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"Dérivés de 1-alcoyl-nitrobenzodiazépine"
Priorité de neuf demandes de brevet déposées au Japon, le 1 décembre 1967, sous le N 77237/67, le 9 décembre 1967, sous le N' 79166/67, le 14 décembre 1967, sous le N 80322/67, le 15 décembre 1967, sous les Nos 80512/67 et 80513/67, la 21 décembre 1967, sous le N 82273/67, le 28 décembre 1967, sous le N 84961/67, le 10 janvier 1968, sous le N 1501/68, et le 11 mars 1968, sous le N 16033/68.
La présente invention concerne un procédé de prépara- tion de dérivés de benzodiazépine. Plus particulièrement, l'in- vention concerne un procédé de préparation de dérivés de ben-
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zodiazépine exerçant: de remarquables effets tranquillisants, de relaxation des muscles, spasmolytiques et hypnotiques, ces dérivés répondant à la formule
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dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou- d'halogène.
Les dérivés de benzodiazépine répondant à la formule (I) exercent de puissants effets tranquillisants, de relaxation des muscles, spasmolytiques et hypnotiques (voir L.H. Stern- bach et al. :"J. Med. Chem.", 6, 261). On connaît plusieurs procédés de préparation de ces dérivés de benzodiazépine, Par exemple, on obtient un dérivé de benzodiazépine en un faible., rendement en faisant réagir un dérivé de 2-aminobenzophénone avec du chlorhydrate de glycine ou du glycinate d'éthyle (voir brevet allemand n 1.145.629), puis en effectuant une alcoylation (voir L.H. Sternbach et al. : "J. Med. Chem." 6, 261).
On prépare également un dérivé de benzodiazépine en traitant un dérivé de bromoacétamido-benzophénone avec de l'ammoniaque et en soumettant le dérivé d'aminoacétamide obtenu à une cyclisation (voir brevet allemand n 1.136.709), puis à une alcoylation (voir L. H. Sternbach et al. :"J. Med.
Chem.", 6, 261; brevet allemand n* 1.136.709).
Contrairement à'ces procédés, de façon étonnante, on a trouvé que l'on pouvait préparer régulièrement et économi- quement un dérivé de benzodiazépine répondant à la formule (I)
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avec un haut rendement et une haute pureté en faisant réagir un dérivé de 2-aminométhyl-indole de formule
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dans laquelle R et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus ou son sel avec un agent oxydant appro- prié. Jusqu'à présent, ce procédé de transformation d'un composé à noyau pentagonal en un composé à noyau heptagonal par une réaction d'expansion du noyau n'a pas encore été décrit ou suggéré dans la littérature. C'est pourquoi, le nouveau procédé de la présente invention n'est nullement évident d'après les procédés connus et, en outre, il est très utile et inattendu.
On prépare aisément un nouveau dérivé de départ de 2-amino-méthylindole par réduction d'un dérivé d'indole-2- carboxamide ou d'un dérivé d'indole-2-carbonitrile. On prépa- re le nouveau dérivé d'indole-2-carbonitrile par déshydrata- tion du dérivé d'indole-2-carboxamide. Le dérivé d'indole-2- carboxamide est également un nouveau composé que l'on prépa- re par amidation des dérivés d'acides indole-2-carboxyliques avec un bon rendement. De plus, on obtient le dérivé d'acide indole'-2-carboxylique, par exemple, par cyclisation d'un composé de benzène-diazonium avec un dérivé d'ester d'Ó- benzyl-p-céto-acide.
Tous ces procédés se déroulent régulièrement et ils donnent les produits recherchés avec de hauts rendements, de sorte que ces procédés sont très utiles dans la pratique.
Un objet de la présente invention est de prévoir un nouveau procédé de préparation du dérivé de benzodiazépine
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répondant à la formule (I).
Un autre objet de la présente invention est de prévoir le nouveau dérivé d'indole et le nouveau dérivé de phényl- . hydrazone, ainsi que leur procédé de préparation.
D'autres objets de la présente invention ressortiront de la description ci-après.
Afin de réaliser ces différents objets, la présente invention prévoit un procédé de préparation du dérivé de benzodiazépine répondant à la formule (I), ce procédé consis- tant à faire réagir le dérivé de 2-aminométhyl-indole répon- dant à la formule (II) ou son sel avec un agent oxydant.
Le dérivé de 2-aminométhyl-indole de formule II, que l'on utilise dans la présente invention, e3t un nouveau composé et on en effectue la synthèse à partir d'un composé connu.
On donnera ci-après un schéma de synthèse pour la préparation des dérivés de benzodiazépine suivant la présente invention, mais il est entendu que ce schéma de synthèse est simplement donné à titre d'exemple et que le procédé de la présente invention n'y est nullement limité.
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dérivé de dérivé d'acide composé de dérivé d'ester nitrophényl- phénylpyruvique nitrobenzène- de ss-céto- hydrazine diazonium acide
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Dans les équations ci-dessus, R, R1 et R2 représentent individuellement des groupes alcoyles identiques ou différents de 1 à 4 atomes de carbone, R3représente un atome d'hydro- gène ou le même groupe alcoyle que dans le cas de R, R4 repré- sente un atome d'hydrogène ou le même groupe alcoyle que dans le cas de R1;
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et Y représente un atome d'halogène.
Le procédé de la présente invention sera illustré en détails ci-après dans l'ordre des procédés de synthèse pré- cités.
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I. Préparation du dérivé de phénylhydrazone (VII):
Suivant la présente invention, on prépare le dérivé de phénylhydrazone (VII) en faisant réagir le dérivé de phénylhydrazine (III) ou son sel avec le dérivé d'acide phénylpyruvique (IV).
De préférence, on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte, par exemple des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et analogues, des acides or- ganiques tels que l'acide acétique et l'acide formique, La température réactionnelle n'est pas particulièrement limitée, mais elle se situe habituellement dans l'intervalle compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Un sel acide de nitrophénylhydrazine comprend un sel d'acide inorganique tel qu'un chlorhydrate, un brom- hydrate ou un sulfate. On utilise la nitrophénylhydrazine (III) ou son sel en une quantité équimolaire ou plus du dérivé d'acide phénylpyruvique.
Parmi les dérivas de phénylhydrazone (VII) obtenus par le procédé de la présente invention, il y a les composés suivants : la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de méthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de tert-butyle, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la m-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, l'o-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la N'-méthyl-p-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-chlorophényl)-pyru- vique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-fluorophényl)pyruvique,
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la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-bromophényl)pyruvique,
la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (p-chlorophényl)pyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (m-chlorophényl)pyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'(o-chlorophényl)pyruvate d'éthyle.
De plus, lorsqu'on fait réagir le composé de nitroben- zène-diazonium (V) avec le dérivé ester de -céto-acide (VI), on obtient le dérivé de phénylhydrazone répondant à la for- mule
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dans laquelle R1 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus.
On peut obtenir le dérivé de phénylhydrazone (VIIa) en faisant réagir l'ester du dérivé d'Ó-benzyl-ss-céto-acide (VI) avec le composé de nitrobenzène-diazonium (V) dans un solvant approprié, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol ou analogues, en présence d'une base, par exemple la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de potassium, le méthylate desodium, l'éthylate de sodium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium ou analogues. La réaction se déroule régulièrement.
Par suite de l'instabilité du composé de diazonium, la réaction peut être effectuée, de préférence, en dessous do 10 C, mieux encore, en dessous de 5 C.
