BE722569A
BE722569A -

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Publication number: BE722569A
Authority: BE
Priority date: 1959-09-22
Filing date: 1968-10-18
Publication date: 1969-04-01
Description

  

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  "Composés de diazépine basiquement substitués" 
L'invention a pout objet des composés de diazépine, cas échéant substituée aux noyaux benzéniques,ayant pour formule 
 EMI1.1 
 

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 dans laquelle R2 ainsi qu'un des deux R représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle contenant au maximum 5 atomes de carbone ou un radical aralooyle le cas échéant substitué, l'autre R étant un rest basique-X-Y dans lequel X est une chaîne d'hydrocarbure normale ou ramifiée aveo au maximum 5 atomes de carbone et Y un groupement amino-dialooylé, par exemple un groupement diméthylamino ou diéthylamino ou un groupement cycloalcoyleneimino contenant, le cas échéant, d'autres hétéroatomes, par exemple un groupement pyrrolidino-, pipéridino-, morpholino-'ou N2-méthylpipérazino,

   ainsi que les sels de ces   bases.   Comme substituants dans les noyaux benzéniques, on peut citer par exemple les atomes d'halogènes, le radical trifluorométhyl ou les radicaux alcoyle, alooxy ou alcoylmeroapto contenant de 1 à 3 atomes de carbone. 



   Ces composés sont obtenus en introduisant, dans des composa de diazépine, qui sont le cas échéant substitués dans, les noyaux benzéniques et ont pour formule: 
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 dans laquelle un des deux R1 est de l'hydrogène et l'autre R1 de l'hydrogène, un radical alcoyle avec au maximum 5 atomes de carbone ou un radical   aralooyle   le cas échéant substitué, un reste aminoalcoyle tertiaire ayant pour formule -X-Y, X et Y ayant les   signifi-   cations données plus haut. 



   L'introduction du reste basique peut, par exemple, se faire en transformant le composé II, après l'action préalable ou pendant l'action simultanée d'un agent de condensation, par exemple de   mé- ,   taux   aloalins,   leurs hydrures ou amides et d'autre composés alcalins organiques, par exemple de sodamide, d'hydrure de sodium, de phénylsodium ou de butyl-potassium tertiaire, avec un ester d'un aminoalcanol tertiaire ayant pour formule   Z-X-Y   dans laquelle X et Y ont 

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 les significations   susindiquées   et dans laquelle Z est un reste acide, plus spécialement d'un acide inorganique ou organique fort, par exemple d'un hydracide halogéné ou d'un acide sulfonique or-   ganique.   



     L'introduction   du reste basique peut également se faire en deux étapes, en introduisant d'abord dans le composé II un groupe- ment alcoyle halogéné ayant pour formule   -X-Hal   et en traitant en- suite le composé   halogène   obtenu avec une amine secondaire ayant pour formule H-Y. La groupement   alooyle   halogène peut être intro- duit de la même manière que le reste basique en partant d'un ester , de l'alcanol   halogéné   correspondant ayant pour formule   Z-X-Hal.   Une autre possibilité pour introduire le groupement alcoyle halogéné consiste à traiter le composé II avec un oxyde d'alcoylène et' à   l'estérifier   ensuite avec un hydracide halogéné. 



   Si l'on part d'un composé II dans lequel les deux R1 sont de l'hydrogène, un des deux atomes N reste non substitué après l'introduction du reste basique, de sorte qu'on peut introduire ultérieurement un radical alcoyle ou   aralcoyle.   Ceci peut se faire de la même manière que pour l'introduotion du reste basique. Dans le cas des composés selon la formule 11a, on a constaté, d'une ma- nière inattendue, que le reste basique vient occuper la position 10 quand les deux R1 sont de l'hydrogène. 



   Les composés selon la formule Ib avec R2 représentant de l'hydrogène, ainsi que leurs dérivés substituée aux noyaux benzé- niques, peuvent également être préparés par réduction du radical oxo des composés de la formule la, qui sont le cas échéant sub- stitués aux noyaux benzéniques. 



   La réduction du radical oxo a lieu de la manière usuelle pour la réduction d'un groupement amido, par exemple   à   l'aide d'hydrures métalliques, avec de l'hydrogène en présence de   cataly-   seurs, par exemple du chromite de cuivre, ou électrolytiquement. 



  De préférence, on travaille avec l'hydrure de lithium aluminium.. 



   Quand un des deux R est de l'hydrogène, le composé réduit peut être ultérieurement alcoylé, aralcoylé ou   acylé,   par exemple en traitant ce composé, après métallisation préalable, avec un halogénure d'alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogénure d'aralcoyle. le cas échéant substitué, ou un halogénure d'acide carboxylique, 

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Les composés selon la formule Ib dans lesquels le reste basique -X-Y se trouve en position 5 ainsi que leurs dérives substitués aux noyaux benzéniques sont aussi obtenus par hydrogénation de oomposés de diazépine qui sont substitués, la cas échéant, aux noyaux benzéniques et qui ont pour formule:

   
 EMI4.1 
 dans laquelle X, Y et R2 ont les significations indiquées plus haut,
L'hydrogénation a lieu, avantageusement, à l'aide d'hydrogène et de catalyseurs métalliques, par exemple des catalyseurs au ohromite de nickel ou de cuivre, ou en utilisant des hydrures complexes, de préférence l'hydrure de lithium aluminium. 



   Le produit d'hydrogénation peut ensuite être alcoylé, aralcoylé ou aoylé en position 10, par exemple en étant traité, après métallisation préalable, avec   un'   halogénure d'alcoyle contenant de 
 EMI4.2 
 1 à 5 atomes de carbone, avec un halogénure d'aralcoyle, le cas échéant substitué, ou avec un   halogênure   d'aoide carboxylique. 



   Les   substances   initiales (III) sont obtenues, par exemple, 
 EMI4.3 
 par oyolodéahydratation de --X-)yo-aoylamino-diphényl-aminea en .présence d'acide polyphosphorîque, 
Les composés selon la formula la dans lesquels le reste basique -X-Y se trouve en position 5 ainsi que leurs dérivés substitués aux noyaux benzéniques sont aussi obtenus par cyclisation 
 EMI4.4 
 des o-am$no-o'-oarboxy-diph4nylamines, qui sont le cas échéant sub- stitués davantage dans les noyaux benzéniques et ont pour formule;

   
 EMI4.5 
 dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un radioal alcoyle inférieur, et R, X et Y ont les significations susindiquées,   c'est-à-dire,   R est de l'hydrogène, un radioal alcoyle avec au maximum 5 atomes de carbone ou un radical   aralcoyle,   le cas échéant substitué, 

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X est une chaîne d'hydrocarbure normale ou ramifiée avec au maxi- mum 5 atomes de carbone et Y est un groupement amino-dialcoylé ou un groupement   cycloalcoyleneimino   contenant, le cas échéant, d'autres hétéroagtomes. La cyclisation des o-amino-o'-carboxy-diphénylamines (IV) se fait par séparation d'eau ou d'un alcool, le produit de cyclisation étant, le cas échéant, ultérieurement   aléoylé   ou   aral,-     coylé   en position 10. 



   Si R est de l'hydrogène et R' un radical alcoyle, le ferme- ture du noyau se fait, au moins partiellement, d'une manière spon- tanée, par exemple lors de la formation du groupement o-amino par hydrogénation d'un groupement o-nitro. Pour que la réaotion soit   complète,.11   est bon de faire intervenir un chauffage ultérieur, ce qui peut se faire en   l'absence   ou la présence d'un solvant, tel que le xylol, Si l'on part d'acides libres, c'est-à-dire si R est de l'hydrogène, la fermeture du noyau ne se fait, en général, qu'en chauffant fortement. 



   Tandis qu'un substituant alcoyle ou aralcoyle éventuel en position 10 du composé la peut se trouver déjà dans le groupement o-amino de la matière .initiale de la formule IV, il peut alterna- tivement être introduit après la cyclisation. Dans ce dernier cas, on fait réagir le produit de cyclisation, avantageusement après l'action préalable ou pendant l'action simultanée d'un agent de condensation, plus spécialement de métaux alcalins, leurs hydrures ou leurs amides ou d'autres composés alcalins organiques, par exemple de sodamide, d'hydrure de sodium, de phénylsodium ou de' butyl-potassium tertiaire, avec un alcoolate ayant pour formule
R3-Z dans laquelle Z est un reste d'acide, plus spécialement le reste d'un acide inorganique ou organique fort, par exemple d'un hydracide halogéné ou d'un acide sulfonique organique,

   et R3 est le substituant alcoyle ou aralcoyle à être introduit en position 10,
Les produits, faisant l'objet de l'invention, peuvent être obtenus non seulement sous la forme de leurs bases libres, mais également sous la forme de leurs sels avec des acides appropriés tels que les hydracides halogénés ou l'acid sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, oxalique, malonique, succinique, malique, maléique, tartrique, ou toluol-sulfonique.

   les produits, faisant l'objet de l'invention et obtenus par les procédés indiqués plus haut, sont des nouveaux composés que l'on peut utiliser comme substances actives dans des médicaments et qui sont particulièrement intéressants   oomme   antihista- 

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 miniques, spasmolytiques, neuroplégiques (tranquiliseurs), thymoleptiques (psyohostimulants) comme médicaments contre le Parkinsonisme, dans le   traitement   des états d'humeur dépressifs, ou comme médicaments pour combattre des manifestations allergiques telles que le rhume des foins.

   Ils peuvent être administrés, avec adjonction d'un ou plusieurs adjuvants solides ou liquides non toxiques, sous la forme de comprimés, solutions pour injections ou suppositoires en utilisant des doses unitaires de 1 à 100 mg, de préférence de 10 à 40 mg, selon la nature et le mode d'administration de la substance ainsi que l'effet désiré. Ces doses peuvent être répétées trois ou quatre fois par jour ou davantage, la dose journalière ne dépassant, de préférence, pas 500 mg. 



   Ci-dessous on donner à titre illustratif, quelques exemples concernant la préparation des substances en question, ces exemples n'ayant aucun caractère limitatif ni restrictif. 



  Exemple 1
On fait bouillir 6,31 g (0,03 mol) de 10,11-dihydro-11-oxo- 
 EMI6.1 
 5Hdibenzo[be][1,4diazpine pendant une heura avec 1,40 g (0,036 mol) de sodamide pulvérisée dans 50 ml de dioxane absolu. Après addition d'une solution benzénique concentrée de 0,039 mol de 
 EMI6.2 
 chlorure de p-diméthylamino-ethyle qui vient d'être préparée par décomposition d'une quantité équivalente (5,62 g) du chlorhydrate avec une lessive de soude concentrée, par reprise dans du benzène et séchage de la solution à l'aide de potasse, on fait bouillir l'ensemble pendant seize heures avec reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction jusqu'à siccité et on répartit le   résidu dans l'éther et l'eau.

   Après extraction jusqu'à épuisement .diacide, des parties basiques à 1'aide acétique dilué, précipitation avec de l'ammoniqc, reprise de la base dans l'éther et traitement de la solution éthérifiée, on obtient 6,75 g (80) % du rendement théo-   
 EMI6.3 
 rique) de 10-fi-diÀét?iylamino-éthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo- [b,e][$,4]diazépine qui a un P.E. = environ 210 /0,05 mm Hg et peut être cristallisé dans un mélange 1:4 d'éther/éther de pétrole sous la forme de granules ayant un P.F, = 112-114 . 



  Exemple 2
A partir de 6,31 g de la même matière initiale que celle de l'exemple 1, on obtient, aveo la quantité correspondante de 
 EMI6.4 
 chlorure de y-diméthylam1nopropyle et en procédant comme dans l'exemple 1, 7,74 g (87 % du rendement théorique) de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine brute sous la forme d'une visqueuse jaunâtre, Par 

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 transformation de la résine brute avec une quantité équimoléculaire   d'acide     chlorhydrique   dans du méthanol, évaporation du solvant et 
 EMI7.1 
 recristallisation dans un mélange 1:3 de méthanol/éther, bn obtient le chlorhydrate qui a un P.F. =   222-226 .   



  Exemple 3
En procédant somme dans l'exemple 1 on obtient, à partir 
 EMI7.2 
 de si g de 5'.mëthyl-'10,ll-dihydro-ll-oxo-5H-.dibenzo[b,e](l,43qil1.zèpino et OtS6 g de sodamide, d'une part, et d'une solution benzénique fraîchement préparée à partir de 3,75 g de chlorhydrate 4u chlorure de p.-diméthylamino-'éthyle, d'autre part, 5,05 g (85 % du rendement théorique) de 5-méthyl-10- a-diméthylamino-éthyl-10,11dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse jaunâtre qui a un P.E. =   1850/0,01   mm Hg. 



  Exemple
En procédant comme dans l'exemple 3 et en utilisant 6,72 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité oorrespondante de chlo- 
 EMI7.3 
 rure de ydiméthylamino-propyle, on obtient 6,95 g (75 % du rendement théorique) de 5-méthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,ll-dinydro- 11-oxo-5FI-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse jaunâtre ayant un P.E. = 205 /0,05 mm Hg. 



    ,Exemple ¯5.    



   En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient, à partir 
 EMI7.4 
 de 11 g de 8-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5Fi--dibenzoCb,e][1,4- diazépine et 2,05 g de sodamide dans 100   ml de   dioxane absolu, d'une part, et d'une solution benzénique fraîchement préparée à partir de 8,4 g de chlorhydrate de chlorure de ss-diméthylamino- éthyle, d'autre part, 10,58 g (74 % du rendement théorique) de 
 EMI7.5 
 S-ohlorp-10-i-diméthylaminü-éthyl-10,11-d ihydro-11+-oxo-5i#-.dibsnzo-   [b,e][lt4]diazépine   sous la forme de granules grossiers rougeâtres qui ont un P.F. = 144-1450 (dans un mélange 1:

  4 éther/éther de pétrole), Exemple
En procédant comme dans l'exemple 5 et en utilisant 9,79 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité correspondante,de chlorure de   y-diméthylamino-propyle   on obtient 13,11 g (environ   100 %   
 EMI7.6 
 du rendement théorique) de 8-ohloro-10-y-diméthylamino-propyl-10,11. dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une ré- sine rouge visqueuse. 

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   Par transformation de la base brute à l'aide d'une quantité équimoléculaire d'aoide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et par recristallisation du résidu sec dans un mélange 1 :3 de méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules rougeâtres brillants ayant un P.F. =   249-251 .   



    Exemple 7  
En   procédant     somme   uans l'exemple 1,on obtient, à partir 
 EMI8.1 
 de z, 60 g de 5-m thyî.-3-oh3.oro -.C7,19 -d ihyd o:Ll-cxo-5ki-rî ;, batzo [b,e][1,4]àiazépine et 1,6 g de eodamide dans 50 ml de dioxane absolu d'une part, et   d'une   solution benzénique fraîchement préparée à partir de 6,8 g de chlorhydrate du chlorure de ss-diméthylamino-éthyle, d'autre part, 10,5 g (à peu près   100 %   du rendement 
 EMI8.2 
 théorique) de 5-méthyl-8-ahloro-ï0-p.-dimêthylamino-éthyl-10,11di,hydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine brute sous la forme d'une résine   rougeâtre   et visqueuse qui, avec un P.E. = environ   190%,05   mm Hg, ne peut être distillée qu'avec une décomposition importante.

   Par transformation la base brute aveo une quantité équimoléculaire d'aoide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et par recristallisation du résidu sec dans un mélange 1:3 de méthanol/éther, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules massifs brillants ayant un P.F. = 240-245 . 



    Exemple   8
En procédant comme dans l'exemple 7 et un utilisant 5,60 g de la même diazépine ainsi qu'une quantité correspondante de chlorure de y-diméthylamino-propyle, on obtient 6,35 g   (85 %   du 
 EMI8.3 
 rendement théorique) de 5-méthyl-E-chloro-1.0-y-diméthylaminopropyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous forme d'une résine visqueuse jaunâtre ayant un P.E. =   192-193 /   0,01 mm Hg. 



