BE732884A - - Google Patents

Description

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  Inhibiteur   de   fonctions de thrombocytes. 

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   La présente invention a pour objet un inhibiteur de fonctions de thrombocytes, telles qu'adhésion, agglomération, contraction et la mise en liberté d'amines biogènes à partir de cellules accumulatrices d'amines. 



   Au coure des dernières années, les fonctions physiologique et pathologique de6 plaquettes sanguines ou thrombocytes pendant les phénomènes d'hémostase et do thrombose   @   ont été élucidées. Elles sont basées sur les capacités des thrombocytes d'adhérer au dothelium vasculaire, de s'agglomérer   et,de   modifier leur structure ainsi que de mettre on liberté des facteurs de coagulation et d'autres   substances   biologique- ment actives (MARKWARDT, F.:"Sur l'influence exercée sur la thrombogénèse par le blocus médicamenteux de la fonction des thrombocytes", Dtsch. Ges. Wesen 22,   1967 ).   



   Ces phénomènes amorcent aussi bien la formation du bouchon hémostatique que celle du thrombus   intravasculaire   blanc. L'effet des substances enticoagulantes, utilisées jus- qu'à présent dans la prophylaxie de la thrombose est basé sur l'intervention dans les phénomènes consécutifs de coagulation qui agissent sur la formation de la fibrine. Elles na sont pas aptes à empocher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes.

   Au cours de ses re- cherches sur l'influence médicamenteuse exercée sur la fonction des plaquettes, MARKWARDT   abreuvé   que l'alcaloïde   de,   l'opium, la papavérine, connue depuis longtemps comme agent spasmolyti- que peut inhiber plusieurs fonctions des plaquettes   (MARKWARDT,   F. :   BARTHELt   W., GLUSA, E et HOFFMANN, A.: "Recherches sur 

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 l'influence de la papavérine sur les fonctions des plaquettes   eanguinea",     Expérentia   (Bas*1) 22, 578, 1966.   Mêmes     auteurs :   "Recherches sur   l'In@luence   de la papavérine aur lea réactions des plaquettes sanguines", Naunyn- Schmiedeberge Arch, exp. 



  Path. Pharmak, 257, 420, 1967. Ce produit pharmaceutique   n'est   cependant pas approprié à l'application comme facteur anti-   thrombose@   car les doses élevées de papavérine, nécessaires à l'inhibition dea fonctions   des @nrombocytes,   ainsi que   d'autres   propriétés pharmacodynamiques de la papavérine (telles que des effets spasmolytiques   vaaodilatanta   qui mènent à l'hypotonie) interdisent   aon   utilisation thérapeutique dane la prophylaxie de la thrombose. 



   Par contre, la substance qu'on peut obtenir selon la présente invention produit des effets inhibiteurs des fonc- tions des thrombocytes, qui dépassent de loin ceux   dq   la papa- vérine et ne présentent pas d'effeta pharmacodynamiques nuisibles,, propres   à la   papavérine et à d'autres dérivée de la papavérine. 



   Avec cotte substance, on réussit à produire in vitro et ir. vivo l'état recherché d'une thrombasthénie réversi- ble médicamenteuse. C'est pourquoi cette substance, conforme à la présente invention, est particulièrement propre à être   @   utilisée dana la prophylaxie de la thrombose car elle arrête déjà la phase initiale de la formatiop du thrombus. 



   Le produit peut être administré sous la forme de tablettes, de dragées, de capsules ou d'ampoules, tout en pouvant . contenir, pour chaque forme d'application, les excipients ap-   propriés.   



   Conformément à l'inv6ntion, ce produit est caractérisé par le fait qu'il contient un composé de la formule générale I, dans laquelle   R   désigne un groupe phényle ou p- 

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   chlorophnyle   et R2 désigne l'hydrogène ou un groupe méthyle, soit comme base libre, aoit comme sels d'acides inorganiques ou organiques physiologiquement tolérables tels que les acides 
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 halog6nc.-hydriquea, sulfurique, nitrique, phosphorique, ac4%1,-- propioniquo,   oxalique,   malonique, adipique, fumarique,   tartri,---   citrique, ascorbique, maléique ou autres. 



   Les composée de la formule générale I ou bien leura sels, sont généralement administrés en dea quantités al- lant de 5 à 500 mg. 



   Les composés de la formule générale I, utilisable conformément à l'invention comme inhibiteura des fonctions des thrombocytes. peuvent être préparés selon différents procédéa. 



   Ainsi, on peut cycliser des composée de la formule générale II, dans laquelle R1et R2 ont la signification indiquée plue haut, en présence de substances qui ont fait leur 
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 preuve dans la ay.thèae de Biochler-Ropieralekis telles que l'oxychlorure de phosphore ou le pentoxyde de phosphore comme agents de condensation,   Cstte   cyclisation est de préférence effectuée dans des diluante tels que le bezène, le toluène le xylène 
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 ou d'autres hydrocarbures, le chloroformte, le nitrobenzène et d'autres solvant. inertes exempts d'opu, en chauffant plusieurs heures, éven%uelgemen% jusqu'au point d'ébullition du diluant. 