Parmi les dérivés de phénylhydrazone (VIIa), obtenus par le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, les composés suivants :
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la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de méthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de tert-butyle, la m-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone de l'(o-chlorophényl)pyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone de l'(o-bromophényl)pyruvate d'é- thyle, la p-nitrophénylhydrazone de l'(o-fluorophényl)pyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone du (p-chlorophényl)pyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone du (m-chlorophényl)pyruvate d'éthyle.
Bien que l'on observe deux isomères stériques du dérivé de phénylhydrazone (VII), les deux isomères peuvent être utilisés pour l'étape réactionnelle suivante.
II. Préparation du dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIII):
On prépare le dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIII) en chauffant le dérivé de phénylhydrazone (VII) avec un acide, dans un solvant.
Comme solvants, on peut employer des alcanols infé- rieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le tert-butanol, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, dés acides organiques tels que l'acide formique et l'acide acétique ou un autre solvant organique et un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide acétique ; un alcool est particulièrement préférable pour la réaction.
Comme acide, on emploie, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide polyphosphorique,
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un acide organique tel que l'acide formique et l'acide acéti- que ou d'autres réactifs acides, y compris les acides de Lewis tels que le chlorure de zinc, le chlorure de fer, le chlorure d'aluminium et le fluorure de bore. La réaction est généralement effectuée à une température élevée.
Si, dans le.cas ci-dessus, on utilise un dérivé de phénylhydrazone de formule
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dans laquelle R, R1 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, on obtient un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule :
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dans laquelle R, R1 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus. De plus, si l'on emploie un dérivé de phénylhydrazone de formule (VII) dans laquelle R3 R et R4. H (ce dérivé de phénylhydrazone sera représen- té par la formule (Vile)), on obtient un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule :
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dans laquelle R et X ont les significations mentionnées ci- dessus.
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On peut également obtenir directement le dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIII) en faisant réagir la nitrophényl- hydrazine (III) ou son sel avec le dérivé d'acide phénylpyru- vique (IV).
On peut effectuer la réaction dans un solvant, par exemple un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol et le tert-butanol, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène et analogues, un acide organique tel que l'acide formique et l'acide acétique et analogues ou encore un autre solvant organique inerte et ana- logues, de préférence en présence d'un catalyseur acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'aci- de polyphosphorique et analogues, un acide organique tel que l'acide formique et l'acide acétique, un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le chlorure de fer, le chlorure d'alu- minium, le fluorure de bore et analogues bu encore une résine échangeuse de cations.
Comme sel du dérivé de phénylhydrazine (III), on peut employer, par exemple, un sel inorganique tel qu'un chlorhy drate, un bromhydrate ou un sulfate ou encore un sel d'acide organique tel qu'un acétate ou un oxalate.
La réaction est effectuée dans des conditions analogues à celles de la préparation précitée à partir du dérivé de phénylhydrazone, pour obtenir un dérivé d'acide 2-carboxylique (VIII). Toutefois, lorsqu'on effectue la réaction dans des conditions modérées, on obtient le dérivé de phénylhydrazone (VII). Dans ce cas, l'isolation du composé (VII) n'est pas nécessairement requise pour cette réaction de cyclisation.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés
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d'acides indole-2-carboxyliques (VIII), il y a, par exemple, les composés suivants : l'acide 5-nitro-3-phényl-indole-2-carboxylique, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de tert-butyle, l'acide 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
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l'acide 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxyliquee l'acide 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxyJique,
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l'acide 3-(p-chlorophényl)-S-nitroindole-2-carboxylîque,
l'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxyliquey l'acide 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-néthyl-5-nitroindole-2-carboxyli- que, l'acide 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxyli- que.
Si, dans le cas ci-dessus, on utilise un dérivé de nitrophénylhydrazine de formule
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dans laquelle R a la même signification que celle mentionnée ci-dessus, ainsi qu'un dérivé d'acide phénylpyruvique de -formule
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dans laquelle X a la même signification que celle mentionnée précédemment, 'on obtient alors le dérivé d'acide indole-2-car- boxylique (VIIIb).
A titre de variante, on peut obtenir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule
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dans laquelle R1 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, en faisant réagir le composé de nitro- benzène-diazonium (V) avec le dérivé d'ester de P-céto-acide (VI).
Lorsqu'on effectue ce procédé, on peut faire réagir le dérivé d'ester de P-céto-acide (VI) avec le composé de nitrobenzène-diazonium (V) en présence d'un réactif basique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'acé- tate de sodium, l'acétate de potassium, le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium dans un solvant approprié tel que l'eau, le méthanol et l'éthanol' si bien que la réaction se déroule aisément. Par suite de l'instabilité du composé de benzène-diazonium, il est préférable d'effectuer la réaction en dessous de 10 C, mieux encore en dessous de 5 C. Ensuite, le traitement du produit réactionnel avec un acide donne lieu à la formation du dérivé.d'ester d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule (Ville). Toutefois, de préférence, on isole le produit réactionnel avant l'étape suivante.
Parmi les acides utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique,
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l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique ou analogues, ainsi que d'autres acides de Lewis tels que le chlorure de zinc, le chlorure ferreux, le chlorure d'aluminium, le chlorure stanneux, le fluorure de bore ou analogues.
Lors de cette réaction, parmi les solvants, il y a, par exemple, les alcanols tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, les acides organiques tels que l'acide formique et l'acide acétique, ainsi que d'autres solvants organiques.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'aci- des indole-2-carboxyliques (Ville), il y a, par exemple, les composés suivants : le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de tert-butyle, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-chlorophényl)-5-nitro-3-indole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-bromophényl)-5-nitro-3-indole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle,
Suivant le procédé de la présente invention,
on peut également obtenir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique
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dans laquelle R, R4 et X ont les mêmes significations que
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celles mentionnées ci-dessus, en alcoylant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule
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dans laquelle R4 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus.
On effectue cette alcoylation en traitant un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule (VIIId) avec un agent d'alcoylation en présence d'un réactif alcalin. ou après avoir formé le sel métallique avec le réactif alcalin.
Parmi les réactifs alcalins utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, les hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, les amides de métaux alcalins et les amides de métaux alcalino-terreux.
On effectue l'alcoylation d'un dérivé d'acide indole- 2-carboxylique répondant à la formule (VIIId) en le traitant avec les composés suivants, par exemple un halogénure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle et le bromure de butyle, un sulfate d'alcoyle tel que le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, un sulfona- te aromatique d'alcoyle tel que le paratoluène-sulfonate de méthyle et un diazoalcane tel que le diazométhane.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'acides indole-2-carboxyliques (Ville), il y a, par exemple, les composés suivants le 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle,
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le 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-darboxylate d'éthyle,
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le 5-nitro-3-phényl-1-propylindole-2.4carboxylate d'éthyle, l'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindQle-2-carboxylique, l'acide 'l-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique,
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l'acide 3-(o-bromophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxyli.
que, l'acide 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-S-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(m-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique,
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l'acide 3-(P-chlorophényl)-l-mdthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique.
De plus, on peut obtenir le dérivé d'acide indole-2- carboxylique (VIIIb) par la N-alcoylation d'un dérivé d'acide indole-2-carboxylique de formule
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dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus.
Suivant la présente invention, on peut également trans- former un dérivé d'acide indole-2-carboxylique de formule
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dans. laquelle R1, R3 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, en un dérivé d'acide indole-2- carboxylique répondant à la formule
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dans laquelle R3 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus.