   Par transformation de la base brute avec une quantité équimoléoulaire d'acide chlorhydrique dans du méthanol, par évaporation du solvant et recristallisation du résidu sec dans un mélange   1:3     d'acétone/éther   on obtient le chlorhydrate ayant un P.F. Ó   193-197 ,'   Exemple 9
On fait bouillir 3,80 g de 5-méthyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazépine pendant quarante-cinq minutes avec 0,85 g de sodamide dans 30 ml de dioxane,absolu.

   Après addition d'uhe solution benzénique de chlorure de   -diméthylamino-éthyle   fraîchement préparée par le traitement de 3,40 g de chlorhydrate 

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 EMI9.1 
 de chlorure de 0-diméthylamino-éthyle avec une lessive de soude concentrée, on fait bouillir l'ensemble pendant quatre heures aveo reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction soue vide jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre l'éther et l'eau. Par extraction jusqu'à épuisement avec de l'acide acétique dilué, extraction avec de l'ammoniac, extraction à l'éther et traitement de la solution éthérifiée, on obtient 3,37 g de 
 EMI9.2 
 5-méthyl-10-p-dim6thylamino-éthyl-10,11-dihydro-511-dibonzo[b,el[lt4j- diazépine ayant un P.B. =   150-1530/0,03   mm Hg.

   Cette substance, en étant traitée avec de l'acide maléique dans du méthanol, donne un maléate ayant un P.F. = 149-151 0. 



  Exemple 10 
 EMI9.3 
 On dissout 8 g de 5,11-diméthyl-10,11dihßdro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine dans 150 ml de dioxane absolu et on chauffe avec 1,5 g de   sodamide 'pondant   deux heures avec reflux. Ensuite, on ajoute la base obtenue à partir du chlorhydrate de chlorure de 6,2g de y-diméthylamino-propyle dans 50 ml de toluol absolu et on chauffe pendant six heures aveo reflux, Ensuite, on enlève le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acide acétique dilué et on extrait avec de l'éther en agitant. La phase acide acétique aqueuse est rendue alcaline avec do l'ammoniaque et la base séparée est extraite avec l'éther. On obtient   8,5 g de   
 EMI9.4 
 5,11-àiméthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro25X-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile ayant un P.E. 



    155-159 /0,008   mm Hg. 



   La base est dissoute aveo une quantité équivalente d'acide maléique, dans de l'acétone. Après addition d'un peu d'éther, le maléate cristallise sous la forme de cristaux incolores ayant un P.F. = 121,5-122 . 



  Exemple 11
En procédant comme dans   l'exempe   10 on obtient, à partir 
 EMI9.5 
 de 11 g de 5,11-di.méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(be(1,4]d.azépine, de 2,12 g de sodamide dans 200 ml de dioxane absolu et de 7,8 g de chlorhydrate du chlorure de   P-diméthylamino-éthyle,   10,8 g de 
 EMI9.6 
 5,11-diméthyl-10-p-diméthyla.mino-éthyl-10,11-dihydre-5H-dîbenzo- [b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une base huileuse ayant un P.E. =   145-1480/0,01   mm   Hg.   



   La base est dissoute dans de l'alcool avec une quantité 

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 équivalente d'acide tartrique, Après addition d'éther, le   tarrate,   oristallise sous la-forme de cristaux incolores ayant un P.F. 



  = 125-127 , Exemple 12
En procédant comme dans l'exemple 10 on obtient, à partir 
 EMI10.1 
 de 10 g de ,11-diméthyl-l0,ll..d3,hydrp-5H-dibenzo[b,e][1,4]dizpine, de 1,9 g de sodamide dans 200 ml de dioxane absolu et de 8,3 g du 
 EMI10.2 
 chlorure de y-pipéridino-propyle, 915 g de 5911-diméthyl-10-ypipéridiào-propyl-10,11-dihydro-51I-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile ayant un P.E. =   170-175 /0,01   mm Hg. 



   La base est dissoute dans l'acétone avec une quantité équivalente d'acide maléique. Après addition d'éther, le maléate se cristallise sous la forme de oristaux incolores ayant un P.F. = 157-159 . 



    Exemple 13   
En procédant comme dans l'exemple 10, on obtient, à partir 
 EMI10.3 
 de 11,2 g de 5,1?-diméthyi-10,1,1-dihydxo-5Ii-dibanzo[b,a][1,]diazé- pine, de 1,38 g d'hydrure de Na dans 200 ml de dioxane absolu et 
 EMI10.4 
 de 11,2 g de chlorhydrate de chlorure de °-pip6ridinoéthy3e, 10 g de 5,11-diméthyl-10-°-pipéridino-éthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine comme base huileuse ayant un P.E. =   170-174 /   0,01 mm Hg. 



     La.base   est dissoute dans de   l'acétone   aveo une quantité équivalente d'acide maléique. Après addition d'éther le maléate cristallise sous la forme de oristaux incolores ayant un P.F. =   152-154 .   



  Exemple 14
En procédant comme dans l'exemple 10, on métallise 10,5 g 
 EMI10.5 
 de 5-mêthyl-10,11-dïhydro-5H-dibonzo[b,e][1,4]diazèpine avec 2,15 g de sodamide dans 150 ml de dioxane absolu et on les traite ensuite, dans 50 ml de toluol, avec une solution de chlorure de   y-diméthyl-   amino-propyle préparé à partir de 8,7 g du chlorhydrate. On obtient 
 EMI10.6 
 9,8 g de 5-mdthyl-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine ayant un P,E. = 158-160 /0,03 mm Hg. Le maléate a un P.F. =   145-148 .   



  Exemple 15
En procédant comme dans l'exemple 10, on obtient,   à   partir de 17 g du même composé dibenzo-diazépine, mais en utilisant la base chloro obtenue à partir de 13,2 g de chlorhydrate du chlorure 

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 EMI11.1 
 de p-morpholino-éthyle, 6,4 g de 5,11-dimôthyl-10-fi-morpholino- éthyi-10,li-Gih;dro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous forme d'une ' huile visqueuse jaunâtre ayant un P.E. = 185-190 /0,01 mm Hg. 



  Exemple 16
En procédant comme dans l'exemple 10 on obtient, à partir 
 EMI11.2 
 de 1:; g du. ffiGma composé dibonzo-diazépine et de la base chloro obtenue à partir de 14 g de ohlorhydrate du chlorure de y-morpho- lino-propyle, 5,9 g de 5,11-dimdthyl-10-y-morpholinc-propyl-10elldilmydro. 5E-dibenzoîb,e][1,4]diazépine sous la forme d'une'huild visqueuse ayant un P.E. = environ 200 /0,01 mm Hg.

   Exemple 17 
 EMI11.3 
 En traitant 14,75 g de 10-ùiét?iyl-11-oxo-10,11-dihydro-5XdibenzQ[b,e][l,4]diazëpine avec 3,10 g de sodamide dans 120 ml de dioxane absolu et avec   la   base chloro obtenue avec 13,3 g de   ohlor-   
 EMI11.4 
 hydrate de chlorure de (3-dimthylamino-thyle dans du benzène, on obtient, en procédant comme dans l'exemple 1, 16,4 g de 5'*P"dimëthyl-' arnino-éthyl-ZO-méthyl-ll,ll-dihydro-11-oxoSH-dibenzo[b,e3(l,jd.azd- pins sous la forme d'une résine visqueuse ayant un P.E. = 186-188 / 0,03 mm Hg. 
 EMI11.5 
 



  La lt-rthy1-10, .1-dihydro.1.-oco-H-dibenzo( b, e ( 1, 4 diazépine utilisée comme matière initiale, est préparée par mdthyation de la 10,11-dihydro-11-oxo-5X-àibenzo[b,e)[1,4)diazépine avec du butyl-potassium tertiaire, et de l'iodure de méthyle, dans un mélange   dioxane/butanol   tertiaire. Le rendement est de 94 % de la théorie. P.F. = 211-213  (cristallisé dans de l'aoétone/éther de pétrole),   .Exemple 18   
On procède comme dans l'exemple 17 mais on utilise, à la place du sodamide dans du dioxane, du butylate tertiaire de potassium obtenu par dissolution de 2,70 g de potassium dans 80 ml de butanol tertiaire. On obtient 11,1 g du môme produit que celui de l'exemple 17. 



  Exemple 19
On procède comme dans l'exemple 17 mais en utilisant 7,0 g de   phénylsodium à.   la place de sodamide. On obtient 9,3 g du même produit que celui de l'exemple 17. 

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  Exemple¯ 20
On procède comme dans l'exemple 17 mais un utilisant 1,8 g d'hydrure de sodium à la place du sodamide, On obtient   10,1 g   du même produit que celui de   l'exemple   17,    Exemple 21    
 EMI12.1 
 A partir de 32,9 g de a,0-a'thy:i. .0,11-diY:ydrO l.-Oxo-lkiw. dlibenzo(b,eJ(1,4]diazépine et de 30,2 g de chlorhydrate du chlorure de y-di,mthylanino-propl, on obtient 39.6 g de 5-y-diméthyiaminopro py1-10-méthyl=lü, .1-dihydro-.3-acopSl-d .ban.za[ b, e J ( 1, 4 ]d iazpine sous la forme d'une huile visqueuse ayant Un P.E. =   188-189 /   0,02 mm   Hg   qui, après un long repos, cristallise dans un mélange éther/éther de pétrole.Le P.E. =   80-Si .   



  Exemple 22 
 EMI12.2 
 A partir de 10,2 g de 10-benzrl.-10,1,d.hyda-11-oto-5Idibnzo[b,ej[1,4diazpi.ne et 6,85 g de chlorhydrate du chlorure de p-di.mtthylam3.no-dthyls, on obtient 10,1 g de 5-0-dimêthylamîno- ékhyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5iI-dibénzo[b,e][1,4)àiazépine brute et bien sèche sous la forme d'une résine. On obtient, avec un équivalent d'acide chlorhydrique, ùn chlorhydrate   cristallisable   dans le méthanol/éther, contenant 1 mol d'eau de cristallisation, fondant d'une manière peu nette entre   150-170    et assez difficilement soluble dans l'eau. 
 EMI12.3 
 



  La 10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine; utilisée comme matière initiale, est préparée, comme le composé méthyle   correspondant,   selon les indications données dans l'exemple 17 (avec du chlorure de benzyle à la place d'iodure de méthyle). Le rendement correspondant à   93 %   de la théorie et le P.F. =   151-154    (cristallisé dans l'acétone/éther de pétrole). 



  Exemple 23 
 EMI12.4 
 A partir de 20 g de 10-benzyl-10;11-dihydro-11-oxo-5H-   dibenzo[b,e][l,4]diazépine   et 13,7 g de chlorhydrate du chlorure de   y-diméthylamino-propyle,   on obtient 20,5 g de   5-y-diméthylamino-   
 EMI12.5 
 propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une résine visqueuse ayant un P.E. = 2300/0,03 mm Hg.

   Exemple 24 
 EMI12.6 
 On fait bouillir 6,4 g de ?-ohloro-10,?1-dihydro-11-oao-5Fi- 

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 EMI13.1 
 dibeo[b,e[1,4)diazëpine pendant une heure avec 40 g de a - amid pulvérisé dans 50 ml de   diôxane     absolu,   Après ad4ition d'une solution benzénique concentrée de chlorure dé   dméthylaino   éthyle, qui vient d'être préparée par décqmposition de 5,6 g du chlorhydrate de ce chlorure avec une lessive de soude concentrée, par reprise dans du benzène et par séchage de la solution avec de la potasse, on fait bbuillir l'ensemble pendant seize heures avec reflux, après quoi on concentre le mélange de réaction jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau.

   Par extraction jusqu'à épuisement des constituants basiques avec de l'acide acétique dilué, précipitation avec de l'ammoniac, reprise de la base dans de l'éther, on obtient la   7-chloro-10--diméthyl-   
 EMI13.2 
 amino-éthyl-10,11-dihydro-ll-oxo-5H-dibanzo[b,e][1,4]diazépine . avec un rendement de 85 % de la théorie. Son P.F. =   164-165 . ;  
Par traitement de la base brute avec une quantité équimolé-   culaire   d'acide chlorhydrique dans du méthanol et, après évaporation du solvant et recristallisation du résidu sec dans du méthanol/ éther 1:3, on obtient le chlorhydrate sous la forme de granules massifs et brillants qui ont un P.F.= 225-233 . 



  Exemple 25
On fait bouillir, avec reflux et pendant une heure, 7,34 g 
 EMI13.3 
 de 7-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine dans 80 ml de dioxane absolu avec 1,25 g de sodamide pulvérisé (7 % en excès par rapport   à   la théorie, calculés en se basant sur la monométallisation). Pour obtenir l'expulsion aussi complète que possible de   l'ammoniac   formé, on evlève par distillation à peu près 10 ml de dioxane, et on rince le mélange de réaotion, pendant qu'il est encore chaud, avec un peu de dioxane dans un petit autoclave à secousses. Après refroidissement, on ajoute une molécule et demie relative d'oxyde d'éthylène et on secoue l'autoclave pendant cinq heures à 80 . 



   Après refroidissement on enlève le produit de réaction par rinçage'avec du méthanol et on concentre sous vide jusqu'à siooité. 



  On fait bouillir avec reflux pendant seize heures le résidu con- centré avec 50 ml de chloroforme et 30 ml de chlorure de thionyle.      



  Après concentration sous vide jusqu'à   siccité   on traite le résidu avec de l'eau glacée et on extrait la résine précipitée avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés deux fois 

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 avec de l'eau, sont sèches sur du sulfate de sodium, ils sont réunis et évapores sous vide. 



   Le résidu résineux est rincé avec un peu de dioxane dans un tube à inclusion et est chauffé pendant quatre heures à 80  avec 20 g de diméthylamine (sous forme d'une solution alcoolique à 33   %).   Le produit de réaction est séché sous vide. Le résidu est soluble en plus grande partie, en étant légèrement   chauffé,   dans de l'acide chlorhydrique dilué. Dans la solution filtrée et   olari-   fiée aveo du charbon, la base est précipitée à l'aide d'ammoniac, cette base étant ensuite extraite avec du   benzène.   Les extraits. benzéniques s'ont lavés'trois fois.avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et, âpres.. concentration par-bielle, sont filtrée' à travers un peu d'oxyde d'aluminium.

   Le résidu sec donne après recristallisation dans l'aoétone/éther de pétrole, 5,68 g (62 % 
 EMI14.1 
 de la théorie) de 7-chloro-10-p-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydroll-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine qui a un P.F. = 164-165 . 



  Exemple 26
A   2,0 g   d'hydrure de lithium aluminium dans 30   ml   de tétrahydrofurane absolu, on ajoute en vingt minutes, en agitant et goutte 
 EMI14.2 
 à goutte, une solution de 4,6 g de 10-p-dîméthylamino-éthyl-10,11dihydro-là-oxo;5H-dibenzo[b,e)[1,4]diazépine dans 30 ml de tétra-   hydrofurane,   Ensuite, on chauffe pendant trois heures aveo reflux, on détruit l'hydrure de lithium aluminium en excès avec de l'aoétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaction sous vide jusqu'à sicoité, . On répartit le résidu entre l'eau et l'éther, on sépare les hydroxy- des inorganiques par filtration et on extrait la base organique avec de l'acide acétique hors du filtrat.

   Par précipitation de la base aveo de l'ammoniac, par reprise dans l'éther et par traitment de la solution éthérifiée, on obtient 3,76 g   (86 %   du rendement théorique) 
 EMI14.3 
 de 10-p-diméthylamino-éthyl-lp,ll-dihydro-'5H-dibenzo[b.e][l,4]diazé- ' pine sous la forme d'une huile jaunâtre ayant un   P.E.     166-168 /          0, 05   mm Hg. 