  On .tt.- 1. trai'88IIt de manière connue, soit en repar..  t le résidu met de l'eau après 1iliaination des solvant$ et en mettent la base on libertés soit an procédant à la purlfication des aaK obtenue directuum lors de la r6- action de cyclitaticn. 



  On pane 6aa1-- préporat les eoapaeia de la formule ..",...1. Z en 0),,11." des eotp a4w de la fendit III dans laquellolt wt ont la stpritioation déjà lndiquéa et 

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 R5désigne un reste alkyle ou un reste phényle (A. Brossi et col. Helv. chim. Acta 43   1459, 1960).   Pour effectuer la cylisation, on dissout les composés de la formule générale III dans des solvants tels que l'acide acétique glacial ou le di- oxane et, après avoir ajouté des acides minéraux aqueux tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, en chauffe le mélange. 



  Dans la mesure où les sels minéraux correspondants des composés de la formule I ne cristallisent paa immédiatement au cours du refroidissement, on sépare les sels, après   &voir-éliminé   l'acide   @   en excès et le solvant, et on procède à leur purification en tant rue tels ou, si nécessaire, passant par leur base libre. 



   Les composés de Ja formule générale 1 peuvent également être préparés par d'autres procédés, décrits par   K.   



    LORA-TAMAYO   et col. pour d'autres composés (C. A. 54   22644h,   1960; C.A. 50, 3445b, 1956 ; C.A. 50, 7805f, 1956; chem. Ber. 



  94, 1961; chem. Ber. 93, 289, 1960). 



   En   tant   que produits de départ pour ces procédéa de préparation, on utilise dea dérivés du styrène substitués, de la formule générale IV, dans laquelle ) a la signification déjà indiquée. On fait réagir ces composés en mélange avec des nitriles de la formule générale V dans laquelle R1 a la signi- fication indiquée, avec de l'acide sulfurique concentré, à la température ambiante pendant   plusieurs   heureo et on chauffe en- suite le mélange à des températures de 80 a   1  Il   C. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on alcalinise le   mélange   réactionnel et on   soumet   l'huile séparée à l'extrac- tion avec des solvants organiques tels que l'éther, le chloro-      forme, le beszène ou le toluène.

   Les   composée   de la formule générale I   obtenu. ,   partir de   ces   extraits peuvent être purifiés soit on tant que base, soit en passant par   ce*     sels   correspon- 

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 dents   telb   que chlorhydrates, picrates ou tartrates. 



   Lors de la transformation avec des dérivés de styrène de la formule générale IV, on peut également utiliser comme produits de départ, au lieu des nitriles de la formule V, des carbamides de la formule générale VI ou des oximes de la formule générale 'JII, dans lesquelles R1 a la signification indiquée. On chauffe pendant plusieurs heures à des températures de 70 à 150  C les composés de la formule générale IV dissous dans des hydrocarbures aromatiquos tels que le benzène ou le toluène avec des quantités   équimolair6a   ou excédentaires de composés de formules générales VI ou VII en   présence     d'agents   de condensation tels que FOCl3.

   Apres la décomposition du 
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 POC13 excédentaire avec de l'eau glacée et l'alcalinieation du mélange réactionnel, on extrait les composés de la formule générale I avec des solvants organiques et on les purifie, éventuellement, en passant par des   sale   appropriés. 



   On peut enfin également utiliser, comme produit. de départ pour la préparation des composés de la formule géné- 
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 rale I, des halogénures S -ph6nyl-6thyle substituée de la for- mule générale VIII, dans laquelle   R2 @   la signification déjà Indiquée et Hal désigne un atoms de chloré ou de brome Selon 
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 l'invention,, on mea en contact, , la température aebiante, d*3 composée de la formule générale VIII avec un c'aoplexo constitu4 par un nitrile de la forvile générale V dans laqualla 219 Rp et Bel ont la signification déjà indiquao at par àlC1 ou SnCl.. et on effectue la oyc1188tioD, donnant na1a88Doe des COmpo8'. de la formula générale I, en chauffant la alange réactiomel pendant plusieure bourse à des twatparatwraa da a0 A 130. C.

   Après l' .0hh88ftt de la réaction et le retro1d1¯¯- à la te un "'-1"., la 18II8f r<a<9tioaaal ut alcalinia4 

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 et soumis à l'extraction avec des solvants organiques. La séparation et la purification des composés de la formule géné- rale I ainsi obtenus   s'effectuent   de   manière   courante. 



   Les produits de la formule I peuvent soit être   recriatallisés   dans des   solvants     appropriés,   tels que l'éther, l'acétate d'éthyle, l'alcool ou l'isopropanol, soit être transformés sans purification, avec des acides, en sels correspondants. 



   Là transformation des base*   du   la formule 1 en leurs gela est effectuée de manière connde en dissolvant la base dans des solvants organiques tels que des alcools, l'éther ou des   hydrocarbures   et en y ajoutant l'acide correspondant. 