On traite Le dérivé d'acide indole-2-carboxylique ré- pondant à la formule (VIIIf) dans de l'eau et/ou dans un al- canol tel que le méthanol et l'éthanol, de préférence en pré- sence d'un agent hydrolysant, pour obtenir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule (VIIIg). Parmi les agents hydrolysants utilisés dans la présente invention, il y a, par exemple, les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potas- sium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de baryum et .l'hydroxyde de calcium,
de même que les composés d'ammonium tels que l'hydroxyde d'ammonium et analogues. Les hydroxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes de métaux alcalino- terreux sont préférés. On peut effectuer la réaction même à la température ambiante, de préférence à température élevée.
De plus, on peut également hydrolyser le dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique (VIIIf) en un dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIIIg) en le traitant dans un acide organique tel que l'acide acétique et l'acide propionique.,
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de préférence en présence d'un acide minéral.
A titre de variante, lorsque est un groupe tert- butyle, on peut également transformer le dérivé d'acide indole- 2-carboxylique (VIIIf) en acide carboxylique recherché (VIIIg) en le chauffant avec un acide minéral ou l'acide toluène- sulfonique.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'acides indole-2-carboxyliques (VIIIg), il y a, par exemple, les composés suivants : l'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 6 (ou 4)-nitro-phénylindole-2-oarboxylique, l'acide 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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l'acide 3-(o-ohlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxyliqua, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-oarboxyli- que, 1'acide 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
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l'acide 3-(o-fluorophényl)-1-méthy7,-5-nitro3ndole-2-.carboli- que,
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l'acide 3-(m-chlorophényl)-5-nitroîndole-2-carboxyliquet l'acide 3-(p-chlorophény7,)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide l-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
l'acide l-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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l'acide 1-propyl-5-nitro-3 phénylindole-2-carboxylique.
De plus, suivant le procédé de la présente invention, on peut transformer le dérivé d'acide indole-2-carboxylique (Ville) en un dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIIIb).
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'acides indole-2-carboxyliques (VIIIb), il y a, par exemple, les composés suivants :
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l'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide l-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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l'acide l-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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l'acide 1-méthyl-?-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique' l'acide l-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxyligue, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-crxboxy-. lique, l'acide 3-(o-bromophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-oarboxyli- que, l'acide µ-(o-fluorophényl)-1-mébhyl-5-nitroindole-2-oanboxyli- que, l'acide µ-(m-chlonophényl)-1-néthyl-5-nitnoindole-2-carboxyli- que ' l'acide 3-(p-ehlonophényl)-1-méthyl-5-nitnoindole-2-oanboxyli- que.
III. Préparation du dérivé d'indole-2-oarboxamide (IX)
Suivant le procédé de la présente invention, on pré- pare le dérivé d'indole-2-oarboxamide (IX) en faisant réagir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIIIg) ou son dérivé réactif avec de l'ammoniaque.
Le dérivé réactif mentionné ci-dessus est un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un ester.
Le chlorure d'acide est un dérivé d'halogénure indole- 2-carboxylique répondant à la formule
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dans laquelle R3 et X ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus et dans laquelle -Hal représente un atome d'halogène; on obtient ce chlorure en faisant réagir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIIIg) avec un agent d'halogénation en présence ou en absence d'un solvant.
Lorsqu'on effectue ce procédé, on traite le dérivé
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d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule (VIIIg) avec un agent d'halogénation en absence d'un solvant ou dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène et le tétrachlorure de.carbone. Parmi les agents d'halogénation utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribro- mure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychloru- re de phosphore et le phosgène.
Dans ce cas, la réaction peut être accélérée par addition d'une substance basique telle que le diméthylformamide, De plus, dans ce procédé, comme matière première, on peut employer à la fois un acide carboxylique libre et le sel métallique.
On obtient le produit recherché en éliminant le sol- vant et l'excès d'agent d'halogénation, éventuellement par extraction avec un solvant inerte. L'isolation ou la purifi- cation du dérivé d'halogénure indole-2-carboxylique n'est pas toujours nécessaire pour le transformer en dérivé d'indo- le-2-carboxamide.
Le dérivé d'halogénure indole-2-carboxylique répondant à la formule (VIIIh), dans laquelle R3 a la même signification que R, est appelé "dérivé d'halogénure indole-2-carboxylique" (VIIIi).
Suivant le procédé ci-dessus, on obtient le chlorure, le bromure ou analogues.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'halogénures indole-2-carboxyliques (VIIIh), il y a, par exemple, lescomposés suivants : le chlorure 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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le chlorure 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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le chlorure 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le bromure 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, le chlorure 3-(o-bromophényl)-S-nitroindole-2-carboxylique,
le chlorure 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, le chlorure 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique le chlorure 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique.
Les esters du dérivé d'acide indole-2-carboxylique (VIIIg), utilises dans la présente invention, englobent l'ester cyanométhylique et l'ester paranitrophénylique.
On peut employer des anhydrides d'acides tels qu'un anhydride mixte du type décrit dans "Organic Reactions" volume 12, page 157 (1962).
On effectue une amidation du dérivé d'acide indole- 2-carboxylique (VIIIg) ou son dérivé réactif en le faisant réagir avec de l'ammoniaque.
On effectue avantageusement l'amidation en présence d'un solvant. Parmi les solvants pouvant être utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol ou encore un sol- vant organique tel que l'éther, l'acétone, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène ou le chloroforme ou encore l'ammoniaque liquide.
Dans la réaction de la présente invention, on peut utiliser l'ammoniaque en introduisant de l'ammoniac gazeux dans un mélange réactionnel ou en ajoutant de l'ammoniaque alcoolique (par exemple l'ammoniaque méthanolique, l'ammonia-
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que éthanolique) ou de l'ammoniaque aqueuse dans le mélange réactionnel.
Etant donné que la réaction se déroule habituellement à la température ambiante, le chauffage ou le refroidissement n'est pas toujours nécessaire. Toutefois, on peut éventuellement régler la réaction par chauffage ou refroidissement.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'in- dole-2-carboxamides (IX), il y a, par exemple, les composés suivants : le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 7-nitroindole-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide,
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le 3-(o-chlorophényl)-5-nïtroindole-2-carboxamide, le 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole..2-ca.cboxamide, le 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(p-chlorophényl)-S-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide,
De plus,
suivant la présente invention, on obtient un indole-2-carboxamide de formule
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dans laquelle R et X ont les mêmes significations que celles metionnées 'ci-dessus, en alcoylant un dérivé d'indole-2- carboxamide répondant à la formule
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dans laquelle X a la même signification que celle mentionnée ci-dessus. On peut effectuer cette N-alcoylation d'une manière analogue à celle décrite pour le dérivé d'acide indole-2- carboxylique (VIIId) précité.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'indole-2-carboxamides (IXb), il y a, par exemple, les com- posés suivants :
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le l-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-éthyl-5-nitro-3-nhcnyl.indole-2-carboxamide, le 1-propyl-5-nitro-3-phÉnylindole-2-carboxamide, le 3-(o-fluorphényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(p-chlorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide.
IV. Préparation du dérivé d'indole-2-carbonitrile (X) :
Suivant la présente invention, on prépare un nouveau dérivé d'indole-2-carbonitrile (X) en déshydratant un dérivé d'indole-2-carboxamide (IX). On effectue la déshydratation de l'indole-2-carboxamide (IX) en le chauffant en présence d'un agent déshydratant. Parmi les agents déshydratants utili- sés dans le procédé de la présente invention, il y a un halo- génure de phosphore tel que l'oxychlorure de phosphore, le' trichlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, ou encore un chlorure d'acide tel que le chlorure'de p-toluène- sulfonyle, le chlorure de méthyl-sulfonyle, le chlorure d'acé- tyle, le chlorure de thionyle, le chlorure de benzoyle ou l'oxychlorure de carbobenzyle. On effectue la réaction en présence ou en absence d'un solvant.