   Quand on traite la base ainsi obtenue dans du méthanol avec une quantité équimoléculaire   d'acide   maléique, que l'on enlève le solvant par évaporation et que l'on recristallise le résidu dans un mélange 1:3 acétone/acétate d'éthyle, on obtient le maléate sous la forme de oristaux grossiers ayant un P.F.= 100 . 

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  Exemple 27
En procédant comme dans l'exemple 26 on obtient, à partir 
 EMI15.1 
 de 5,80 9 de 5-méthyl-10--diméthylamino-êthyl-1t7,11-dihydro-11.. oxo-5Ft-di'enzo[b,e[1,41d.azépine, dissous dans 40 ml de tétra- hydrofurane absolu et d'une suspension de 2,5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, 4,47 g   (81 %   
 EMI15.2 
 du rendement; -.ii6orique) de 5-méthj,1-10-µ-diùiéthylamino-éthyl- ,, l.pmd ,hy. o-5H-d .be:azo[ b, e ) ( ., 4 ) d:azép.ne ayant un P.E. * 155-160<1/o,0.7 filln Ht;.. 



   Quand on traite la base ainsi obtenue dans du méthanol avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique, que l'on sépare le solvant par évaporation et que l'on recristallise le résidu dans un mélange 1:3 acétone/éther, on obtient le maléate qui a un P.F. =   149-151 .   



  Exemple 28
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient,   à   partir 
 EMI15.3 
 de 7,74 g de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-1i-oxo-5Xd1benzo[b,e][l,4]diazépine dans 40 ml de tétrahydrofurane absolu et d'une suspension de 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, 6,06 g (82 % du rendement théorique) 
 EMI15.4 
 de lO-v-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,eJ[l,4]- diazépine sous la forme d'une huile fortement visqueuse, qui a un P.E. =   160 /0,05   mm Hg. 



    Exemple,, 29   
En procédant comme dans l'exemple 26, on   obtient, à   partir 
 EMI15.5 
 de 6,3'7 g de 5-méthyl-10-y-4imé-1-hylamïno-propyl-Otllpdïhydr-11, ocoH-dibenzob,e](1,4]diapine dissous dans 40 ml de tétrahydf01 furane absolu et d'une suspension de 2,5 g d'hydrure de   lithium '   aluminium dans 50 ml de   tétrahydrofurane,     4, 63   g   (76 %   du rende- 
 EMI15.6 
 ment théorique) de 5-méthylw3,4-yrdiraéthylam.nopz4py110,1-ihy°rd- 5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile fortement visqueuse ayant un P.E. = 162 /0,05 mm Hg. 



   Quand on traite la base ainsi obtenue dan du méthanol avec une quantité équimoléculaire d'acide maléique, qu'on enlève le sol-vant par évaporation et qu'on recristallise le résidu dans de l'aoé-   tate d'éthyle et ensuite dans un mélange 1 :4 deméthanol/éther, on   obtient le maléate sous la forme de prismes jaunâtres ayant un P.F. = 145-148 , 

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 Exemple 30
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir 
 EMI16.1 
 de 10,58 g de S-ah.aYo-.0-3-diméthylamino-ctryl-l,ll.... ihydro-11ocG-5H-dïbsnzo(b,a)(l,-]diazépinef dissous dans 100 ml de tétra- . hydrofurane absolu, et d'une suspension de 4,5 g d'hydrure de lithium aluminium danc 50 ml de tétrahydrofurane, 7,25 g   (73 %   
 EMI16.2 
 du rendement théorique) de 8-thloro-10-p-diméthylamino-éthyl-10,11dihydro-5:

  3.-dibenzo( b, e ( 1,4 jdiazëpinB sous la forme d'une huile jaunâtre fortement visqueuse, qui a un   P.E.   = 176 /0,01 mm Hg. Exemple 31 En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à partir 
 EMI16.3 
 de 6,37 g de 8-o'aloro-10-y-dim4thiùamino-propyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibenzojb,e][1,4]diazdpine, dissous dans 40 ml de tétrahydro- furane absolu, et d'une suspension de 3,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 40 ml de tétrahydrofurane, 4,71 g (77 % du rendement 
 EMI16.4 
 théorique) de 8-ahloro-10-y-diméthylamino-propyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e][l,4]diazépine sous la forme d'une huile jaunâtre ayant un P.E. =   185-187 /0.05   mm Hg. 



   Quand on traite dans du méthanol la base ainsi obtenue avec une quantité équimoléculaire d'acide chlorhydrique, qu'on sépare le solvant et recristallise le résidu dans un mélange 1:3 d'acétone, contenant une trace seulement de méthanol, et d'éther, on obtient 
 EMI16.5 
 le chlorhydrate qui a un P.F. = 101-107.

     Exemple  32 
A une suspension de 1,7 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de   tétrahydrofurano   absolu, on ajoute goutte à goutte, en agitant pendant vingt minutes, une solution de 3,97 g de 5-ss-di- 
 EMI16.6 
 mthylamino-thyl-1,11-dihydro-al-oxo-SHdibenLO[b,ejl,4diazéne dans 60 ml de   tétrahydrourane.   On chauffe ensuite pendant trois heures avec reflux et en agitant, après quoi on détruit l'hydrure de lithium aluminium en   xcès   à l'aide d'acétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaction sous vide. Le résidu est répartit entre de l'eau et de retirer, Aprés séparation des hydroxydes ' inorganiques par filtration on isole le -produit basique par extraotion aveo de l'acide acétique, par précipitation avec de l'ammoniac et par extraction de la base libre avec de l'éther.

   On obtient 3,4 g (90 % du rendement théorique) de 5-ss-diméthylamio- 
 EMI16.7 
 thyï-10,11-dihydro°5H-dibenzoCb,eJ(1,4diapine sous la forme d'une huile 'jaunâtre ayant un P,E, =   162-14 /0,03   mm Hg. 

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    Exemple '5'5   
En procédant comme dans l'exemple 26, on obtient, à l'aide 
 EMI17.1 
 d'une solution de 3,0 g de 5-y-dinéthylamino-propyl-.0,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazdpîne dans 60 ml de tétrahydrofurane absolu et d'une suspension de 1,2 g d'hydrure dé lithium aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane, 2,15 g (75 % du rendement théorique) 
 EMI17.2 
 de 5-y-àiméthylamino-propyl-10,11-àihyàro-5q-dibenzo[b,é][1,4]di- azépine sous la forme de granules brillants verdâtres ayant un P.F. =   99-101    (recristallisé dans un mélange 1 :4 d'éther/éther de pétrole). 



  Exemple 34
En procédant comme dans l'exemple 32,on obtient, à partir 
 EMI17.3 
 de 8,8 g de 5-p-iméthylamino-éthyl-7"chloro-10,ll-dihydro-ll-oxo- 5I-.ibenzo( b, e ] ( 1, 4Jdiazépine, 6,2 g de 5-p-'dïmëthyl4miAo-éthyl-7ahlyro-10,11-dihydro-5E-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme de prismes ayant un P.F. =   114-116    (recristallisé dans l'éther/éther de pétrole). 



    Exemple 35  
En procédant comme dans   l'exemple   32, on obtient, à partir 
 EMI17.4 
 de 9,0 g de 5-y-dim4thylamïno-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-4ibenzo[b,e][1,4]diazépine, 6,1 g de 5-y. diméthflamino-propyl*7ohloro-1.0,11-dihydro-5H-d ibenza(b,eJ(l,4Jdiazépine sous la forme de granules jaune pâle ayant un P.F, = 114-1160 (recristallisé dans l'éther/éther de pétrole). 



  Exemple 36
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir 
 EMI17.5 
 de 8,5 g de 5-fl-diméthylamino-éthyl-10-méthyl-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépj.ne, 6,6 g de 5--diméthylamino-éthyl- 10-mdthy110,11-dihydro-iH-dibenzo(b,eJ(l,4Jdiapine, sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. = 165-167 /0,02 mm Hg. 



  Exemple 37
En'procédant comme dans l'exemple 32, on obtient,   à   partir 
 EMI17.6 
 de 15,47 g de 5-Y-diméthylamino-propyl-10+méthyl-10,11+dihycro-12oxo-5H-dibonzo[b,a][1,4]diazépine, 11,23 g de 5-y-diméhylarpinopropyl-10-méthyl-10,1.-dihydro-SII-dibenzo(b,eJ(l,4Jdiazépine sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. =   164-1650/0,01   mm Hg. 

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    Exemple 38   
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir 
 EMI18.1 
 de 10,02 g de 5-fi-diméthylamino-éthyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibnzo[b,e][,,4]diazépine, 7,87 g de 5-p-diméthylamino- éthyl-10-benzyl-10,11-dihydro-SHdibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme d'une huile épaisse ayant un P.E. =   212-2140/0,08   mm Hg. 



    .Exemple 39   
En procédant comme dans l'exemple 32, on obtient, à partir 
 EMI18.2 
 de 8,65 g de 5-Y-diméthylamino-propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-lloxo-5E-àibenyo[b,e][1,4]àiazépine, ,sous la forme à"une huile épaisse, ayant un P.E. = 207 /0,01 mm Hg qui durcit, à l'état cristallisé, en étant au repos; P,F. = 45-47  (recristallisé dans de l'éther de 
 EMI18.3 
 pétrole froid), 6,7 g ne 5-Y-diméthyiamino-éropyl-10-benzyl-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, Exemple 40 '
A 1,0 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de   tétra-   hydrofurane absolu, on introduit, goutte à goutte et en agitant, pendant vingt minutes, une solution de 1,40 g de   5-Y-diméthylamino-   
 EMI18.4 
  ropyj-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine dans 35 ml de tétrahydrofurane absolu.

   On chauffe alors l'ensemble en agitant, pendant trois heures, avec reflux, après quoi on détruit l'hydrure de lithium aluminium en excès   à   l'aide d'acétate d'éthyle et on sèche le mélange de réaotion jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est répartit entre de l'eau et de l'éther. Après séparation des hydroxydes inorganiques par filtra-' tion, le produit basique est isolé par extraction avec l'acide acétique, précipitation avec de l'ammoniac et extraction de la base libre aveo de l'éther. On obtient 1,02 g (72 % du rendement théo- 
 EMI18.5 
 rique) de 5-Y-diméthylamino-propyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazépine qui a un P.F. =   99-101 .   



  Exemple 41
En procédant comme dans l'exemple 40, on obtient, à   partir'   
 EMI18.6 
 de ,3 g de 5-p-diméthylamino-éthyl-7*chloro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diaépine, 4,7 g de 5-ardiméthylaminoTéthyl-7-chloro-10,11-dihydro-   5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine   sous la forme de prismes massifs ayant.

   un P,F, =   114-116    (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 42
En prooédant comme dans l'exemple 40, on obtient, à partir 
 EMI18.7 
 de 5,8 g de 5-y-àiméthylamino-propyl-7-chloro-5E-dibenzo[b,e][1,4]diazépine, 4,5 g de 5-Y-diméthylaminotpropyl-7-ohloro-10,11-dihydro- 

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 EMI19.1 
 5t-7dabanzo[b,][.,.]diaxdpine sous la forme de cristaux granuleux ayant un P.F.=   114-116    (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 43
En procédant comme dans l'exemple 40, on obtient,   à 'partir,   
 EMI19.2 
 de 4,3 g de 5-fi-diméthyiamino-éthyl-7-ohloro-11-méthyl-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazôpine, 2,9 g do d,1-5"fl-àim4thylamino-éthyl-7-ohlorolp,l-diiyd:

  aplh-rdt,-5H-dâbena,ocb,e][,,=]diazêpine sous la forme de granules massifs ayant un P.F. =   104-106    (dans un mélange éther/ éther de pétrole). Exemple 44 
 EMI19.3 
 On agite 20 g de 5-#-dimôthylamino-éthyl-11-méthyl-5Il-dibenzo[b,eJ[1,.]diazdpine en présence de 4 g de nickel Raney, de 1 g de palladium (5 %) sur du charbon et 9 g de perles d'hydroxyde de potassium, dans 140 ml de méthanol, à la température ambiante sous une légère surpression dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Après avoir enlevé le catalyseur par filtration avec aspiration et concentration du mélange sous vide, on répartit le résidu entre l'éther et l'eau, on lave la solution dans l'éther avec de l'eau et on la traite de la manière usuelle.

   Après reoristallisation dans un mélanga éther/éther de pétrole et clarification avec de l'oxyde d'aluminium, on obtient 16 g 
 EMI19.4 
 de d,l-5-!3-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydro-ll-méthyl-5H-dibenzo- [b,e][.,4]diazdpine sous la forme de prismes blancs ayant un P.F. 



  = 75-76 . 



  4,5 g de d,l-5-p-diméthylamino-éthyl-10,ll-dihydro-ll-   méthyl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine,   obtenue de la manière décrite plus haut, sont chauffés pendant quatre heures avec reflux avec 30 cm3 d'anhydride acétique. Après concentration par évaporation sous vide et dissolution du résidu dans l'eau, on libère la base avec de l'ammoniac et on reprend dans l'éther. La Solution dans l'éther est traitée de la manière usuelle. Par   reoristallisation   dans un mélange acétone/éther de pétrole avec clarification à l'aide d'oxyde d'aluminium, on obtient 3,8 g du composé   10-aodtyle   correspondant sous la forme de prismes faiblement jaunâtres ayant un P.F. = 126-128 . 



   Par l'action du chlorure de benzoyle dans la pyridine, à la température ambiante et par traitement de la manière usuelle, 

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 EMI20.1 
 on obtient le dérivé benzoyle do dj,l'-5-'P'-diméthylamino-éthyl4'10,lldihydro-11 mthy..SH-dibenzo[b,e][1,4d.azépine ayant un 9.po 97,5-98  (dans un mélange éther/éther de pétrole), Exemple 45
En procédant comme dans l'exemple 44, on obtient,   à   partir 
 EMI20.2 
 de 33 g de 5 y-dimdthylam,no-propyl-11rthyl-5H-dibenzo[b,e][1,4.diazépine, 27,6 g do d,. .S.Y-dimt'raylam.na-prapyl-10,.1-d.,hydr- 11-méthyl-5ïidibenzo[ba][1,4diazpine sous la forme d'huile épaisse jaunâtre ayant un ?,2, o 15814 O0,a mm Hg qui peut être cristallisée dans de l'éther de pétrole, ces cristaux ayant ,un P.F. =   86-88 .   



   Le composé   10-aoétyle,   préparé comme dans l'exemple 44, 
 EMI20.3 
 a un P,E, = 175-.850/0,0? mm ig et est cristallisable dans un mé- lange éther/éther de pétrole en ayant un P.F. = 81-82 . Son   ohlor-.   hydrate a un P,F, = 154-1550 (dans un mélange   acétone/acétate   d'éthyle). 



  Exemple 46 
 EMI20.4 
 A partir de 10 g de 5-fi-diméthylamino-éthyl-11-phényl- 5H-dibonzo[b#e]Elo4]dïazêpîne, on obtient, en procédant comme dans l'exemple. 7,6 g de d,l-5-P-dimëthylamino-éthyl-10,ll-t"dihydro-11-phny.-5Ii-dibenzo[b,e][1,4]diazdpine sous la forme de prismes grossiers ayant un P.P. = 159-160  (dans l'acétone/éther de pétrole). 