  En tant qu'acides, on peut utiliser tous les acides   inorganiques !   ou organiques physiologiquement tolérables, tels que les acides 
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 halogéno-hydriquea, sulfuriques nitrique, phosphorique, acétique,   propionique,   oxalique, malonique, adipique, fumarique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique et autres. 



   La aise en oeuvre de l'invention sera mieux com- prise à l'aide des exemples   non limitatifs   ci-après. 
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  EXEMPLE 1 wMorhY'tr' 1-P-thl9!'oYrYJ-4i'oxy i. -ou.chiorostvrvl-6 .î-dimhhoxvw 3 tMM'-itHWinPMiM' a) Salon un6 variant du procédé, on dissout en chauffant, 35 de m- fl 3,4-dim5thoxrr !inylézhyl-p-dhlorb- eianaaoyiaxida (point de fusion 137 A 13911 C, préparé à partir de homvegotry19oeo st de chlorure de p-chlorocinnattoyie) dam 350 'tl de banaana et on y verso goutte à goutte Q8 ml d'ojqrchlerwra de phoaphora, tout en agitant, un chauffa or-suite en 3 heursa sons rafiot et il se précipite une aubatanca jawnw. On aapara la précipita par filtration sous vide, on le 

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 dissout dans l'eau en chauffant et on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium Le précipité obtenu par refroi-   dissement   est   séparé   par filtration sous vide et recristallisé 
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 dans l'acide acétique.

   La 1-p-chloroatyryl-6,7-dimbtvoxy-3:4- dihydro-isoqu1no16ine fond entre 142 et 144* C. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout La base dans l'alcool absolu et on ajoute à la solution l'acide chlorhydrique alcoolique. Après 
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 refroidissement, on obtient le chlorhydrate de 1-p-chlor08tyryl- 6,7-diméthoxy-3,4-dihydro-1,oquinoléine qui fond entre 197 et 1990 C.. Le rendement cet de 70 % par rapport au dérivé du cinna- moylamide mis en oeuvre. b) Selon une autre variante du procédé, on dissout, 
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 en chauffant, 60 g de 2-acétyiaminoéthyl-4,5-diméthoxy-phényl- P-chlorostyryl-cétone (point de fusion 156 à 158  C) dans 62 ml d'acide acétique glacial et, après avoir ajouté 230 ml d'aci- de chlorhydrique à 20 %, on fait bouillir sous reflux pendant 2 heures.

   On sépare par filtration sous vide le précipité obtenu après refroidissement et on le lave avec de l'acétone. 



  Par recristallisation dans 480   ml'd'alcool   absolu, on obtient le 
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 chlorhydrate de 1-p-chlorostyryl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydro- isoquinoléina avec un   rendement de 60 %.   



   EXEMPLE 2 
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 Chlorhydrate de 1-atvrvl-3-méthvl-6.7-diméthoxy- 3.4-dihYdro-isoQuino1éine. 



  On dissout 3,7 g de 2-(2'-acétylaminopropyl )-4,5- j diméthoxy-phdnyi-styrylcétone (point de fusion : 160 à 161,5  C préparée par condensation de benzaldéhyde avec la 2-(2'-acétyl- amino-propyl)-4,5-diméthoxy-acétophénone) dans 4 ml d'acide acétique glacial et, après avoir ajouté 30 ml d'acide chlor-      hydrique à 20 %, on chauffe pendant 2 heures sous reflux. On 

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 condense alors jusqu'à siccité, on fait bouillir le résidu avec un excès d'acétate d'éthyle et on obtient l'hydrate de chlor- hydrate de 1-etyryl-3-méthyl-6,-diméthoxy-3,4-dihydro-iso- quinoléine qui fond entre 123 et 125  C. En purifiant la bases on obtient le chlorhydrate de 1-etyryl-3-méthyl-6,7-diméthoxy- 3,4-dihydro-isoquinoléine exempte   d'eau,   qui fond entre 195 et 197  C. 
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  R1 - CH = CH - CN V R1 - CH = CH - CC - NH2 VI R1 - CH =   CH - CH   = NOH VII 

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   REVENDICATIONS   
1. - Produit nouveau que constitue un inhibiteur des fonctions des thrombocytes, telles qu'adhésion, aggloméra- tion, contraction et la mise en liberté d'amines biogènse à partir de cellules accumulatrices d'amines, caractérisé par le fait qu'il contient un composé de la formule générale : 
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 dans laquelle soit : a) R1 désigne un groupe phényle et R2 l'hydrogène ou un groupe méthyle, soit :

   b) R1 désigne un p-   chlorophényl   et R2 l'hydrogène,   @ous   la forme d'une base libre ou sous celle de sels d'acides inorganiques ou organiques phy- siologiquement tolérables tels que les acides halogénohydriques, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique,   propioniqu e,   oxa- lique, malonique, adipique, fumarique, tartrique, citrique, as- corbique ou maléique. 



   2. - Produit selon la revendication 1,   &e   pré- sentant sous la forme de tablettes, de dragées, de capsules ou   d' ampoules.   

Claims (1)

1. 3. - Produit selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il contient un composé de la formule générale I, dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée dans la revendication 1, et des matières véhiculantes inertes applicables en pharmacie.