L'agent déshydratant
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lui-même peut être utilisé comme solvant. Lorsque la réaction est achevée, on obtient le produit désiré à partir du mélange réactionnel.
On obtient les dérivés d'indole-2-carbonitrile (X) suivants :
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le 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindo.e-.2-carbonitrile, le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le 1-propyl,-5-nitro.-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 7-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(o-ohlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carbonitrile,
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le 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-S-carbonitile, le 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroîndole-2-carbonîtrile, le 3-(p-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(m-chlorophényl)
-5-nitroindole-2-carbonitrile.
Suivant le procédé de la présente invention, on pré- pare également un dérivé d'indole-2-carbonitrile de formule
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dans laquelle R et X ont les mmes significations que celles mentionnées ci-dessus, par la N-alcoylation d'un dérivé d'in- dole-2-carbonitrile répondant à la formule
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dans laquelle X a la même signification que celle mentionnée ci-dessus. On effectue cette N-alcoylation d'une manière
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analogue à celle décrite pour le dérivé d'acide indole-2- carboxylique précité (VIIId).
Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'indole-2- carbonitrile (Xb), il y a, par exemple, les composés suivants:
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le l-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitri7.e' le 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitri..e' le 3-(p-chlorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitrîlee le l-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le 1-méthyl-7-nitro-3-pbénylindole-2-carbonitrile.
V. Préparation du dérivé de 2-aminométhylindole (II) :
Suivant la présente invention, on prépare un nouveau dérivé de 2-aminométhylindole (II) ou son sel en réduisant le dérivé d'indole-2-carbonitrile (Xb). On effectue la réduction en faisant réagir le dérivé d'indole-2-carbonitrile (Xb) avec un agent réducteur approprié dans un solvant.
On peut utiliser l'agent réducteur, qui peut réduire sélectivement le groupe cyano en un,groupe aminométhyle sans altérer le groupe nitro et/ou l'atome d'halogène.
Parmi les agents réducteurs pouvant être utilisés dans la présente invention, il y a, par exemple, les hydrures de bore tels que le diborane, le borohydrure d'aluminium, le borohydrure de calcium et le triméthoxy-borohydrure de sodium, de même que les borohydrures de sodium auxquels on a incorporé des halogénures métalliques tels que des halogénures d'alumi- nium. Le diborane est particulièrement préféré. Lorsqu'on emploie du diborane comme agent réducteur, on introduit du
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diborane gazeux dans le mélange réactionnel ou on forme du diborane dans le système réactionnel. Par exemple, on effectue la réduction en utilisant du diborane forme à partir de boro- hydrure de sodium et de trifluorure de bore ou de chlorure de mercure dansle système réactionnel,.
Lors de la réduction avec du diborane, on peut employer, de préférence, un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dyglyme ou analogues. En règle générale, on effectue la réaction à une température se situant entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant employé. Lorsque la réaction est achevée, on décompose l'excès d'agent réducteur, par exem- ple, par addition d'eau ou d'un acide tel que l'acide chlorhy- drique. On peut obtenir le dérivé de 2-aminométhylindole (II) sous forme du sel correspondant par traitement avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri- que, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphori- que, ou encore un acide organique tel que l'acide acétique ou l'acide formique.
Les dérivés de 2-aminométhylindole (II) ou leurs sels exercent une activité hypoglycémique.
Suivant la présente invention, parmi les dérivés de 2-aminométhylindole (II), il y a, par exemple, les composés suivants : le 2-aminométhyl-l-éthyl-5-nitro-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole,
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le 2-aminomthyl-'1-propyl-5-nitro-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-3-(o-chlorophényl)-1-màthyi-5-nitroindole, le 2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroindolet le 2-aminométhyl-3-(o-bromophényl)-1-méthyl-5-nitroindole, le 2-aminométhyl-3-(p-chlorophnyl)-1-mc:thyl-5-nitroindole, le 2-aminométhyl-1-methyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole,
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le 2-aminométhyl-1-méthyl-7-nitro-3-phénylindole, de même que leurs chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phos- phates et acét@tes.
VI. Préparation du dérivé de benzodiazépine (I):
Suivant le procédé de la présente invention, on prépa- re le dérivé de benzodiazépine (I) en faisant réagir le dérivé de 2-aminométhylindole (II) ou son sel avec un agent oxydant.
Lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de benzodiazépine suivant la présente invention, on fait réagir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule (II) ou son sel avec un agent oxydant approprié, par exemple l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, un peracide (par exemple l'acide performique, l'acide peractique et l'aci- de perbenzoîque), n'acide chromique, le permanganate de potas- sium ou analogues. Toutefois, l'agent oxydant utilisé dans le procédé de l'invention n'est cependant pas limité à ceux men- tionnés ci-dessus à titre d'exemple. En règle générale, on effectue aisément la réaction à la température ambiante. Par- fois, on constate qu'une température plus élevée ou plus basse est plus satisfaisante.
Le trioxyde de chrome est préféré comme agent oxydant. De préférence, la réaction peut être effectuée en présence d'un solvant. Le solvant est choisi parmi l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrachloru- re de carbone, l'acide acétique, l'acide sulfurique ou d'autre solvants in@ttes. L'agent oxydant est utilisé en une quantité stoechiométrique ou plus.
Lorsque l'oxydation est effectuée avec du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique, il est préférable d'em- ployer deux fois la quantité molaire ou plus de trioxyde de chrome à la température ambiante. On dissout un dérivé de
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2-aminométhylindole ou son sel tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un nitrate, un acétate et analogues ou on le met en suspension dans un solvant et, tout en agitant, on y ajoute un agent oxydant. En règle générale, la réaction est achevée en une période de 24 heures. De même, on peut séparer le dérivé brut de benzodiazépine du mélange réactionnel.
On peut éventuellement purifier le produit par recristallisa- tion dans un solvant approprié tel que l'éthanol, l'isopropa- nol et analogues.
Suivant la présente invention, on traite le dérivé de benzodiazépine (I) avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique, ou encore; un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide for- mique ou l'acide acétique, de façon à obtenir son sel.
Suivant la présente invention, on obtient les dérivés de benzodiazépine suivants : la 1-méthyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi- ne-2-one,
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la 1-éthyl-S-phényl-7-nitro-13-dihydro-2H-14-benzodiazépine- 2-one, la 2-methyl-S-(o-chlorophényl)-7-nitro3-.dihydro-2H-14- benzodiazépine-2-one, la T.-méthyl-5-(o-fluorophényl)-7-nitrol,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépine-2-one, la 1-propyl-5-phén-*1-7-nitro-113-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi- ne-2-one.
La présente invention sera illustrée ci-après d'une manière plus détaillée en se référant à des exemples, qui ne limitent toutefois nullement le cadre de l'invention.
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Exemple 1
A une solution refroidie à la glace et constituée de 150 g d'a-benzyl-acétoacétate d'éthyle dans 700 ml d'étha- nol, on ajoute, par portions, 236 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 50 %, tout en refroidissant, puis on ajoute, au mélange, 1390 ml d'eau glacée. % ce mélange, on ajoute goutte à goutte une solution froide d'un sel de diazonium, préparée à partir de 96 g de p-nitro-aniline, de 278 ml d'acide chlorhydrique concentré, de 278 ml d'eau et une solution de 48 g de nitrite de sodium dans 140 ml d'eau. Après addition, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, tout en refroidissant et on l'extrait avec de l'éther.
On sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium, puis on évapore l'éther pour obtenir 216 g (96,6 %) de p-nitrophénylhydrazone de phénylpyruvate d'éthyle, sous forme d'une huile, qui se solidifie partiellement lorsqu'on la laisse reposer pendant une nuit. On recristallise le solide dans de l'thanol pour obte- nir l'isomère Ó d'un point de fusion de 110 - 114 C.
Spectre IR cm-1 :) N-H 3330 (dans de la paraffine); C-O 1729 (dans la paraffine).
Analyse pour C17H17O4N3 Calculé t C 62,38, H 5,24, N 12,83 % Trouvé t C 62,35, H 5,15, N 12,72 %
A une solution de 111,1 g de cette p-nitrophénylhydra- zone de phénylpyruvate d'éthyle huileuse brute dans 400 ml d'éthanôl, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 40 minutes, tout en portant la température à 64 C. On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir 49,8 g de l'isomère P de la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle d'un point de fusion de 121 - 124 C. Par recristalli-
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sation dans de l'éthanol, on obtient le produit d'un point de fusion de 125,5 - 129,5 C, Spectre IR cm-1 : N-H 3220 (dans la paraffine); C-O 1694 (dans la paraffine).
Analyse pour C17H17O4N3 Çaclulé : C 62,38, H 5,24, N 12,83 Trouvé :C 62,44, H 4,93, N 12,64 %.
De la même manière, on prépare les composés suivants : la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de méthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de tert-butyle, la m-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-nitrophdnylhydrazone de l'(o-chlorophényl)pyruvate d'éthy- le, la p-nitrophényhydrazone de l'(o-bromophényl)pyruvate d'éthyle, la p-nitrophénylhydrazone de l'(o-fluorophényl)pyruvate d'éthy- le,
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la p-nitrophenyihydrazone du (p-chloroph6nyl)pyruvate d'éthyle, la p-nitrophonyihydrazone du (m-chlorophlnyl)pyruvate d'éthyle.
Exemple 2
A une solution de 22,5 g d'acide phényl-pyruvique dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 21 g de p-nitrophénylhydrazine et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes., Lorsque la réaction est achevée, on élimine le solvant sous pression réduite, pour obtenir quantitativement la p-nitrophénylhydra- zone de l'acide phénylpyruvique sous forme du mélange de la forme ce et de la forme ss.
Exemple 3
A une solution de 22,5 g d'acide phénylpyruvique dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 21 g de p-nitrophénylhydrazine et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes. On concen-
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tre le mélange obtenu, puis on le refroidit. On recueille le précipité par filtration pour obtenir 12 g de la forme ce de la p-nitroph6nylhydrazone de l'acide phénylpyruvique. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient de fines ai- guilles jaune pâle d'un point de fusion de 191 - 192 C (décom- position).
Spectre IR cm-1: N-H 3260 (dans la paraffine)
C-O 1669 (dans la paraffine) Spectre UV :# EtoH: 382 m (¼ 31.100) max
On concentre davantage le filtrat pour obtenir 28 g de la forme (3 de la p-nitrophénylhydrazone de l'acide phényl- pyruvique d'un point de fusion de 177 - 179 C. par recristalli- sation dans du benzène, on obtient de fines aiguilles jaune d'un point de fusion de 185 - 186 C (décomposition).
Spectre IR cm-1:N-H 3310 (dans la paraffine)
C-O 1714 (dans la paraffine) Spectre UV : max: 372 m (28.800)
De la même manière, on prépare les composés suivants la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de mthyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate de tcrt-butyle, la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la m-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, l'o-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la N'-méthyl-p-nitrophénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-chlorophényl)pyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-bromophényl)pyruvique,
la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (o-fluorophényl)pyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (p-chlorophényl)pyruvique, la p-nitrophénylhydrazone de l'acide (m-chlorophényl)pyruvique.
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Exemple 4
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux, une suspension de 1 g de l'isomère ss de la p-nitrophénylhydrazone du phényl- pyruvate d'éthyle dans 40 ml d'acide formique à 50 %. On élimi- ne le solvant sous pression réduite et on lave le résidu dans une petite quantité d'éthanol pour obtenir 0,75 g de 5-nitro- 3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 235 - 237 C (décomposition).
Exemple 5
Pendant 2 heures, on chauffe à reflux, un mélange de 32,7 g de p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, de 200 ml d'acide acétique et de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau pour obtenir 23,8 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 6
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux, une suspension de 40 g de p-nitrophénylhydrazone d'acide phénylpyruvique dans 1,5 litre d'acide formique à 50 %. On élimine le solvant sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'éthanol pour obtenir 37 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxyli- que. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient des cristaux orange-jaune d'un point de fusion de 299 C (décompo- sition).
De la même manière, on prépare les composés suivants : le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de tert-butyle, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, l'acide 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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l'acide 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-canboxyiique,
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l'acide 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
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l'acide 3'-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique.
Exemple ?
On chauffe un mélange de 7,1 g de p-nitroaniline, de 20,9 g d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml d'eau en solution, puis on le refroidit à O C. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3,7 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau, à une température inférieure à 0 C et on agite le mélange pendant 10 minutes. Au mélange, on ajoute 11,7 g d'acétate de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes en dessous de 5 C. On ajoute le mélange obtenu goutte à goutte à une solution refroidie à la glace de 11 g d'a-benzylacétoacétate d'éthyle et de 14,7 g d'acétate de potassium anhydre dans du méthanol, tout en agitant, en des- sous de,3 C; on poursuit l'agitation pendant deux heures sup- plémentaires en dessous de 10 C.
On extrait le mélange réac- tionnel avec 200 ml d'éther. On lave la couche d'éther avec de l'eau, on la sèche sur du sultate de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile.
Au résidu huileux, on ajoute 50 ml d'alcool isopropy- lique et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 8,8 g de 5-nitro-3-phényl- indole-2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 8
On chauffe un mélange de 7,1 g de p-nitroaniline, de 20,9 g d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml d'eau en
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solution, puis on le refroidit à 0 C. On soumet le mélange à une diazotation en ajoutant goutte à goutte une solution de 3,7 g de nitrite de sodium dans 7 ml d'eau en dessous de 0 C.
Au mélange, on ajoute 11,7 g d'acétate de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes en dessous de 5 C. On ajoute goutte à goutte le mélange obtenu à une solution refroidie à la glace de 11 g d'Ó-benzylacétoacétate d'éthyle et de 14,7 g d'acétate de potassium anhydre dans du méthanol en dessous de 3 C, tout en agitant. On agite le mélange réaction- nel pendant une heure en dessous de 10 C et on le chauffe à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on sépare le solide et on le triture avec du méthanol et de l'eau pour obtenir la p-nitrophénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle (14,5 g) d'un point de fusion de 108 - 117 C,
On chauffe cette hydrazone avec 45 ml d'alcool isopro- pylique et 45 ml d'acide sulfurique concentré. Après chauffa- ge à reflux pendant 5 heures, le mélange réactionnel est refroidi.
On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 10,5 g de 5-nitro- 3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 218 C.