  Exemple 47
En procédant comme dans l'exemple 44, on obtient,   à   par- 
 EMI20.5 
 tir de 14 g de 5-Y-diméhylamino-propyl-ll-phényl-5H-dibenzo[b,e]- [1,4]diazépine, une huile distillable ayant un P.E. = 205-210 / 0,01 mm Hg qui, étant oristallisée dans l'éther/éther de pétrole, 
 EMI20.6 
 -donne 8,7 g de d,1-5-y-dimêthylamino-propyl-10,11-dihydro-11-   phényl-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine   sous la forme d'aiguilles prismatiques incolores ayant un P.F. = 125-128 . 



  Exemple 48
Le composé 2-amino, obtenu par l'hydrogénation   catalytique   
 EMI20.7 
 de 23,3 g de N-p-diméthylamïno-éthyl-2-nitro-dîphénylamino-21-   oarboxylate   d'éthyle, est repris dans 500 ml de xylol. On sépare .le xylol par distillation pendant quatre heures à la pression 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 ordinaire et on sèche.le résidu sous vide jusqu'à siccité complète, Après ébullition avec 200 ml d'aoide acétique 1-n, en présence de charbon aotivé, après filtration et après alcalisation subséquente ' aveo de l'ammoniac, on obtient une résiné basique qui devient cristalline en étant laissée au repos.

   Le produit est séparé, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange de 1:1 de méthanol/eau. ?n obtient ainsi 9,7 g (53 % du rendement théorique) de 5-ss-diméthyl- 
 EMI21.1 
 amino-éthyl-10,11-dihydrô-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1,4]diazépine sous la forme de granules solides ayant un P.F. =   195-16 .   



  Exemple 49
Le produit brut, obtenu par hydrogénation catalytique de 
 EMI21.2 
 12,3 g de N-y-diméthylamino-propyl-2-nitro-diphénylaminp-21- carboxylate d'éthyle, est chauffé pendant deux heures   soue   vide à   200 .   La séparation de la base cyclique préoipitée dans   l'aoé-   tate, comme dans l'exemple 48, a lieu par extraotion avec l'éther, On obtient 5,8 g   (59 %   du rendement théorique) de   5-Y-diéthyl-   
 EMI21.3 
 amino-propyl-10,ll-dihydro-l1-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazépine ayant un P.F. = 141-1440 (dans un mélange 1:

  3 d'aoétone/éther de pétrole),   Exemple, 50   
Le produit, obtenu par hydrogénation oatalytique de 7,35 g 
 EMI21.4 
 de N-p-diméthylamino-éthyl-2-nitro-5chloro-diphénylamino-2' carboxylate de méthyle, est traité comme dans l'exemple 48.   a   base cyclique, précipitée dans l'acétate, est extraite avec du chloroforme et on obtient 3,34 g (54 % du rendement théorique) 
 EMI21.5 
 de5--diméthylamino-éthyl-?-ohlora-10,11-dihydro-11-oxo5,Hd benzo[b,e)1,4diazdpine sous la forme de prismes rougeâtres ayant un P.P, =   197-198    (dans un mélange 1:

  3 d'acétone/éther de pétrole), Exemple 51
En procédant comme dans l'exemple 50, on obtient, à partir du produit d'hydrogénation de 8,95 g de N-y-diméthylamino-propyl- 
 EMI21.6 
 2-nitro-5 -ohloro-diphénylamino-2'-carboxylate de méthyle, la 5-Ydiméthylamino-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- [b,e][1,4]diazépine non cristallisable qui a été isolée, sous la forme de son ohlorhydrate, avec une température de décomposition de   244-245    et un rendement de 4,71 g   (correspondant a   56 % du   rendement théorique) dans un mélange de 1 :3 deméthanol/éther).   

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



  Exemple 52
En procédant comme dans l'exemple 49, on obtient, à partir du produit d'hydrogénation de 3,0 g de   N--diméthylamino-éthyl-   
 EMI22.1 
 2-nitro-4-chloro-diphénylamino-2'-oarboxylato d'éthyle, 1,18 g (44 % du rendement théorique) de 5-P"dimëthylamino-éthyl-8-ohloro- 10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazdpine ayant un P.P. 



     180-184    (dans un mélange 1:3 d'éther/éther de pétrole). 



    Exemple 55   
En procédant   oomm   dans l'exemple 49, on obtient,   à   partir 
 EMI22.2 
 du produit d'hydrogénation de 6,42 g de N-y-àim4thylamino-propyl- 2-n.tro-4-ahloro-diphénylamino-2'-oarboxylate d'éthyle, 2,20 g (42% du rendement théorique) de 5-y-diméthylamino-;ropyl-8-ohioro- 10,1-dihydrn-11-oxoT5I3-,benzo[b,e](1.,4diazépine ayant un P.F. 



         184-187    (dans un mélange de 1:3 d'éther/éther de pétrole). 



  Exemple 54
On hydrogène à la température ambiante et sous la pression 
 EMI22.3 
 atmosphérique 13,5 g de N-)-p-diméthylamino-éthyl-*2-nitro-4-'méthyl-   diphénylamine-2'-carboxylate   d'éthyle brut avec 2 g de   nickel-Raney   et 0,7 g de charbon au palladium à   5 %   au sein de 60 cm3 d'alcool. 



   Pendant 16   hures   on chauffe à reflux dans 70 cm3 de xylol l'amino-oarboxylate d'éthyle brut obtenu après élimination du catalyseur par filtration suivie de concentration du filtrat. Après l'addition de 15 cm3 d'acide acétique   glacial   on entraîne les parties volatiles à la vapeur d'eau et on clarifie la solution aqueuse restante avec du oharbon actif. La base précipitée par   l'ammoniao   est reprise avec du chloroforme, la solution ohloroformique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et finalement concentrée. Le réasidu sec est recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.

   On obtient 6,5 g 
 EMI22.4 
 (60 % du rendement théorique) de 5-°-diméthylamino-éthyl-8-méthyl 10,11-àihyàro-11-oxo-sii-àibenzo[b,e][1,4]àiaz4pine sous forme de prismes massifs dont la température de fusion est de 165-167 . Exemple 55 
 EMI22.5 
 En traitant 9,8 g de X-0-diméthylamino-éthyl-2-nitro- 4-mé%hoxy-àiphénylaminer2'-oarboxyla%e d'éthyle comme dans l'exemple 53 on obtient 4,4 g (56 % du rendement théorique) d 5-°-diméthy.amino-éthyl-8-méthoxy-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibqnzo- [b,e][1,4]diazépine sous forme de grains massifs dont la température de fusion est de 157-159  (après recristallisation dans un 

 <Desc/Clms Page number 23> 

   Mélange   d'éther et d'éther de pétrole).

   Exemple 56 
 EMI23.1 
 En t'a:lthHf; 1 0 g de N-p-diméthylamino-éthyl-2-nitro- 4-tï'ifluoyomethyl-diphénylamine-2'-carboxylate d'éthyle comme dans l'exemple 54, on ob-tiont 4,8 g (c'est-à-dire 58 % du rendement théorique' (i:1 >iono?iyd+ate de 5-3-diméthylamirio-éthyÍ-8-tr:l.fluoromé.Khy'l-lÔail-ùihydr.o-11-oxo-5H-dibenzo[b,e]il,4]diazôpine fondant à Ig. temparaiure de 170-172  (après recriatalliaation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole). 



   En procédant de la façon décrite dans les exemples 1 - 9 mentionnas, on obtient en plus, selon les matières   initiales   utiliodes, les composés indiqués dans le tableau ci-après: 

 <Desc/Clms Page number 24> 

   TABLEAU   
 EMI24.1 
 Exemple Produit P.F. ou P.E. de la base P,.F. du sel 57 8-méthoxy-10-0-dimé-'-hylamino-éthyl-10,11-dihydro- ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine P.F. = 126--12'Fa 58 8-méthoxy-la-y-dîméthylamino-propyl-10*ll-àîhydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazéDine P,.E. = 216'/0,02 mm HC1: 184-166  59 8-méthyl-10--3iméthylamino-éthyl-li,l.i-dihydro- 11-axo-5H-dibenzo(b?e(l,4Jdiazépine P.F. = 137-138  60 3-chloro-10--diméthy2amïno-éth1-lf,li-d.h;dr- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1.4]diazépîr-e P.F, = 142-144 61 5-méthyl-7-ch.loro-10-Li-di:éth;

   i.ar.i:o-éâhy.ï-1 d3,11- dïhyro-11-oxo-5Fi-dibenza(b,e(14diazépine 1 P.B. lâ-180,'a;0y iz#;1 îôù3x 250-253' 62 2-méthoxy-5-méthyl--10--dimétFyiar.nc-éthyl-10,3.â.- dihydro-11-oxo-5H-dibenze(b,e(3,4si.azépine P.E. = 20.%02''0,0.. -,ICI.- 207-21,1.10 63 5-méthyl-8-méthoxy-10-(3-diméthy'lamïno-éthyZ-10,13.- dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazêpine P.E. =204-206 /0,02 mmo 'HC1: 213-2150 64 5,8-diméthyl-10--diméthylamino-éthyl-i",11dihydro-ll-oxo-5H-dibenzo(b,e(1,,$'diazépir¯e P.E. = 193-195 /0,02 HOI:

   220-222  65 8-méthyl-10-Y-diméthy? amino--rogyi-I0 3.-dihydr- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4jdiazêpine P.F. = 108-110 66 3-ehloro-10-y-diméthylamino-îropy"-10,11-dihydro- -1430 11-oxo-5H-dibenzo(b,el(1,.diazépi A P.F. = 142-143  

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 Exemple Produit P.F. ou T.. de la base P.F. du sel 6-y 7-chloro-10-Y-diniëthylamino-propyl-10,ll-dihydro- ¯. ¯¯¯¯ ##.-, 11-oxo-5ïi-dibenzo(b,e3(1,4diazépine P.F. = 137-139¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 68 7-chloro-10-5-pyrrolîdino-éthyl-10,11-dihydro- 1 oxo=gü-niberizo(b,e.J(l,4Jdiazépine P.F. = 159-160  ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 69 7-chloro-10-,-pipéridino-éth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo(b,eJ(1,4dlazépïne P.F. = 187-1890 70 ?-chlo-ro-10--morpholino-éth' 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4diazépine P.F.

   = 220-2220 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 71 5,8-diméthyl-10-y-diméthlamino-propyl-10,Il-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazépine P.F = 78- 800 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 72 5-mëthyl-10-p-pipêridino-éthyl-10,ll-dihydro- Tr 0 11-oxo-5H-dibenzo(b,eJ(1.4diazépne P.E. = 201-2030/0,02 mm HC1: 140-153 * 73 5-méthyl-10-i-morpholino-éth 1-10,11-dihydro- o 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,41diazépine P.E. = 211-213 /0,07 mm HC1: 140-153 * 74 5-méthyl-IO-3-pyrrolidino-éthyl-10,11-dihydro- -.o 11-oxa-5H-à-ibenzo(b,eJ(l,4Jâ.azépine P.E. = 206-207 /0,005 mm HC1: 100-1050 75 5-méthyl-10-1-méthyl- ipérazino-éthyl-i,ll-di.hydro- o 2 HCI: 185-190  ** ' ll-oxo-5H-dibenzo!:b,e][l,4]diapine P.E. = 220 /0,02 mm HC1:

   185-190 '** ' 76 5-méthyl-10-,-diéthylamino-éthyl-10,11-dihydro- <. ,,6, 11-oro7-13H--dibeizo[b,e][1,4]diazépine P.E. = 186-1870/0,01 mm 
 EMI25.2 
 * Non exempt de solvant 
 EMI25.3 
 ** Hygroscopique 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 
<tb> Exemple <SEP> Produit <SEP> P.F. <SEP> ou <SEP> P.E. <SEP> de <SEP> la <SEP> base <SEP> P.F. <SEP> du <SEP> sel
<tb> 
 
 EMI26.2 
 77 5-méthyl-10-y-morpholitio-pro yl-10,11-dîhydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4diazépine P.F. = 115-120  78 5-méthyl-10-Y-pipr-idire-propyl-10,11-dihydro- 11-oxo-5x-dîbenzo[b,e][1,4]diazépine P.F. = 94- 9Sa 79 5-méthyl-10-(y-[N-méthyl-pipéàazino]-propyl)-10,il- dihydro-11-oxo-5X-dibenzo[b,e][1.4)diazépîne PE. = 210-212 /0,01 mm 2 HC1:

   150-lb0  * 80 5-méthyl-10-(N-méthyl-pïpFridino-2-q-éthyl)-l0,li- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][lw4]diazépine P.E. = 215-220 /0,01 mm si 1--pipéridina-éth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5Fi-dihenzob,j(l,4Jdiazépine P.F. 136-137 82 10--morpholino-êth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-àibenzo b,e][1,4]àiazépine P.P. = 116-118 83 10-Y-pipéridino-pro y1-10,1?-dihydro- 11-oxo-5H-diberzolb,e][1,4]diazêpine P.E. = 222-223%,01 mm 84 10-(N-méthyl-pipéridino-2-S-éthyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,el[l.4]diazépîne P.E. = 225-226 /0,03 mm 85 3-méthoxy-10-fl-diméthylamino-éthyl-10,11-dihyàro- 11-oxo-5H-dibenzo[b.e][1,4]diazépine P.F. = 141-143 86 8-irifluorométhyl-10--diméthylamino-éthyl-10,12- dihydro-11-oxo-5IT-dibenzo[b,e][1,4]3iazépine P.F. = 115-ils 
 EMI26.3 
 * Non exempt de solvant 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Exemple --- - - Produit PeF. ou P.E.

   de la bise   '' sel 87 2-chloro-l0--di",&thylamino-éthyl-l0,U-dihydro-. 1 87 2-chloro-10-@-dimëthylamino-éthyl-10,11-dihydro- . .7 i.l-oxo-5H-d..b.nzo(b$e(l,4Jdiazepïn 'F ¯ - 72-iP' .. ; F ¯.¯ --- 88 5-méthy-8-trifluorornthy'ï-.¯-dicr!.hyla.migo-pth,y.- , 2-2?6 10,11-dihydro-11-oxo-5F3-diberzo( b,e(1,4dïazépïne 222-221b avec RGC'GuS.,. 



  7-chloro-lo--diméthylamino-propyl-l0, ll-dihydro- "1-- f , (avec é(;tJillP 1   89 T-chloro-20--diméthylamino-ropyl-10,1.1-dihydro- 10 0 ïl-oxo-5H-dibenzo(b,e=(1,4.ldiazépine P.F. = 197-199  90 7--méthylmercapto-10-0-diméthylamino-éthyl-10,11- -,?<- i?a0 dihydro-11-oxo-5H-a-ibenzo(b,e(3.,4diazépine , P.F. = 126-I29o 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 0i Soisùue , on donne quelques exemplea , " nulleinen% limitatifs ni rea'ëx'iotife, da pharinacetitiquon dans les- quelles on utilise des composés faisant l'objet de   1'invention   ainsi que les   effets     thérapeutiques   de ces composés. 
 EMI28.2 
 



  Exemple 1 - Pr(ha"''''':,-1:- \ '-î"i2!.fiiè; Paul, la 7n:;;'" < -.i jompriMëSt on peut utiliser les produite olJ',)nuk1 s<>î.G.# iM ¯,j"Jmp.l8 l L. 90 :1.nei que 1.3s ><,14j;ara produits BlJl(;n les fepMulea la on Ib, do préférence sous la forme de leurs chlorhydrates ou maléatos, en peut les mélangez? avec du 
 EMI28.3 
 lactose et las granulor à d'eau, d'une solution à C'<5 % d'alginate de sodium ou â91:iie solution 1=. 1 ' de gélatine, Les granules sèches peuvent être mis   sotie   òrgie de   comprimes   après addition d'environ 5 % de talc, 5 % d'amidon de male et 0,1 % de   stéarate   de magnésium.

