolo
EMI8.4
4d [(T3-s.) '-PyridiEe-3-3ne - :. M "p ^ o3., He cried-ta liso in alcohol -bJoi; ai: I: n:." L3 a melting point of
EMI8.5
2180ci
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Example 3.
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-2 r '' - oethoxyphenyl) pi.perazine, -propyl-s.triazolo r4,3-a -pyridine-3-ose.
[4,, 3-a] Equimolar amounts of s-triazolo! 4,3 - α -pyridin-3-one, sodium acid and Ili (1-ci11oroproPY1) - morpholine are heated with stirring and reflux for 8 hours. Then the mixture is cooled, filtered, the solvent removed under reduced pressure and the residue made alkaline with NaOH solution.
It is extracted with ether and from this solution the 2 - (# - morpho-
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lineprcpy1.) - s.tr:..azolo, 3- a-pyriâine 3 - one with ethereal hydrochloric acid. It shows a melting point of 235 C (decomposition). ¯¯¯
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¯. "-" ", b" ,. .-- ,, -.-- &. <. * - # - <-. i. - "@ An equimolar mixture of this substance and o-methoxyanline hydrochloride (both very dry) is heated for 4 hours at 220 C.
To it is added NaOH and ether and the ethereal solution of
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2 '-aé: ho: phênyl-p.pe ^ az.noprop; 3-s. trza, zole (493-al - pyridin-3-one is precipitated in the form of its hydrochloride by means of ethereal hydrochloric acid. The product is crystallized from absolute alcohol, showing a melting point of 203-4 vs.
Example 4.
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-2- I! It - (- Chl0rOPhenYl) PiPeraZino] -propyh-s.-riaario 4, .3 - a 3ridine 3aa, 1 g. of 2-rt -chlorophény) -s.triazolo- [4,3-a.] -pyridi! 1e-3-one and 5 m1. of an alcoholic solution saturated with ammonia are heated in a sealed tube to 100 C. The contents of the tube are cooled, the ammonium chloride is separated by
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filtration and the solvent is removed. There is a residue
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0.9 g. of 2- Ct -aninopropyl) -1; riazolo-4,3-a -pyridin-3-one.
Said residue is dissolved in isopropyl alcohol.
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ic and add 1 g. of N-bis-chloroethyl-aniline. The mixture is treated at reflux for 3 hours. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is treated with 50% potassium carbonate and extracted with ether. Treating with ethereal hydrochloric acid precipitates
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2 4 '- chlarophenylmperaino propyl-a hydrochloride.
¯triazolo- [4,3-a] -pyridin-3-one. Melting point: 223 C.
By employing one or more of said specified methods, the following substances will also be prepared:
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(1) 2- N '- (a-tolyl) -' piperazino -propyl-s.triazolo- [4,3-a] -pyridin-3-one hydrochloride hemihydrate. Point of: Melting: 235 C.
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(2) 5-Biethyl-2- '. (M.ch.orophenyl) pipera-zino] --propyl-s.tr:iaolo-' g..3 - -pyria3.ne-3-one hydrochloride. melting point t 22'aC.
(3) 5ethyl-2-flP- (o-: methoJ - ::;. PhenY1-PiPerazinoj -propyl-s.triazolo-, 3 a -pyridin-3-one hydrochloride.
: Melting point: 234 C