En utilisant le procédé des exemples 7 et 8, on prépare, de la même manière, les composés suivants le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate de tert-butyle, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 7-nitro-3-phenylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle,
EMI34.1
le 3-(o-fluorophényl) -5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle,
<Desc/Clms Page number 35>
le 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(p-chlorophényl)-S-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle,
Exemple 9
A une solution de 22,5 g d'acide phénylpyruvique dans
500 ml d'éthanol,
on ajoute 21 g de p-nitrophénylhydazine. on chauffe le mélange à reflux.pendant 3.0 minutes et l'on évapore le solvant, Au résidu, dn ajoute 1,5litre d'acide formique aqueux à 50 % et on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. On élimine le solvant, sous pression réduite pour obtenir un-résidu qu'on lave avec de l'éthanolpour obte-
EMI35.1
n qUéuit1tt::1.vment de l'acide rr,rttra.3pha'yindQe ¯ carboxylique, d'un point de fusion de 297 C (décompostion).
Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient des cris- taux jaune-orange d'un point de fusion de 299*C (décomposi- tion).
Analyse pour C15H10O4N2 Calculé : C 63,83, H 3,57, N 9,92 % Trouvé : C 63,40, H 3,51, N 10,02 Exemple 10
Pendant deux heures, on chauffe un mélange de 25 g d'acide phénylpyruvique, de 23 g de p-nitro-phénylhydrazine, de 480 ml d'acide acétique et de 450 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau glacée. On recueille le précipité par filtra- tion, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 40 g de l'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique. On recristallise un échantillon dans de l'éthanol pour obtenir des cristaux d'un point de fusion de 299*C (décomposition).
Exemple 11
A une solution de 112,6 g de p-nitrophénylhydrazine
<Desc/Clms Page number 36>
et de 119,2 g d'acide phénylpyruvique dans 2 litres d'acide acétique, on ajoute 2 litres d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure, puis on le refroidit. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obte- nir 168,2 g de l'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique d'un point de fusion de 287'C (décomposition).
En utilisant le procédé des exemples 9 à 11, on prépa- re, 'de la même manière, les composes suivant* !
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eze 5-n.txc-...nylindcle--ar3rxe de méthyle* ,'le 1-méthy3 -nit,ro-3phényllndle...carkoxylate do Méthyle,
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'le 5-nitro-3-phénylindole-2-earboxylate de tert-butyle, l'acide 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, 'l'acide 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
EMI36.3
l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-mét yl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(m-chlorophényl)
-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique.
Exemple 12
A une solution de 2,7 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'alcool isopropylique et 1 ml d'eau, on ajoute 6,2 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle et on chauffe. le mélange à reflux pendant 45 heures. On concentre le mélange
<Desc/Clms Page number 37>
et on dissout le.résidu dans de l'eau. On acidifie la solu- tion refroidie avec de l'acide chlorhydrique concentré tout en refroidissant. Par filtration, on recueille le précipité formé, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 5,5 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxy- lique d'un point de fusion de 287 C (décomposition).
De la même manière, on prépare les composés suivants : l'acide 6 (ou 4)-nitro-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-S-nitroindole-2-carboxylique,
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l'acide 3-(o-chlurophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
EMI37.2
l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, l'acide l-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique.
Exemple 13
On chauffe, en solution, un mélange de 28,2 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, de 150 ml d'acétone et de 45 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 50 %. A la solution, on ajoute, goutte à goutte, 25,2 g de sulfate de diméthyle, tout en agitant et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure. Lorsque la réaction est achevée, on refroidit-le mélange réactionnel et on recueille le produit cristallin par filtration, on le lave avec de l'acétone et on le dissout dans 150 ml d'eau, tout en chauffant.
On acidifie
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la solution avec de l'acide chlorhydrique et on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 26,6g d'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phényl- indole-2-carboxylique d'un point de fusion de 250-251 C (dé- composition).
On a préparé les composés suivants de la même manière:
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l'acide 1-éthyl..5-nitro-3-phcnyl,indole-2-car3oxyliqüe, l'acide 1-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 1-méthyl-7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique,
EMI38.2
l'acide 3-(o-bromophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxyli- que, l'acide 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(m-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(p-chlorophényl)-1-méthyl-S-nitroindole-2-carboxy- lique.
Exemple14
On chauffe, en solution, un mélange de 6,2 g de 5-ni- tro-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, de 20 ml d'acétone et d'une solution de 5,3 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau, puis on le refroidit à 30 C. Au mélange, on ajoutte goutte à goutte 5,1 g de sulfate de diméthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. On élimine l'acétone sous pression réduite et on dissout le résidu dans 300 ml d'eau. On traite la solution sur du charbon de bois et on la filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant et on recueille le précipité par filtra-
<Desc/Clms Page number 39>
tion, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 5,1 g d'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2- carboxylique d'un point de fusion de 260 C (décomposition).
Analyse pour C16H12O4N2 Calculé :C 64,86, H 4,08, N 9,46 Trouvé t C 65,08, H 3,93, N 9,29 %.
De la même manière, on a préparé les composés suivants:
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l'acide -thy,--nitro-3.ph:ny,.ndals-.2-oarboxylicuet !.'acide 1-méthyle-6 (ou 4)-nitro.3.-phénylindole-2-c&rbox:Eliq 1 ' acide -méthyl-7-n3.tro 3.phénylindole..2-carboxy,.que, l'acide 3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique,
EMI39.2
l'acide 3-(o-bromophényl)-1-mJthyl-S-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(o-fluorophényl)=,-méthyl-5-nitro3ndole-2 carboxy lique, l'acide 3..(m-chlorophényl)-1 mthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, l'acide 3-(p-chlorophdnyl)-1-môthyl-5-nitroindole-2-carboxy- lique, Exemple 15
On chauffe à reflux, pendant une heure, un mélange de 163,1 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique et de 420 ml de chlorure d thionyle.
On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite pour obtenir quantitative- ment du chlorure 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique ayant un point de fusion de 192,5-194,5 C après recristallisation dans du chlorure de méthylène.
Exemple 16
On chauffe à reflux pendant une heure, un mélange de
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23,7 g d'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxyliqe et de 47,6 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite pour obtenir quan- titativement de l'acide 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2- carboxylique, sous forme d'un solide jaune. Par recristalli- sation dans du dichloroéthane, on obtient des prismes jaunes d'un point de fusion de 197-198 C.
En utilisant le procédé des exemples 15 et 16, on prépare, de la même manière, les composés suivants : .'le chlorure 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 7-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le bromure 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique,
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le chlorure 3-(Q-chlorophényl)-5-nitxoindoae-2-carbdxy2.cue, le chlorure 3-(o-bromophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique,
EMI40.2
le chlorure 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxylique, le chlorure 3-(p-chlorophényl)-5-nitroîndole-2-carboxylique, le chlorure 3-(m-chlorophényl)-S-nitroindole-2-carboxylique, le chlorure 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique, le chlorure 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique.
Exemple 17
On chauffe à reflux, pendant 30 minutes, un mélange. de 27,5 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique et de 115 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite pour obtenir un résidu, que l'on dissout dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On introduit de l'ammoniac gazeux dans la solution tout en refroidissant à la glace. On recueille le précipité par fil- tration, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol et on le sèche pour obtenir 14,5 q de 5-nitro-3-phénylindole-2- carboxamide d'un point de fusion de 299-302 C. On concentre
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la couche de tétrahydrofuranne à sec sous pression réduite et on lave le résidu successivement avec de l'eau, de l'étha- nol et de l'éther, puis on le sèche pour obtenir 12,1 g sup-- plémentaires de 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide d'un point de fusion de 295,5-297 C.