   De   cet.ce     manière   on obtient, par   oxomple   des   comprimas   ayant la composition suivante: 
 EMI28.4 
 a) 10-p-diméthylamino-éthyl-10,11-dihydro- 
 EMI28.5 
 ll-oxo-t!H-dibenzcLb,ejL-L,4jdiazepine lu mg 
 EMI28.6 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maie <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprit:   0,200   g. 
 EMI28.7 
 b) Chlorhydrate de 8-ohloro-l0-V-diméthylamino-popy10,11-dihydro-ll-oxo5H- 
 EMI28.8 
 dibenzo,el,4Jdiazén 10 mg 
 EMI28.9 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé:

   0,170 g, 
 EMI28.10 
 o) Mainate de 5-méthyl-10--diraéthylara no éthyl--0,11-dihyro-5H-dibenzo[b,e][1941- 
 EMI28.11 
 
<tb> 
<tb> diazépine <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 147 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> . <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> . <SEP> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> e <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé: 0,180 g. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 



  . d) Chlorhydrate de 7-ohloro-10-a-diméthylamino- éthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzob,e)[1,4j- 
 EMI29.2 
 
<tb> 
<tb> diazépine <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 93 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> et <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> (1:1) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprima: 0,110 g. 
 EMI29.3 
 e) Chlorhydrate de 7-ohloro-10-y-diméthylaminopropyl-10,11-dihydra-11-axo5H-dibenzab,etl,4 
 EMI29.4 
 
<tb> 
<tb> diazepine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> . <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé:

   0,115 g, 
 EMI29.5 
 f) Maldate de 5mthyl7-ahïoro-ldwppdimthy2amno thyl0,ïdihydroll-oxo-5H-denza[b,a[1,4J 
 EMI29.6 
 
<tb> 
<tb> diazépine <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 101 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé: 0,120 g. 
 EMI29.7 
 g) 5-y-diméthyamino-propyl-10#11-dihydro-5H-, 
 EMI29.8 
 dibenzo(b,eJ(l,4jdiazëpine 20 mg 
 EMI29.9 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 160 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé:

   0,200 g. 
 EMI29.10 
 h) Maléate do 10-p-dimthyiamino-éthyl-10,11- 
 EMI29.11 
 dihydro-5FT-dibenzoLb,eJl,4Jdiazépine 25 mg 
 EMI29.12 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 155 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimé:

   0,200 g. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 i) Chlorhydrate de 8-ahloro-10-Y-dimôthylamino-propyl- 
 EMI30.2 
 10,11-dihydro-5X-dibenzo[b,eJ[1,4]diazépine . 10 mg 
 EMI30.3 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> male <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Poids du comprimés 0,170 g. 
 EMI30.4 
 k) Chlorhydrate de 5-méthyl-10--dimÓthylamno-thyl- 
 EMI30.5 
 10,11-dihydra-3.7.-oxa-5H-dibenob,ejl,4diaxégin 40 mg 
 EMI30.6 
 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> et <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> (1:1) <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 
 -Poids du comprimé;

    0,170   g,   Exemple 92 -   Préparation de solutions
Des solutions pour injections août obtenues,par exemple en dissolvant les produits selon les exemples 1 à 90   ou.   d'autres composés selon la formule Ia ou Ib, de préférence sous forme de leurs chlorhydrates ou d'autres sels dans de l'eau   bidistillée,   avec addition de chlorure de sodium ou de   glucose     jusqu'à     l'ob-   
 EMI30.7 
 tention d'une oonoentration oisotonique. Les solutions sontflltrdoe jusqu'à être exemptes de germes.

   Elles sont introduites dans des ampoules et stérilisées pendant trente minutas à 120  dans un autoclave, De cette manière, on obtient des solutions pour injections ayant les compositions suivantes: a) Chlorhydrate de 10-y-diméthylamino-propyl-10,11- 
 EMI30.8 
 dihydro-11-oxo-5iI-dibenzo[b,eJ[1,4Jdiazépine 5 mg 
 EMI30.9 
 
<tb> 
<tb> 'Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI30.10 
 b) Maléate de 5,,-lmdinnhyllOwy-diméth lamino  propyl-10,11dihydro-5H-dibenza(b,1,4 
 EMI30.11 
 
<tb> 
<tb> diazépine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 e< Chlorhydrate do 7ohloolO-ndmétylamtnoeéthyl- 
 EMI31.2 
 10,, C.a3lJt,

  t'tß-lixvr! tl-dibenzoLl.i..gtôiazépine 2 mg 
 EMI31.3 
 
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.4 
 d ) ot:,;2 de =idt==a!.eimCt'.l..h .. -- - - ., - ..i "1 P ..,... 
 EMI31.5 
 l.. J.J.'"!..llï"1  d"-Tula.E:'Y.7s(6(,Ul3 L. ,pâ,E:.i'u's..';,Sâllf9 y 1l!6 Chlor'f-a de dodJ.'lfil 41 mg 
 EMI31.6 
 
<tb> 
<tb> Eau. <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.7 
 e) Chlorhydrate de 5L'mé"thyl'"J.O-a-dmét;ylamno-éhyl... 
 EMI31.8 
 :o,1::

  iyc,11-cH-- ibenzoL,e L 1, r J arzepne iv me 
 EMI31.9 
 
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 37,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.10 
 f) Chlorhydrate de 8-ohloro10-êdimthylamino-dthyl- 
 EMI31.11 
 10,ll-dihydï'o-5H-dibenzoLb,eji.l,4jdiaz6pine 2 mg 
 EMI31.12 
 
<tb> 
<tb> Glucose <SEP> 49 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> idistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.13 
 90 Chlorhydrate de dmamisp11,11 
 EMI31.14 
 dihydra-ll-axo-5ll-dibenzolb,ejllt4Jdiaépina 5 mg.

   
 EMI31.15 
 
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.16 
 h) Chlorhydrate do d,l-5-Y-diméthylamine-pt''ooyl'- 10-aéiyl=lO11ihYdro-5H-dibenzO[bge](lt4]M 
 EMI31.17 
 
<tb> 
<tb> aiazepine <SEP> @ <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41,5 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> bidistillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI31.18 
 Exerrnl$ 3 - l2:

  êparation de suppositoires   On   obtient des suppositoires par exemple en broyant finement les produits obtenus selon les exemples 1   à     90   ou d'autres substances selon la formule Ia ou Ib, sous la forme de leurs bases ou sels, et en mélangeant intimement ces produits, le cas échéant avec addition d'huile de paraffine, avec une masse fondue pour suppositoires (par exemple beurre de cacao, masse de Witten ou analogue)% On verse le mélange dans des formes et on le laisse 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 refroidir à UfC' .tefjp0ratu.r0,baf3() On obtient. par exemple, dao suppositoires ayant la eomposition Ru1vBnto:

   
 EMI32.2 
 a) 5-y",d1méth;rlaino=p:r(}lJ;Yl10méthj'1.,,10  ll-d1hydro... ll-oxo-5Xmd fl.benzo[ ù , s ¯) 1 ?. j 4 ) d ±.a;:àpino ag Beurre de QEQ8 300 mg b) Mainate do 5"'ëtbyl 10''y-dltaët:hylami.Re'-?ï'-opl l0 , 11-à ihyii rom-sil=;à ii>erizo l b , e ]) j, à, , 4 ] ù j,gz ô pLfie 10 me 
 EMI32.3 
 
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 210 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI32.4 
 ù) 5-f\-diméthYlamino's thl-e-Ohlo'i'o""lO 911.,,=d 1hydroll-oxo-5H-dibenzo[b,e [1,4]liazépine 5 mgr 
 EMI32.5 
 
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> ' <SEP> 210 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI32.6 
 d) S-y-d1méthylamlno-propyl...10,11ood1hydro.... 



  5H-dibenzo[b,e)[le4)diazépine 10 rug 
 EMI32.7 
 
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Masse <SEP> de <SEP> Witten <SEP> 220 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI32.8 
 e ) 5 -méthyl-10-$ -d j,mé .thyloainv-;li%lîj-3:r.lli > ?,).=w>iS,hyfirùll-oxo sil dibonzo[ b,o)il,4.)dlasépl;:o 20 mg 
 EMI32.9 
 
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacac <SEP> . <SEP> 210 <SEP> mg
<tb> 




   <Desc / Clms Page number 1>
 



  "Basically substituted diazepine compounds"
The invention relates to diazepine compounds, optionally substituted with benzene rings, having the formula
 EMI1.1
 

 <Desc / Clms Page number 2>

 in which R2 and one of the two R represent hydrogen, an alkyl radical containing at most 5 carbon atoms or an aralooyl radical optionally substituted, the other R being a basic residue-XY in which X is a normal or branched hydrocarbon chain with a maximum of 5 carbon atoms and Y an amino-dialooyl group, for example a dimethylamino or diethylamino group or a cycloalkyleneimino group containing, where appropriate, other heteroatoms, for example a pyrrolidino group. , piperidino-, morpholino- or N2-methylpiperazino,

   as well as the salts of these bases. As substituents in benzene rings, mention may be made, for example, of halogen atoms, the trifluoromethyl radical or the alkyl, alooxy or alkylmeroapto radicals containing from 1 to 3 carbon atoms.



   These compounds are obtained by introducing, into diazepine compounds, which are optionally substituted in, the benzene rings and have the formula:
 EMI2.1
 in which one of the two R1 is hydrogen and the other R1 is hydrogen, an alkyl radical with at most 5 carbon atoms or an optionally substituted aralooyl radical, a tertiary aminoalkyl residue having the formula -XY, X and Y having the meanings given above.



   The introduction of the basic residue can, for example, be done by transforming compound II, after the prior action or during the simultaneous action of a condensing agent, for example of aloalines, their hydrides or amides. and other organic alkaline compounds, for example of sodamide, of sodium hydride, of phenyl sodium or of tertiary butyl-potassium, with an ester of a tertiary aminoalkanol having the formula ZXY in which X and Y have

 <Desc / Clms Page number 3>

 the meanings indicated above and in which Z is an acid residue, more especially of a strong inorganic or organic acid, for example of a halogenated hydracid or of an organic sulfonic acid.



     The introduction of the basic residue can also be done in two stages, by first introducing into compound II a halogenated alkyl group having the formula -X-Hal and then treating the halogen compound obtained with a secondary amine. having the formula HY. The halogenated alooyl group can be introduced in the same way as the basic residue starting from an ester, of the corresponding halogenated alkanol having the formula Z-X-Hal. Another possibility for introducing the halogenated alkyl group consists in treating compound II with an alkylene oxide and then esterifying it with a halogenated hydracid.



   If we start with a compound II in which the two R1 are hydrogen, one of the two N atoms remains unsubstituted after the introduction of the basic residue, so that an alkyl or aralkyl radical can subsequently be introduced. . This can be done in the same way as for the introduction of the basic remainder. In the case of the compounds according to formula 11a, it has unexpectedly been found that the basic residue comes to occupy the 10 position when both R 1 are hydrogen.



   The compounds according to formula Ib with R2 representing hydrogen, as well as their derivatives substituted for the benzene rings, can also be prepared by reduction of the oxo radical of the compounds of formula la, which are optionally substituted for benzene rings.



   The reduction of the oxo radical takes place in the usual manner for the reduction of an amido group, for example using metal hydrides, with hydrogen in the presence of catalysts, for example copper chromite, or electrolytically.



  Preferably, one works with lithium aluminum hydride.



   When one of the two Rs is hydrogen, the reduced compound can be subsequently alkylated, aralkylated or acylated, for example by treating this compound, after prior metallization, with an alkyl halide containing from 1 to 5 carbon atoms, a aralkyl halide. optionally substituted, or a carboxylic acid halide,

 <Desc / Clms Page number 4>

 
The compounds according to formula Ib in which the basic residue -XY is in position 5 as well as their derivatives substituted for the benzene rings are also obtained by hydrogenation of diazepine compounds which are substituted, where appropriate, for the benzene rings and which have as formula:

   
 EMI4.1
 in which X, Y and R2 have the meanings indicated above,
The hydrogenation advantageously takes place using hydrogen and metal catalysts, for example nickel or copper ohromite catalysts, or using complex hydrides, preferably lithium aluminum hydride.



   The hydrogenation product can then be alkylated, aralkylated or aoylated in position 10, for example by being treated, after preliminary metallization, with an alkyl halide containing
 EMI4.2
 1 to 5 carbon atoms, with an aralkyl halide, optionally substituted, or with a carboxylic acid halide.



   The initial substances (III) are obtained, for example,
 EMI4.3
 by oyolodeahydratation of --X-) yo-aoylamino-diphenyl-aminea in the presence of polyphosphoric acid,
The compounds according to formula la in which the basic residue -X-Y is in position 5 as well as their derivatives substituted at the benzene rings are also obtained by cyclization
 EMI4.4
 o-am $ no-o'-oarboxy-diph4nylamines, which are optionally further substituted in the benzene rings and have the formula;

   
 EMI4.5
 wherein R 'is hydrogen or a lower alkyl radioal, and R, X and Y have the meanings above, i.e., R is hydrogen, a radioal alkyl with maximum 5 carbon atoms. carbon or an aralkyl radical, optionally substituted,

 <Desc / Clms Page number 5>

 
X is a normal or branched hydrocarbon chain with a maximum of 5 carbon atoms and Y is an amino-dialkyl group or a cycloalkyleneimino group containing, optionally, other heteroagtoms. The cyclization of the o-amino-o'-carboxy-diphenylamines (IV) takes place by separation of water or of an alcohol, the cyclization product being, where appropriate, subsequently aloylated or aral, - coylated in position 10.



   If R is hydrogen and R 'is an alkyl radical, the ring is closed, at least partially, in a spontaneous manner, for example during the formation of the o-amino group by hydrogenation of an o-nitro group. For the reaction to be complete, it is good to involve a subsequent heating, which can be done in the absence or the presence of a solvent, such as xylol, If one starts from free acids, that is to say if R is hydrogen, the closing of the nucleus does not occur, in general, except by heating strongly.



   While an optional alkyl or aralkyl substituent at the 10-position of compound la may already be present in the o-amino group of the starting material of formula IV, it may alternatively be introduced after cyclization. In the latter case, the cyclization product is reacted, advantageously after the prior action or during the simultaneous action of a condensing agent, more especially of alkali metals, their hydrides or their amides or other organic alkali compounds. , for example sodamide, sodium hydride, phenylsodium or tertiary butyl-potassium, with an alcoholate having the formula
R3-Z in which Z is an acid residue, more especially the residue of a strong inorganic or organic acid, for example of a halogenated hydracid or of an organic sulfonic acid,

   and R3 is the alkyl or aralkyl substituent to be introduced at position 10,
The products forming the subject of the invention can be obtained not only in the form of their free bases, but also in the form of their salts with suitable acids such as halogenated hydracids or sulfuric acid, nitric acid, phosphoric, acetic, oxalic, malonic, succinic, malic, maleic, tartaric, or toluol-sulfonic.

   the products, which are the subject of the invention and obtained by the processes indicated above, are new compounds which can be used as active substances in medicaments and which are particularly advantageous as an antihista-

 <Desc / Clms Page number 6>

 Minerals, spasmolytics, neuroplegics (tranquilizers), thymoleptics (psyohostimulants) as drugs against Parkinsonism, in the treatment of depressive moods, or as drugs to combat allergic manifestations such as hay fever.

   They can be administered, with the addition of one or more solid or liquid non-toxic adjuvants, in the form of tablets, solutions for injections or suppositories using unit doses of 1 to 100 mg, preferably 10 to 40 mg, depending on the nature and method of administration of the substance and the desired effect. These doses may be repeated three or four times a day or more, the daily dose preferably not exceeding 500 mg.



   Below are given by way of illustration, some examples relating to the preparation of the substances in question, these examples having no limiting or restrictive character.