Par recristallisation dans du méthanol, on obtient un échantillon analytique d'un point de fusion de 302 C.
Analyse pour C15H11O3N3 Calculé : C 64,05, H 3,94, N 14,94 % Trouvé : Ç 64,13, H 3,89, N 14,15 Exemple 18
Pendant 1,5 heure, on chauffe à reflux, un mélange de 168,0 g d'acide 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxylique et de 710 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chloru- re de thionyle sous pression réduite et on met le résidu en suspension dans 2 litres de toluène sec. On introduit de l'ammoniac gazeux dans la suspension pendant 2 heures. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et de l'éther et on le sèche pour obtenir 160,4 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide.
Exemple 19
Pendant deux heures, on chauffe à reflux, un mélange de 5,0 g d'acide 1-méthyl1-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxyli- que et de 20 g de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On met le ré- sidu en suspension dans 40 ml de toluène sec et on introduit de l'ammoniac gazeux dans la suspension, tout en refroidis- sant. On recueille le précipité jaune par filtration, on le lave convenablement avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 3,2 g de 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide d'un
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point de fusion de 245-247 C.
En utilisant le procédé des exemples 17 à 19, on pré- pare, de la même manière, les composés suivants : le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 7-nitroindole-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-éthy1-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide,
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le 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxai ide, le 3-(o-ahlorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(o-bromophényl)-S-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide,
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le 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-.2-carboxamide le 3-(p-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carboxamide.
Exemple 20
On chauffe en solution, un mélange de 28,1 g de 5- nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, de 100 ml d'acétone et de 23 g d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de potas- sium et l'on refroidit à 40 C. Au mélange, on ajoute, goutte à goutte, 18,9 g de sulfate de diméthyle, tout en agitant.
Après addition, on chauffe le mélange à reflux pendant une heure, puis on le refroidit dans un bain de glace. On recueil- le le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétone froide, puis avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 19,3 g
EMI42.3
de l-méthyl-5-nitro-3-phônylindole-2-carboxamide d'un point de fusion de 248-249 C.
On effectue la méthylation avec de l'iodure de méthyle au lieu de sulfate de diméthyle dans le procédé ci-dessus, après avoir formé le sel de sodium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, pour obtenir le 1-méthyl-5-nitro-
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3-phénylindole-2-carboxamide d'un point de fusion de 247-249 C.
De la même manière, on prépara les composés suivants : le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide,
EMI43.1
le 2-prapyl-.5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide, le 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-à-nitroindole-2-carboxamide, le 3-.fo+chlorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide, le 3-(p-chlorophényi)-i-méthyl-5-nitroindole-2-carboxamide.
Exemple 21
On chauffe à reflux, pendant 30 minutes:, un mélange de 13,5 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide et de 59 g d'oxychlorure de phosphore. On verse le mélange réactionnel sur de la glàce pilée tout en agitant. On recueille le préci- pité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 11 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile d'un point de fusion de 261 C. Par recristallisation dans du méthanol, on obtient des aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 263-264 C.
Analyse pour C15H9O2N3: .
Calculé : C 68,44, H 3,45, N 15,95 % Trouvé : C 68,61, H 3,07, N 16,19 %.
Exemple 22
On chauffe à reflux, pendant 20'minutes, un mélange de. 1,5 g de 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboxamide et de 8 g d'oxychlorure de phosphore. On refroidit le mélange et on le verse sur de la glace pilée. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 1,4 g de 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carboni- trile d'un point de fusion de 218-220 C.
En utilisant le procédé des exemples 21 et 22, on prépare, de la même manière, les composée suivants
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le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 7-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 3-(o-chlorophényl)-5-nitroindole-2-carbonitrile,
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le 3--(o-chlorophényl)-1-méthvl-5.nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(o-bromophényl)-S.-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(o-fluorophényl)-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-.(c-fluoraphényl).-1-méthyx-5-nitroindole-.2-carborit.e, le 3-(p-chlorophényl)-l-1néthyl-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(m-chlorophényl)-5-nitroindole-2*-carbonitrile.
Exemple 23
A une suspension refroidie à la glace constituée de 20 g de 5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile dans 70 ml d'a- cétone, on ajoute une solution de 14,3 g d'hydroxyde de potas- sium dans 14,3 ml d'eau. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 18,6 g de sulfate de diméthyle. La températu- re s'élève à 43 C. Après addition, on agite le mélange pendant 30 minutes et on le refroidit. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obte- nir 20,7 g de 1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile d'un point de fusion de 222-223 C. La recristallisation donne un échantillon analytique d'un point de fusion de 222, 5-223,5 C.
On effectue la méthylation avec de l'iodure de méthyle au lieu de sulfate de diméthyle dans le procédé ci-dessus, après avoir formé le sel de sodium avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide pour obtenir le 1-méthyl-5-nitro- indole-2-carbonitrile d'un point de fusion de 222-223 C.
De la même manière, on prépare les composés suivants :
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le 1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
<Desc/Clms Page number 45>
EMI45.1
le 1-propyl-5-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 3..(o-chlorophényl)-1-méthy7.-5-nitroindole-2-carbonitrile' le 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 3-(p-chlorophényl)-1-méthyl-5-nitroindole-2-carbonitrile, le 1-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile,
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le l-méthyl-7-nitro-3-phénylindole-2-carbonitrile.
Exemple 24
A une suspension de 135 g de 1-méthy1-5-nitro-3-phényl- indole-2-carbonitrile dans 2,5 litres de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 46,4 g de borohydrure de sodium en poudre.
Au mélange, on ajoute goutte à goutte une solution de 231 g d'éthérate/trifluorure de bore dans 500 ml de tétrahydrofu- ranne sec, tout en agitant pendant plus de 30 minutes. Après addition, on poursuit l'agitation pendant deux heures supplé- mentaires. Au mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte 600 ml d'eau, puis 600 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroidissant à la glace. On neutralise le mélange obtenu avec 1,1 litre d'hydroxyde d'ammonium. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On combine les extraits avec la couche orga- nique, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapo- re sous pression réduite. On chauffe le résidu à reflux avec 1500 ml d'éthanol. Après refroidissement, on élimine le solide par filtration.
On concentre le filtrat et on le refroidit avec de la glace. Par filtration, on recueille le précipité ainsi formé et on le sèche pour obtenir 108,3 g de 2-aminomé- thyl-1-méthyl-5-nitro-indole brut. On utilise ce produit brut dans l'étape suivante sans autre purification.
On obtient un échantillon analytique de la manière suivante :
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On chauffe en solution'le produit brut (10 g) avec
100 ml d'acide acétique glacial. On refroidit la solution et, par filtration, on recueille les cristaux obtenus, on les lave avec de l'acide acétique glacial et du tétrachlorure de carbone ; on les sèche pour obtenir 5,5 g d'aiguilles jaune d'un point de fusion de 196-198 C. Par recristallisation dans de l'alcool isopropylique, on obtient des plaques jaune d'un point de fusion de 196-198 C.
On neutralise les cristaux avec de l'eau ammoniacale et on les extrait avec du chloroforme. On combine les extraits, .on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir le 2-aminométhy1-1-méthy1-5-nitroindole d'un point de fusion de 157-158 C.
Spectre IR:) paraffine : 3390, 1612, 1602, 1570, 1510 cm-1
Exemple 25
A une solution de 6,1 g de 2-aminométhyl-1méthyl1-5- nitroindole brut obtenu à l'exemple 22, dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 20 %. On refroidit le mélange et on recueille le précipité par filtra- tion, on le lave avec de l'éthanol chaud et on le sèche pour obtenir 4,4 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-1-méthyl-5- nitroindole d'un point de fusion de 270,5-273 C.