  Example 1
6.31 g (0.03 mol) of 10,11-dihydro-11-oxo-
 EMI6.1
 5Hdibenzo [be] [1,4diazpine for one hour with 1.40 g (0.036 mol) of sodamide powdered in 50 ml of absolute dioxane. After addition of a concentrated benzene solution of 0.039 mol of
 EMI6.2
 p-dimethylamino-ethyl chloride which has just been prepared by decomposing an equivalent quantity (5.62 g) of the hydrochloride with a concentrated sodium hydroxide solution, by taking up in benzene and drying the solution using potash, the whole is boiled for sixteen hours with reflux, after which the reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is distributed in ether and water.

   After extracting the basic parts until exhaustion of the diacid with dilute acetic acid, precipitation with ammonia, taking up the base in ether and treating the etherified solution, 6.75 g (80) are obtained (80). % of theo-
 EMI6.3
 rique) of 10-fi-diÀét? iylamino-ethyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo- [b, e] [$, 4] diazepine which has a PE = about 210 / 0.05 mm Hg and can be crystallized from a 1: 4 mixture of ether / petroleum ether in the form of granules having a mp, = 112-114.



  Example 2
From 6.31 g of the same starting material as that of Example 1, one obtains, with the corresponding quantity of
 EMI6.4
 y-dimethylaminopropyl chloride and proceeding as in Example 1, 7.74 g (87% of theoretical yield) of 10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b , e] [1,4] - crude diazepine in the form of a yellowish viscous, By

 <Desc / Clms Page number 7>

 transformation of the crude resin with an equimolecular amount of hydrochloric acid in methanol, evaporation of the solvent and
 EMI7.1
 recrystallization from a 1: 3 mixture of methanol / ether, the hydrochloride is obtained which has a M.P. = 222-226.



  Example 3
By performing a sum in example 1 we obtain, from
 EMI7.2
 si g of 5'.methyl-'10, ll-dihydro-ll-oxo-5H-.dibenzo [b, e] (l, 43qil1.zèpino and OtS6 g of sodamide, on the one hand, and on the other freshly prepared benzene solution from 3.75 g of p.-dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride, on the other hand, 5.05 g (85% of theoretical yield) of 5-methyl-10-a-dimethylamino -ethyl-10,11dihydro-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine as a yellowish viscous resin which has a PE = 1850 / 0.01 mm Hg.



  Example
Proceeding as in Example 3 and using 6.72 g of the same diazepine as well as a corresponding amount of chlo-
 EMI7.3
 ydimethylamino-propyl ride, 6.95 g (75% of the theoretical yield) of 5-methyl-10-y-dimethylamino-propyl-10, ll-dinydro-11-oxo-5FI-dibenzo [b, e] are obtained [1,4] diazepine in the form of a yellowish viscous resin having a PE = 205 / 0.05 mm Hg.



    , Example ¯5.



   Proceeding as in example 1, we obtain, from
 EMI7.4
 11 g of 8-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5Fi - dibenzoCb, e] [1,4-diazepine and 2.05 g of sodamide in 100 ml of absolute dioxane, on the one hand, and a freshly prepared benzene solution from 8.4 g of ss-dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride, on the other hand, 10.58 g (74% of the theoretical yield) of
 EMI7.5
 S-ohlorp-10-i-dimethylaminü-ethyl-10,11-d ihydro-11 + -oxo-5i # -. Dibsnzo- [b, e] [lt4] diazepine in the form of coarse reddish granules which have a PF = 144-1450 (in a mixture 1:

  4 ether / petroleum ether), Example
By proceeding as in Example 5 and using 9.79 g of the same diazepine as well as a corresponding amount of γ-dimethylamino-propyl chloride, 13.11 g (approximately 100%
 EMI7.6
 of the theoretical yield) of 8-ohloro-10-y-dimethylamino-propyl-10,11. dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of a viscous red resin.

 <Desc / Clms Page number 8>

 



   By conversion of the crude base using an equimolecular amount of hydrochloric acid in methanol, by evaporation of the solvent and by recrystallization of the dry residue from a 1: 3 mixture of methanol / ether, the hydrochloride is obtained in the form of shiny reddish granules having a mp = 249-251.



    Example 7
By proceeding in the sum of Example 1, we obtain, from
 EMI8.1
 of z, 60 g of 5-m thyî.-3-oh3.oro -.C7,19 -d ihyd o: Ll-cxo-5ki-rî ;, batzo [b, e] [1,4] aiazepine and 1 , 6 g of eodamide in 50 ml of absolute dioxane on the one hand, and a benzene solution freshly prepared from 6.8 g of ss-dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride, on the other hand, 10.5 g (approximately 100% of the yield
 EMI8.2
 theoretical) of crude 5-methyl-8-ahloro-10-p.-dimethylamino-ethyl-10,11di, hydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine as crude a reddish and viscous resin which, with a PE = about 190%, 05 mm Hg, can only be distilled with considerable decomposition.

   By transforming the crude base with an equimolecular quantity of hydrochloric acid in methanol, by evaporation of the solvent and by recrystallization of the dry residue in a 1: 3 mixture of methanol / ether, the hydrochloride is obtained in the form of shiny massive granules having a PF = 240-245.



    Example 8
By proceeding as in Example 7 and using 5.60 g of the same diazepine and a corresponding amount of γ-dimethylamino-propyl chloride, 6.35 g (85% of the
 EMI8.3
 theoretical yield) of 5-methyl-E-chloro-1.0-y-dimethylaminopropyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine as a yellowish viscous resin having a PE = 192-193 / 0.01 mm Hg.



   By transformation of the crude base with an equimoleolular quantity of hydrochloric acid in methanol, by evaporation of the solvent and recrystallization of the dry residue in a 1: 3 mixture of acetone / ether, the hydrochloride is obtained having a PF Ó 193-197, 'Example 9
3.80 g of 5-methyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, e] [1,4] diazepine are boiled for forty-five minutes with 0.85 g of sodamide in 30 ml of dioxane, absolute.

   After addition of a benzene solution of -dimethylamino-ethyl chloride freshly prepared by treating 3.40 g of hydrochloride

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 of 0-dimethylamino-ethyl chloride with concentrated sodium hydroxide solution, the whole is boiled for four hours with reflux, after which the reaction mixture is concentrated in vacuo to dryness and the residue is distributed between ether and water. By extraction to exhaustion with dilute acetic acid, extraction with ammonia, extraction with ether and treatment of the etherified solution, 3.37 g of
 EMI9.2
 5-methyl-10-p-dim6thylamino-ethyl-10,11-dihydro-511-dibonzo [b, el [lt4j-diazepine having a P.B. = 150-1530 / 0.03 mm Hg.

   This substance, on being treated with maleic acid in methanol, gives a maleate having a m.p. = 149-151 0.



  Example 10
 EMI9.3
 8 g of 5,11-dimethyl-10,11dihßdro-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine are dissolved in 150 ml of absolute dioxane and heated with 1.5 g of sodamide for two hours. with reflux. Then the base obtained from the chloride hydrochloride of 6.2 g of y-dimethylamino-propyl in 50 ml of absolute toluol is added and the mixture is heated for six hours with reflux. Then the solvent is removed in vacuo, the mixture is dissolved. residue in dilute acetic acid and extracted with ether with stirring. The aqueous acetic acid phase is made alkaline with ammonia and the separated base is extracted with ether. 8.5 g of
 EMI9.4
 5,11-imethyl-10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro25X-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine in the form of an oil having a P.E.



    155-159 / 0.008 mm Hg.



   The base is dissolved with an equivalent amount of maleic acid in acetone. After adding a little ether, the maleate crystallizes in the form of colorless crystals with a m.p. = 121.5-122.



  Example 11
Proceeding as in Example 10 we obtain, from
 EMI9.5
 of 11 g of 5,11-di.methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo (be (1,4] d.azepine, of 2.12 g of sodamide in 200 ml of absolute dioxane and of 7.8 g of P-dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride, 10.8 g of
 EMI9.6
 5,11-dimethyl-10-p-dimethyla.mino-ethyl-10,11-dihydre-5H-dîbenzo- [b, e] [1,4] diazepine in the form of an oily base having a PE = 145 -1480 / 0.01 mm Hg.



   The base is dissolved in alcohol with a quantity

 <Desc / Clms Page number 10>

 equivalent of tartaric acid, After addition of ether, tarrate, oristallized in the form of colorless crystals having a M.P.



  = 125-127, Example 12
Proceeding as in Example 10 we obtain, from
 EMI10.1
 10 g of, 11-dimethyl-10, ll..d3, hydrp-5H-dibenzo [b, e] [1,4] dizpine, 1.9 g of sodamide in 200 ml of absolute dioxane and 8, 3 g of
 EMI10.2
 γ-piperidino-propyl chloride, 915 g of 5911-dimethyl-10-ypiperidiào-propyl-10,11-dihydro-51I-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of an oil having a PE = 170-175 / 0.01 mm Hg.



   The base is dissolved in acetone with an equivalent amount of maleic acid. After addition of ether, the maleate crystallizes in the form of colorless oristals having a m.p. = 157-159.



    Example 13
Proceeding as in Example 10, we obtain, from
 EMI10.3
 of 11.2 g of 5,1? -dimethyl-10,1,1-dihydxo-5Ii-dibanzo [b, a] [1,] diazepine, of 1.38 g of Na hydride in 200 ml absolute dioxane and
 EMI10.4
 of 11.2 g of ° -pip6ridinoethyl chloride hydrochloride, 10 g of 5,11-dimethyl-10- ° -piperidino-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1,4 ] diazepine as an oily base having an EP = 170-174 / 0.01 mm Hg.



     The base is dissolved in acetone with an equivalent amount of maleic acid. After addition of ether the maleate crystallizes in the form of colorless oristals having a M.P. = 152-154.



  Example 14
Proceeding as in Example 10, 10.5 g are metallized
 EMI10.5
 of 5-methyl-10,11-dïhydro-5H-dibonzo [b, e] [1,4] diazepine with 2.15 g of sodamide in 150 ml of absolute dioxane and then treated in 50 ml of toluol, with a solution of γ-dimethylamino-propyl chloride prepared from 8.7 g of the hydrochloride. We obtain
 EMI10.6
 9.8 g of 5-methyl-10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazepine having a P, E. = 158-160 / 0.03 mm Hg. The maleate has a M.P. = 145-148.



  Example 15
Proceeding as in Example 10, one obtains, from 17 g of the same dibenzo-diazepine compound, but using the chloro base obtained from 13.2 g of chloride hydrochloride.

 <Desc / Clms Page number 11>

 
 EMI11.1
 p-morpholino-ethyl, 6.4 g of 5,11-dimôthyl-10-fi-morpholino-ethyl-10, li-Gih; dro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of a yellowish viscous oil having a PE = 185-190 / 0.01 mm Hg.



  Example 16
Proceeding as in Example 10 we obtain, from
 EMI11.2
 from 1:; g of. ffiGma composed of dibonzo-diazepine and chloro base obtained from 14 g of γ-morpholino-propyl chloride hydrochloride, 5.9 g of 5,11-dimdthyl-10-y-morpholinc-propyl-10elldilmydro. 5E-dibenzoib, e] [1,4] diazepine as a viscous oil having a P.E. = about 200 / 0.01 mm Hg.

   Example 17
 EMI11.3
 By treating 14.75 g of 10-iyl-11-oxo-10,11-dihydro-5XdibenzQ [b, e] [1,4] diazepine with 3.10 g of sodamide in 120 ml of absolute dioxane and with the chloro base obtained with 13.3 g of ohlor-
 EMI11.4
 (3-dimthylamino-thyl chloride hydrate in benzene, one obtains, by proceeding as in Example 1, 16.4 g of 5 '* P "dimëthyl-' arnino-ethyl-ZO-methyl-ll, ll -dihydro-11-oxoSH-dibenzo [b, e3 (l, jd.azd- pins as a viscous resin having a PE = 186-188 / 0.03 mm Hg.
 EMI11.5
 



  Lt-rthy1-10, .1-dihydro.1.-oco-H-dibenzo (b, e (1, 4 diazepine used as starting material, is prepared by methylation of 10,11-dihydro-11-oxo- 5X-aibenzo [b, e) [1,4) diazepine with tertiary butyl potassium, and methyl iodide, in a dioxane / tertiary butanol mixture. The yield is 94% of theory. M.p. = 211-213 (crystallized from aoetone / petroleum ether), Example 18
The procedure is as in Example 17, but instead of sodamide in dioxane, potassium tertiary butoxide obtained by dissolving 2.70 g of potassium in 80 ml of tertiary butanol is used. 11.1 g of the same product as that of Example 17 are obtained.



  Example 19
The procedure is as in Example 17 but using 7.0 g of phenyl sodium. instead of sodamide. 9.3 g of the same product as that of Example 17 are obtained.

 <Desc / Clms Page number 12>

 



  Example 20
The procedure is as in Example 17 but using 1.8 g of sodium hydride instead of sodamide, 10.1 g of the same product as that of Example 17 is obtained, Example 21
 EMI12.1
 From 32.9 g of a, 0-a'thy: i. .0.11-diY: ydrO l.-Oxo-lkiw. dlibenzo (b, eJ (1,4] diazepine and 30.2 g of hydrochloride of y-di, mthylanino-propl chloride, 39.6 g of 5-y-dimethyliaminopro py1-10-methyl = lü, .1 are obtained. -dihydro-.3-acopSl-d .ban.za [b, e J (1, 4] diazpine in the form of a viscous oil having a PE = 188-189 / 0.02 mm Hg which, after a long standing, crystallizes in an ether / petroleum ether mixture. PE = 80-Si.



  Example 22
 EMI12.2
 From 10.2 g of 10-benzrl.-10,1, d.hyda-11-oto-5Idibnzo [b, ej [1,4diazpi.ne and 6.85 g of hydrochloride of p-di. mtthylam3.no-dthyls, 10.1 g of crude 5-0-dimethylamîno- ékhyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5iI-dibénzo [b, e] [1,4) aiazepine are obtained. and very dry in the form of a resin. With one equivalent of hydrochloric acid, a hydrochloride crystallizable from methanol / ether is obtained, containing 1 mol of water of crystallization, melting indistinctly between 150-170 and fairly difficult to dissolve in water.
 EMI12.3
 



  10-Benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1,4] - diazepine; used as starting material, is prepared, like the corresponding methyl compound, according to the indications given in Example 17 (with benzyl chloride instead of methyl iodide). The yield corresponding to 93% of theory and the M.P. = 151-154 (crystallized from acetone / petroleum ether).



  Example 23
 EMI12.4
 From 20 g of 10-benzyl-10; 11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [l, 4] diazepine and 13.7 g of γ-dimethylamino-propyl chloride hydrochloride, 20.5 g of 5-y-dimethylamino-
 EMI12.5
 propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of a viscous resin having a P.E. = 2300 / 0.03 mm Hg.

   Example 24
 EMI12.6
 6.4 g of? -Ohloro-10,? 1-dihydro-11-oao-5Fi- are boiled.

 <Desc / Clms Page number 13>

 
 EMI13.1
 dibeo [b, e [1,4) diazepine for one hour with 40 g of a - amid powdered in 50 ml of absolute dioxane, After addition of a concentrated benzene solution of dmethylaino ethyl chloride, which has just been prepared by decqmposition of 5.6 g of the hydrochloride of this chloride with concentrated sodium hydroxide solution, by taking up in benzene and drying the solution with potassium hydroxide, the whole is made to boil for sixteen hours with reflux, after which it is concentrated the reaction mixture to dryness and the residue is partitioned between ether and water.

   By extraction until exhaustion of the basic constituents with dilute acetic acid, precipitation with ammonia, taking up the base in ether, 7-chloro-10 - dimethyl-
 EMI13.2
 amino-ethyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibanzo [b, e] [1,4] diazepine. with a yield of 85% of theory. Its P.F. = 164-165. ;
By treating the crude base with an equimolecular amount of hydrochloric acid in methanol and after evaporation of the solvent and recrystallization of the dry residue from 1: 3 methanol / ether, the hydrochloride is obtained in the form of massive granules and brilliants which have a PF = 225-233.



  Example 25
We boil, with reflux and for one hour, 7.34 g
 EMI13.3
 of 7-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in 80 ml of absolute dioxane with 1.25 g of powdered sodamide (7% in excess of theory, calculated based on monometallization). In order to obtain as complete expulsion as possible of the ammonia formed, approximately 10 ml of dioxane are distilled off, and the reaction mixture is rinsed, while it is still hot, with a little dioxane in a medium. small shaking autoclave. After cooling, one and a half relative molecules of ethylene oxide are added and the autoclave is shaken for five hours at 80.



   After cooling, the reaction product is removed by rinsing with methanol and concentrated in vacuo to vacuo.



  The residue concentrated with 50 ml of chloroform and 30 ml of thionyl chloride is boiled under reflux for sixteen hours.



  After concentration in vacuo to dryness, the residue is treated with ice-water and the precipitated resin is extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed twice

 <Desc / Clms Page number 14>

 with water, are dried over sodium sulfate, they are combined and evaporated in vacuo.



   The resinous residue is rinsed with a little dioxane in an inclusion tube and is heated for four hours at 80 with 20 g of dimethylamine (in the form of a 33% alcoholic solution). The reaction product is dried under vacuum. The residue is mostly soluble, on slight heating, in dilute hydrochloric acid. In the solution filtered and olari ﬁ ed with charcoal, the base is precipitated with the aid of ammonia, this base being then extracted with benzene. The extracts. Benzenics are washed three times with water, dried over sodium sulfate and, after con-rod concentration, are filtered through a little aluminum oxide.

   The dry residue gives, after recrystallization from aoetone / petroleum ether, 5.68 g (62%
 EMI14.1
 theory) of 7-chloro-10-p-dimethylamino-ethyl-10,11-dihydroll-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine which has a m.p. = 164-165.



  Example 26
To 2.0 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is added over twenty minutes, with stirring and drop.
 EMI14.2
 dropwise, a solution of 4.6 g of 10-p-dîmethylamino-ethyl-10,11dihydro-1-oxo; 5H-dibenzo [b, e) [1,4] diazepine in 30 ml of tetrahydrofuran, then The mixture is heated for three hours with reflux, the excess lithium aluminum hydride is destroyed with ethyl aoetate and the reaction mixture is dried in vacuo to dryness. The residue is partitioned between water and ether, the inorganic hydroxides are filtered off and the organic base is extracted with acetic acid from the filtrate.

   By precipitation of the base with ammonia, by taking up in ether and by treating the etherified solution, 3.76 g (86% of the theoretical yield) are obtained.
 EMI14.3
 10-p-dimethylamino-ethyl-lp, ll-dihydro-'5H-dibenzo [be] [1,4] diazepine as a yellowish oil having a PE 166-168 / 0.05 mm Hg.



   When the base thus obtained in methanol is treated with an equimolecular amount of maleic acid, the solvent is removed by evaporation and the residue is recrystallized from a 1: 3 mixture of acetone / ethyl acetate, it is obtains the maleate in the form of coarse oristals having a PF = 100.

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  Example 27
Proceeding as in Example 26 we obtain, from
 EMI15.1
 of 5.80 9 of 5-methyl-10-dimethylamino-ethyl-1t7,11-dihydro-11 .. oxo-5Ft-di'enzo [b, e [1.41d.azepine, dissolved in 40 ml of tetra - absolute hydrofuran and a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran, 4.47 g (81%
 EMI15.2
 performance; -.ii6oric) of 5-methj, 1-10-µ-diiiethylamino-ethyl- ,, 1.pmd, hy. o-5H-d .be: azo [b, e) (., 4) d: azep.ne having a P.E. * 155-160 <1 / o, 0.7 filln Ht; ..



   When the base thus obtained is treated in methanol with an equimolecular amount of maleic acid, the solvent is separated off by evaporation and the residue is recrystallized from a 1: 3 acetone / ether mixture, the maleate is obtained who has a PF = 149-151.



  Example 28
Proceeding as in Example 26, we obtain, from
 EMI15.3
 7.74 g of 10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-1i-oxo-5Xd1benzo [b, e] [1,4] diazepine in 40 ml of absolute tetrahydrofuran and a suspension of 3, 0 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran, 6.06 g (82% of theoretical yield)
 EMI15.4
 10-v-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, eJ [1,4] - diazepine in the form of a highly viscous oil, which has a PE = 160 / 0.05 mm Hg.



    Example ,, 29
Proceeding as in Example 26, we obtain, from
 EMI15.5
 of 6.3'7 g of 5-methyl-10-y-4imé-1-hylaminopropyl-Otllpdïhydr-11, ocoH-dibenzob, e] (1,4] diapine dissolved in 40 ml of tetrahydf01 absolute furan and d 'a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran, 4.63 g (76% of the yield
 EMI15.6
 theoretically) of 5-methylw3,4-yrdiraethylam.nopz4py110,1-ihy ° rd- 5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of a highly viscous oil having a PE = 162/0 , 05 mm Hg.



   When the base thus obtained in methanol is treated with an equimolecular amount of maleic acid, the solvent is removed by evaporation and the residue is recrystallized from ethyl aoetate and then from a 1: 4 mixture of methanol / ether, the maleate is obtained in the form of yellowish prisms having a mp = 145-148,

 <Desc / Clms Page number 16>

 Example 30
Proceeding as in Example 26, we obtain, from
 EMI16.1
 of 10.58 g of S-ah.aYo-.0-3-dimethylamino-ctryl-l, ll .... ihydro-11ocG-5H-dibsnzo (b, a) (l, -] diazepinef dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, and a suspension of 4.5 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran, 7.25 g (73%
 EMI16.2
 of the theoretical yield) of 8-thloro-10-p-dimethylamino-ethyl-10,11dihydro-5:

  3.-dibenzo (b, e (1,4 jdiazëpinB in the form of a highly viscous yellowish oil, which has an EP = 176 / 0.01 mm Hg. Example 31 By proceeding as in Example 26, one obtains , from
 EMI16.3
 6.37 g of 8-o'aloro-10-y-dim4thiùamino-propyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibenzojb, e] [1,4] diazdpine, dissolved in 40 ml of absolute tetrahydrofuran , and a suspension of 3.0 g of lithium aluminum hydride in 40 ml of tetrahydrofuran, 4.71 g (77% of the yield
 EMI16.4
 theoretical) of 8-ahloro-10-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, e] [1,4] diazepine as a yellowish oil having a PE = 185-187 /0.05 mm Hg.



   When the base thus obtained is treated in methanol with an equimolecular quantity of hydrochloric acid, the solvent is separated and the residue recrystallized from a 1: 3 mixture of acetone, containing only a trace of methanol, and of ether , we obtain
 EMI16.5
 the hydrochloride which has a m.p. = 101-107.

     Example 32
To a suspension of 1.7 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of absolute tetrahydrofurano is added dropwise, with stirring for twenty minutes, a solution of 3.97 g of 5-ss-di-.
 EMI16.6
 methylamino-thyl-1,11-dihydro-al-oxo-SHdibenLO [b, ejl, 4diazene in 60 ml of tetrahydrouran. It is then heated for three hours with reflux and stirring, after which the excess lithium aluminum hydride is destroyed with ethyl acetate and the reaction mixture is dried in vacuo. The residue is distributed between water and removed. After separation of the inorganic hydroxides by filtration, the basic product is isolated by extraotion with acetic acid, by precipitation with ammonia and by extraction of the free base. with ether.

   3.4 g (90% of the theoretical yield) of 5-ss-dimethylamio- are obtained.
 EMI16.7
 thyi-10,11-dihydro ° 5H-dibenzoCb, eJ (1,4diapine as a yellowish oil having a P, E, = 162-14 / 0.03 mm Hg.

 <Desc / Clms Page number 17>

 



    Example '5'5
Proceeding as in Example 26, we obtain, using
 EMI17.1
 a solution of 3.0 g of 5-y-dinethylamino-propyl-.0,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazdpine in 60 ml of absolute tetrahydrofuran and a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of tetrahydrofuran, 2.15 g (75% of the theoretical yield)
 EMI17.2
 of 5-y-àimethylamino-propyl-10,11-àihyàro-5q-dibenzo [b, é] [1,4] di-azepine in the form of greenish shiny granules having a mp = 99-101 (recrystallized from a mixture 1: 4 ether / petroleum ether).



  Example 34
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI17.3
 of 8.8 g of 5-p-imethylamino-ethyl-7 "chloro-10, 11-dihydro-11-oxo-5I-.ibenzo (b, e] (1, 4Jdiazepine, 6.2 g of 5-p -'dimethyl4miAo-ethyl-7ahlyro-10,11-dihydro-5E-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of prisms having a mp = 114-116 (recrystallized from ether / petroleum ether ).



    Example 35
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI17.4
 of 9.0 g of 5-y-dim4thylamïno-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo- 5H-4ibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 6.1 g of 5- y. dimethflamino-propyl * 7ohloro-1.0,11-dihydro-5H-d ibenza (b, eJ (l, 4Jdiazepine in the form of pale yellow granules having a PF, = 114-1160 (recrystallized from ether / petroleum ether) .



  Example 36
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI17.5
 of 8.5 g of 5-fl-dimethylamino-ethyl-10-methyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepj.ne, 6.6 g of 5 - Dimethylamino-ethyl-10-mdthy110,11-dihydro-iH-dibenzo (b, eJ (1,4Jdiapine, as a thick oil having a PE = 165-167 / 0.02 mm Hg.



  Example 37
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI17.6
 of 15.47 g of 5-Y-dimethylamino-propyl-10 + methyl-10.11 + dihycro-12oxo-5H-dibonzo [b, a] [1,4] diazepine, 11.23 g of 5-y- dimhylarpinopropyl-10-methyl-10,1.-dihydro-SII-dibenzo (b, eJ (1,4Jdiazepine as a thick oil having a PE = 164-1650 / 0.01 mm Hg.

 <Desc / Clms Page number 18>

 



    Example 38
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI18.1
 of 10.02 g of 5-fi-dimethylamino-ethyl-10-benzyl-10,11-dihydro-11oxo-5H-dibnzo [b, e] [,, 4] diazepine, 7.87 g of 5-p- dimethylamino-ethyl-10-benzyl-10,11-dihydro-SHdibenzo [b, e] [1,4] diazepine as a thick oil having a PE = 212-2140 / 0.08 mm Hg.



    Example 39
Proceeding as in Example 32, we obtain, from
 EMI18.2
 8.65 g of 5-Y-dimethylamino-propyl-10-benzyl-10,11-dihydro-lloxo-5E-àibenyo [b, e] [1,4] aiazepine,, in the form of "a thick oil , having a PE = 207 / 0.01 mm Hg which hardens, in the crystalline state, on standing; P, F. = 45-47 (recrystallized from ether of
 EMI18.3
 cold petroleum), 6.7 g ne 5-Y-dimethyiamino-éropyl-10-benzyl-10,11dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, Example 40 '
To 1.0 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is introduced, dropwise and with stirring, for twenty minutes, a solution of 1.40 g of 5-Y-dimethylamino-
 EMI18.4
  ropyj-5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in 35 ml of absolute tetrahydrofuran.

   The whole is then heated with stirring for three hours with reflux, after which the excess lithium aluminum hydride is destroyed with ethyl acetate and the reaction mixture is dried to dryness under empty. The residue is partitioned between water and ether. After separation of the inorganic hydroxides by filtration, the basic product is isolated by extraction with acetic acid, precipitation with ammonia and extraction of the free base with ether. 1.02 g (72% of the theo-
 EMI18.5
 rique) of 5-Y-dimethylamino-propyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] - diazepine which has a m.p. = 99-101.



  Example 41
Proceeding as in Example 40, we obtain, from '
 EMI18.6
 of, 3 g of 5-p-dimethylamino-ethyl-7 * chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diaepine, 4.7 g of 5-ardimethylaminoTethyl-7-chloro-10,11-dihydro - 5H-dibenzo [b, e] [l, 4] diazepine in the form of massive prisms having.

   a P, F, = 114-116 (in an ether / petroleum ether mixture), Example 42
Proceeding as in Example 40, we obtain, from
 EMI18.7
 5.8 g of 5-y-imethylamino-propyl-7-chloro-5E-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 4.5 g of 5-Y-dimethylaminotpropyl-7-ohloro-10, 11-dihydro-

 <Desc / Clms Page number 19>

 
 EMI19.1
 5t-7dabanzo [b,] [.,.] Diaxdpine in the form of granular crystals having a m.p. = 114-116 (in an ether / petroleum ether mixture), Example 43
Proceeding as in Example 40, we obtain, from 'starting,
 EMI19.2
 4.3 g of 5-fi-dimethyiamino-ethyl-7-ohloro-11-methyl-5H-dibenzo- [b, e] [1,4] diazopine, 2.9 g of d, 1-5 "fl -Aim4thylamino-ethyl-7-ohlorolp, l-diiyd:

  aplh-rdt, -5H-dâbena, ocb, e] [,, =] diazepine in the form of massive granules having a m.p. = 104-106 (in an ether / petroleum ether mixture). Example 44
 EMI19.3
 20 g of 5 - # - dimôthylamino-ethyl-11-methyl-5Il-dibenzo [b, eJ [1,.] Diazdpine are stirred in the presence of 4 g of Raney nickel, 1 g of palladium (5%) on charcoal and 9 g of potassium hydroxide beads, in 140 ml of methanol, at room temperature under slight overpressure in a hydrogen atmosphere until absorption of hydrogen ceases. After removing the catalyst by filtration with suction and concentrating the mixture in vacuo, the residue is partitioned between ether and water, the ether solution is washed with water and treated in the usual manner. .

   After reoristallization in an ether / petroleum ether mixture and clarification with aluminum oxide, 16 g are obtained.
 EMI19.4
 of d, l-5-! 3-dimethylamino-ethyl-10, ll-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo- [b, e] [., 4] diazdpine in the form of white prisms having a M.P.



  = 75-76.



  4.5 g of d, l-5-p-dimethylamino-ethyl-10, ll-dihydro-ll-methyl-5H-dibenzo [b, e] [l, 4] diazepine, obtained as described above, are heated for four hours with reflux with 30 cm3 of acetic anhydride. After concentration by evaporation in vacuo and dissolving the residue in water, the base is released with ammonia and the residue is taken up in ether. The ether solution is processed in the usual manner. By reoristallization in an acetone / petroleum ether mixture with clarification using aluminum oxide, 3.8 g of the corresponding 10-aodtyl compound are obtained in the form of weakly yellowish prisms having a m.p. = 126-128.



   By the action of benzoyl chloride in pyridine, at room temperature and by treatment in the usual manner,

 <Desc / Clms Page number 20>

 
 EMI20.1
 the benzoyl derivative do dj, l'-5-'P'-dimethylamino-éthyl4'10, lldihydro-11 mthy..SH-dibenzo [b, e] [1,4d.azepine having a 9.po 97, is obtained, 5-98 (in ether / petroleum ether mixture), Example 45
Proceeding as in Example 44, we obtain, from
 EMI20.2
 of 33 g of 5 y-dimdthylam, no-propyl-11rthyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4.diazepine, 27.6 g of d ,. .SY-dimt'raylam.na-prapyl-10, .1-d., Hydr-11-methyl-5iidibenzo [ba] [1,4diazpine as a thick yellowish oil having a?, 2, o 15814 O0 , at mm Hg which can be crystallized from petroleum ether, these crystals having, a mp = 86-88.



   The 10-aoetyl compound, prepared as in Example 44,
 EMI20.3
 has a P, E, = 175-.850 / 0.0? mm ig and is crystallizable from an ether / petroleum ether mixture having a m.p. = 81-82. Its ohlor-. hydrate has a P, F, = 154-1550 (in an acetone / ethyl acetate mixture).