Analyse pour C16H15O2N3HC1:
Calculé : C 60,48, H 5,08 %
Trouvé : C 60,28, H 5,26 %.
Spectre IR: max: 1616, 1607, 1570,1520 cm-1
Exemple 26
A une suspension de 73,9 g de 1-méthyl-5-nitro-3- phénylindole-2-carbonitrile dans 1,5 litre de tétrahydrofu- ranne sec, on ajoute goutte à goutte, une solution de 126 g
<Desc/Clms Page number 47>
de trifluorure de bore/éthérate dans 220 ml de tétrahydrofu- ranne sec, tout en agitant pendant deux heures. Après addi- tion, on poursuit l'agitation pendant 3 heures supplémentai- res. Au mélange réactionnel, on ajoutte gcutte à goutte 370 ml d'eau, puis 370 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant et en refroidissant à la glace.
Par filtration, on recueille le précipité formé, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éthanol et on le sèche pour obtenir 56,3 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-1-méthyl- 5-nitroindole brut d'un point de fusion de 263-267 C.
En utilisant les procédés des exemples 24 à 26, on prépare, de la même manière, les composés suivants : le 2-aminométhyl-1-éthyl-5-nitro-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-1-propyl-5-nitro-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-3-(o-chlorophényl)-1-méthyl-S-nitroindole, le 2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-nitroindole,
EMI47.1
le 2-aminomthyl-3-(o-bromophényl)-l-mthyl-5-nitroindolel le 2-aminométhyl-3-(p-chloroph nyl)-1-müthyl-S-nitroindole, le 2-aminométhyl-1-méthyl-6 (ou 4)-nitro-3-phénylindole;
EMI47.2
le 2-aminométhyl-2-méthyl-7-nitro-3-phénylindol.e, ainsi que leurs chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phos- phates et acétates.
Exemple 27
A une suspension de 6,5 g de 2-aminométhy1-1-méthyl- 5-nitro-3-phénylindole dans 65 ml d'acide acétique glacial, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6,5 g d'anhydride chromique dans 6,5 ml d'eau à 20 C, tout en agitant. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on y ajoute 195 ml d'eau. Au mélange, on ajoute goutte à gout- te 100 ml d'eau ammoniacale à 28 %, tout en agitant et en
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refroidissant.
Par filtration, on recueille le précipité formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 5,9 g d'un produit brut ayant un point de fusion de 135-140 C, Par recristallisation fractionnée dans de l'éthanol, on ob- tient 3,8 g de 1-méthyl-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one sous forme de plaques jaune d'un point de fusion de 153-156 C. Par recristallisation complémentaire dans le même solvant, on obtient des plaques jaune pâle d'un point de fusion de 156-156,5 C.
Exemple 28
A un mélange de 8,1 g de chlorhydrate de 2-amino- méthyl-1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole et de 80 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, une solution de 8 g d'anhydride chromique dans 8 ml d'eau à 23-30 C, tout en agitant. On agite le mélange pendant une nuit à la températu- re ambiante. Au mélange, on ajoute 240 ml d'eau, puis on ajoute goutte à goutte 125 ml d'ammoriiaque aqueuse à 28 % tout en agitant et en refroidissant. On recueille le préci- pité par filtration et on le lave avec de l'eau. Par recristal- lisation dans 70 ml d'éthanol, on obtient 4,1 g de 1-méthyl-
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7-nitro-5-phônyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one d'un point de fusion de 156-157 C.
Exemple 29 A une suspension de 10 g de chlorhydrate de 2-amino- méthyl-1-méthyl-5-nitro-3-phénylindole et de 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,8 g d'anhydride chromique dans 8,8 ml d'eau à 16-21 C, tout en agitant. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Par filtration, on recueille le précipité obtenu, on le lave avec de l'acide acétique glacial et on le
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sèche pour obtenir la,5 g d'un solide brun-jaune d'un point de fusion de 181-183 C. On ajoute le solide (9,5 g) à de l'ammoniaque aqueuse diluée, tout en agitant.
On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 5,6 g de 1-méthyl-7-nitro-5-phényl-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one d'un point de fusion de 149-156 C. Par traitement avec du charbon actif et par recris- tallisation dans de l'éthanol, on obtient 3,85 g de plaques presque incolores d'un point de fusion de 156-158 C.
Exemple 30
On fait passer un courant d'oxygène ozonisé à travers un mélange de 10 g de 2-aminométhyl-1-méthyl-5-nitro-3-phényl- indole et de 120 ml d'acide acétique glacial, à 20-25"C, pendant 3,5 heures. On ajoute le mélange réactionnel goutte à goutte à une solution de 150 ml d'eau ammoniacale à 28 % et de 300 ml d'eau, tout en refroidissant. On extrait le mé- lange avec du chloroforme. On lave les extraits combinés avec de l'éther, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'é- thanol chaud. Après refroidissement, on élimine une matière insoluble par décantation. On concentre la solution éthanoli- que sous pression réduite.
On soumet le résidu à une chromato- graphie sur du gel de silice et on l'élue avec du benzène pour obtenir la 2-méthyl-amino-5-nitro-benzophénone. Par élution complémentaire avec du chloroforme, on obtient la
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1-mdthyl-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one.
Exemple 31
A un mélange de 98 g d'anhydride chromique, de 98 ml d'eau et de 980 ml d'acide acétique glacial, on ajoute, par
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portions, 98 g de 2-aminométhyl-1-méthyl-5-nitro-3-phényl- indole, à 25-26 C, tout en agitant. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute le mélange réactionnel, goutte à goutte, à une solution refroidie à la glace de 1,3 litre d'eau ammoniacale à 28 % et de 6 litres d'eau glacée, en dessous de 10 C.
On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 163,9 g de 1-méthyl-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépine-2-one brute d'un point de fusion de 133- 140"C,,
On dissout ce produit brut (10 g) dans 20 ml de dimé- thylformamide. On traite la solution sur du charbon actif et on la filtre. On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers le filtrat.
Par filtration, on recueille le précipité formé, on le lave avec du diméthylformamide et de l'éthanol et on le sèche pour obtenir le chlorhydrate de 1-méthyl-7-nitro-5-phényl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one d'un point de fusion de 227-234 C (décomposition). On met le chlorhydrate en sus- pension dans 30 ml d'eau et on le neutralise avec de l'eau ammoniacale, tout en agitant, pour obtenir 6,5 g de 1-méthyl-
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?-nitro-S-phényl-,,3-dihydro-2H-.'-benzodiazépine-2-ane. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient 5,7 g du produit pur d'un point de fusion de 156-158 C.
En utilisant le procédé des exemples 27 à 31, on pré- pare, de la même manière, les composés suivants :
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la 1-éthyl-7-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépi- ne-2-one, la 1-m(thyl-8-nitro-5-phényl-lt3-dihydro-2H-1,4-benzodiazé- pine-2-one,
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la 1-méthyl-9-nitro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-ip4-benzodiazd- pine-2-one, la 5-(o-chlorophényl)-1.-méthyl-7-nitro-.,3-d.hydro-2H-.f1- benzodiazépine-2-one,
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la 5-(o-bromophényi)-1-méthyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one,
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la 5-(o-fluorophényl)-l-méthyl-7-nitro-1,?-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one,
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la 5-(p-chloraphênyl)-1-méthyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépine-2-one.