  Example 46
 EMI20.4
 From 10 g of 5-fi-dimethylamino-ethyl-11-phenyl-5H-dibonzo [b # e] Elo4] diazepine, is obtained, by proceeding as in the example. 7.6 g of d, l-5-P-dimethylamino-ethyl-10, ll-t "dihydro-11-phny.-5I-dibenzo [b, e] [1,4] diazdpine in the form of coarse prisms having a PP = 159-160 (in acetone / petroleum ether).



  Example 47
Proceeding as in Example 44, we obtain, by-
 EMI20.5
 shot of 14 g of 5-Y-dimethylamino-propyl-ll-phenyl-5H-dibenzo [b, e] - [1,4] diazepine, a distillable oil having a PE = 205-210 / 0.01 mm Hg which , being oristallized in ether / petroleum ether,
 EMI20.6
 -makes 8.7 g of d, 1-5-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-11-phenyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of prismatic needles colorless having a mp = 125-128.



  Example 48
The 2-amino compound, obtained by catalytic hydrogenation
 EMI20.7
 of 23.3 g of ethyl N-p-dimethylamïno-ethyl-2-nitro-dîphenylamino-21-oarboxylate, is taken up in 500 ml of xylol. The xylol is separated off by distillation for four hours under pressure.

 <Desc / Clms Page number 21>

 ordinary and the residue is dried under vacuum to complete dryness. After boiling with 200 ml of 1-n acetic acid, in the presence of activated charcoal, after filtration and after subsequent alkalization with ammonia, a mixture is obtained. basic resin which becomes crystalline when left to stand.

   The product is separated, washed with water and recrystallized from a 1: 1 mixture of methanol / water. n thus obtains 9.7 g (53% of the theoretical yield) of 5-ss-dimethyl-
 EMI21.1
 amino-ethyl-10,11-dihydrô-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine in the form of solid granules having a m.p. = 195-16.



  Example 49
The crude product, obtained by the catalytic hydrogenation of
 EMI21.2
 12.3 g of ethyl N-y-dimethylamino-propyl-2-nitro-diphenylaminp-21-carboxylate is heated for two hours under vacuum at 200. The separation of the cyclic base preoipitated in the aoetate, as in Example 48, takes place by extraction with ether. 5.8 g (59% of the theoretical yield) of 5-Y-diethyl- are obtained.
 EMI21.3
 amino-propyl-10, ll-dihydro-l1-oxo-5H-dibenzo [b, e] [l, 4] diazepine having a M.P. = 141-1440 (in a mixture 1:

  3 of aoetone / petroleum ether), Example, 50
The product, obtained by oatalytic hydrogenation of 7.35 g
 EMI21.4
 of methyl Np-dimethylamino-ethyl-2-nitro-5chloro-diphenylamino-2 'carboxylate, is treated as in Example 48. A cyclic base, precipitated in acetate, is extracted with chloroform and one obtains 3, 34 g (54% of theoretical yield)
 EMI21.5
 de5 - dimethylamino-ethyl -? - ohlora-10,11-dihydro-11-oxo5, Hd benzo [b, e) 1,4diazdpine in the form of reddish prisms having a PP, = 197-198 (in a mixture 1 :

  3 acetone / petroleum ether), Example 51
By proceeding as in Example 50, 8.95 g of N-y-dimethylamino-propyl-
 EMI21.6
 Methyl 2-nitro-5 -ohloro-diphenylamino-2'-carboxylate, 5-Ydimethylamino-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo- [b, e] [1, 4] Non-crystallizable diazepine which was isolated as its hydrochloride with a decomposition temperature of 244-245 and a yield of 4.71 g (corresponding to 56% of the theoretical yield) in a mixture of 1: 3 demethanol / ether).

 <Desc / Clms Page number 22>

 



  Example 52
Proceeding as in Example 49, from the hydrogenation product, 3.0 g of N - dimethylamino-ethyl-
 EMI22.1
 Ethyl 2-nitro-4-chloro-diphenylamino-2'-oarboxylato, 1.18 g (44% of theoretical yield) of 5-P "dimethylamino-ethyl-8-ohloro 10,11-dihydro-11- oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazdpine having a PP



     180-184 (in a 1: 3 mixture of ether / petroleum ether).



    Example 55
By proceeding oomm in Example 49, we obtain, from
 EMI22.2
 of the hydrogenation product of 6.42 g of ethyl Ny-im4thylamino-propyl-2-n.tro-4-ahloro-diphenylamino-2'-oarboxylate, 2.20 g (42% of the theoretical yield) of 5 -y-dimethylamino-; ropyl-8-ohioro- 10,1-dihydrn-11-oxoT5I3-, benzo [b, e] (1., 4diazepine having a PF



         184-187 (in a 1: 3 mixture of ether / petroleum ether).



  Example 54
Hydrogenated at room temperature and under pressure
 EMI22.3
 atmospheric 13.5 g of crude ethyl N -) - p-dimethylamino-ethyl- * 2-nitro-4-'methyl-diphenylamine-2'-carboxylate with 2 g of Raney nickel and 0.7 g of charcoal with 5% palladium in 60 cm3 of alcohol.



   For 16 hours the crude ethyl amino-oarboxylate obtained after removal of the catalyst by filtration followed by concentration of the filtrate is refluxed in 70 cm3 of xylol. After the addition of 15 cm3 of glacial acetic acid, the volatile parts are stripped off with water vapor and the remaining aqueous solution is clarified with activated carbon. The base precipitated by ammonia is taken up in chloroform, the ohloroformic solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally concentrated. The dry residue is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether.

   We obtain 6.5 g
 EMI22.4
 (60% of the theoretical yield) of 5- ° -dimethylamino-ethyl-8-methyl 10,11-àihyàro-11-oxo-sii-àibenzo [b, e] [1,4] àiaz4pine in the form of massive prisms of which the melting temperature is 165-167. Example 55
 EMI22.5
 By treating 9.8 g of X-0-dimethylamino-ethyl-2-nitro-4-me% hoxy-àiphenylaminer2'-oarboxyla% e ethyl as in Example 53, 4.4 g (56% of theoretical yield) d 5- ° -dimethy.amino-ethyl-8-methoxy-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibqnzo- [b, e] [1,4] diazepine in the form of massive grains of which the melting point is 157-159 (after recrystallization in a

 <Desc / Clms Page number 23>

   Mixture of ether and petroleum ether).

   Example 56
 EMI23.1
 In t'a: lthHf; 1 0 g of ethyl Np-dimethylamino-ethyl-2-nitro-4-ti'ifluoyomethyl-diphenylamine-2'-carboxylate as in Example 54, 4.8 g is obtained (i.e. say 58% of the theoretical yield '(i: 1> iono? iyd + ate of 5-3-dimethylamirio-ethyl-8-tr: 1.fluoromé.Khy'l-lÔail-ùihydr.o-11-oxo-5H -dibenzo [b, e] il, 4] diazopine melting at Ig. temperature of 170-172 (after recriatalliaation in a mixture of ether and petroleum ether).



   By proceeding as described in Examples 1 - 9 mentioned above, depending on the starting materials used, the compounds indicated in the table below are also obtained:

 <Desc / Clms Page number 24>

   BOARD
 EMI24.1
 Example P.F. or P.E. product of the base P, .F. salt 57 8-methoxy-10-0-dimé -'-hylamino-ethyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine PF = 126--12 ' Fa 58 8-methoxy-la-y-dîmethylamino-propyl-10 * 11-àîhydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazedine P, .E. = 216 '/ 0.02 mm HCl: 184-166 59 8-methyl-10--3imethylamino-ethyl-li, li-dihydro- 11-axo-5H-dibenzo (b? E (1,4Jdiazepine PF = 137- 138 60 3-chloro-10 - dimethylamino-eth1-lf, li-dh; dr- 11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1.4] diazepir-e PF, = 142-144 61 5-methyl- 7-ch.loro-10-Li-di: eth;

   i.ar.i: o-éâhy.ï-1 d3,11- dïhyro-11-oxo-5Fi-dibenza (b, e (14diazepine 1 PB lâ-180, 'a; 0y iz #; 1 îôù3x 250-253 '62 2-methoxy-5-methyl-10-dimethyl-10.3.â.- dihydro-11-oxo-5H-dibenze (b, e (3,4si.azepine PE = 20. % 02''0,0 .. -, ICI.- 207-21,1.10 63 5-methyl-8-methoxy-10- (3-dimethyl-ethyl-ethyl Z-10,13.- dihydro-11-oxo- 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine PE = 204-206 / 0.02 mmo 'HC1: 213-2150 64 5,8-dimethyl-10-dimethylamino-ethyl-i ", 11dihydro-ll -oxo-5H-dibenzo (b, e (1 ,, $ 'diazepir¯e PE = 193-195 / 0.02 HOI:

   220-222 65 8-methyl-10-Y-dimethyl? amino - rogyi-I0 3.-dihydr-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4jdiazepine PF = 108-110 66 3-ehloro-10-y-dimethylamino-îropy "-10,11- dihydro- -1430 11-oxo-5H-dibenzo (b, el (1, .diazepi A PF = 142-143

 <Desc / Clms Page number 25>

 
 EMI25.1
 Example P.F. or T .. product of the P.F. base of the 6-y 7-chloro-10-Y-diniethylamino-propyl-10,11-dihydro- ¯ salt. ¯¯¯¯ ## .-, 11-oxo-5ïi-dibenzo (b, e3 (1,4diazepine PF = 137-139¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯ 68 7-chloro-10-5-pyrrolîdino-ethyl-10,11-dihydro- 1 oxo = gü-niberizo (b, eJ (l, 4Jdiazepine PF = 159-160 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ 69 7-chloro-10 -, - piperidino-eth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo (b, eJ (1,4dlazepine PF = 187-1890 70? -Chlo -ro-10 - morpholino-eth '1-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4-diazepine PF

   = 220-2220 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 71 5,8-dimethyl-10-y-dimethlamino-propyl-10, Il-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine PF = 78- 800 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 72 5-methyl-10-p-piperidino-ethyl-10, ll-dihydro- Tr 0 11 -oxo-5H-dibenzo (b, eJ (1.4diazepne PE = 201-2030 / 0.02 mm HC1: 140-153 * 73 5-methyl-10-i-morpholino-eth 1-10,11-dihydro- o 11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,41diazepine PE = 211-213 / 0.07 mm HC1: 140-153 * 74 5-methyl-IO-3-pyrrolidino-ethyl-10,11-dihydro - -.o 11-oxa-5H-à-ibenzo (b, eJ (l, 4Jâ.azepine PE = 206-207 / 0.005 mm HCl: 100-1050 75 5-methyl-10-1-methyl-iperazino-ethyl -i, ll-di.hydro- o 2 HCl: 185-190 ** 'll-oxo-5H-dibenzo!: b, e] [l, 4] diapine PE = 220 / 0.02 mm HCl:

   185-190 '**' 76 5-methyl-10 -, - diethylamino-ethyl-10,11-dihydro- <. ,, 6, 11-oro7-13H - dibeizo [b, e] [1,4] diazepine P.E. = 186-1870 / 0.01 mm
 EMI25.2
 * Not solvent-free
 EMI25.3
 ** Hygroscopic

 <Desc / Clms Page number 26>

 
 EMI26.1
 
<tb> Example <SEP> Product <SEP> P.F. <SEP> or <SEP> P.E. <SEP> of <SEP> the <SEP> base <SEP> P.F. <SEP> of the <SEP> salt
<tb>
 
 EMI26.2
 77 5-methyl-10-y-morpholitio-pro yl-10,11-dîhydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4-diazepine PF = 115-120 78 5-methyl-10-Y- pipr-idire-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5x-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine PF = 94- 9Sa 79 5-methyl-10- (y- [N-methyl- pipeaazino] -propyl) -10, il-dihydro-11-oxo-5X-dibenzo [b, e] [1.4) diazepine PE. = 210-212 / 0.01 mm 2 HC1:

   150-lb0 * 80 5-methyl-10- (N-methyl-pipFridino-2-q-ethyl) -10, li- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [lw4] diazepine PE = 215 -220 / 0.01 mm if 1 - piperidina-eth 1-10,11-dihydro- 11-oxo-5Fi-dihenzob, j (l, 4Jdiazepine PF 136-137 82 10 - morpholino-eth 1-10, 11-dihydro- 11-oxo-5H-àibenzo b, e] [1,4] aiazepine PP = 116-118 83 10-Y-piperidino-pro y1-10,1? -Dihydro- 11-oxo-5H-diberzolb , e] [1,4] diazepine PE = 222-223%, 01 mm 84 10- (N-methyl-piperidino-2-S-ethyl) -10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b , el [l.4] diazepine PE = 225-226 / 0.03 mm 85 3-methoxy-10-fl-dimethylamino-ethyl-10,11-dihyàro-11-oxo-5H-dibenzo [be] [1, 4] diazepine PF = 141-143 86 8-irifluoromethyl-10 - dimethylamino-ethyl-10,12- dihydro-11-oxo-5IT-dibenzo [b, e] [1,4] 3iazepine PF = 115-they
 EMI26.3
 * Not solvent-free

 <Desc / Clms Page number 27>

 
 EMI27.1
 Example --- - - PeF product. or P.E.

   de la bise "87 2-chloro-10-di", & thylamino-ethyl-10, U-dihydro-. 1 87 2-chloro-10 - @ - dimethylamino-ethyl-10,11-dihydro-. 7 il-oxo-5H-d..b.nzo (b $ e (l, 4Jdiazepïn 'F ¯ - 72-iP' ..; F ¯.¯ --- 88 5-methy-8-trifluorornthy'ï- .¯-dicr! .Hyla.migo-pth, y.-, 2-2? 6 10,11-dihydro-11-oxo-5F3-diberzo (b, e (1,4diazepine 222-221b with RGC'GuS. ,.



  7-chloro-lo - dimethylamino-propyl-10, ll-dihydro- "1-- f, (with é (; tJillP 1 89 T-chloro-20 - dimethylamino-ropyl-10,1.1-dihydro- 10 0 Il-oxo-5H-dibenzo (b, e = (1,4.ldiazepine PF = 197-199 90 7 - methylmercapto-10-0-dimethylamino-ethyl-10,11- - ,? <- i? a0 dihydro -11-oxo-5H-a-ibenzo (b, e (3., 4diazepine, PF = 126-I29o

 <Desc / Clms Page number 28>

 
 EMI28.1
 In this case, we give a few examples, "neither limiting nor reactive, of pharmacetitiquon in which compounds which are the subject of the invention are used as well as the therapeutic effects of these compounds.
 EMI28.2
 



  Example 1 - Pr (ha "'' '' ':, - 1: - \' -î" i2! .Fiiè; Paul, la 7n: ;; '"<-.i jompriMëSt we can use the products olJ', ) nuk1 s <> î.G. # iM ¯, j "Jmp.l8 l L. 90: 1.nei que 1.3s> <, 14j; ara produced BlJl (; n the fepMulea la on Ib, preferably under the form of their hydrochlorides or maleatos, can mix them? with
 EMI28.3
 lactose and granulor to water, a solution of C '<5% sodium alginate or â91: iie solution 1 =. 1 'gelatin. The dry granules can be released into tablets after addition of about 5% talc, 5% male starch and 0.1% magnesium stearate.

   In this way we obtain, by oxomple tablets having the following composition:
 EMI28.4
 a) 10-p-dimethylamino-ethyl-10,11-dihydro-
 EMI28.5
 ll-oxo-t! H-dibenzcLb, ejL-L, 4jdiazepine lu mg
 EMI28.6
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 170 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> maie <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Package weight: 0.200 g.
 EMI28.7
 b) 8-Ohloro-10-V-dimethylamino-popy10,11-dihydro-ll-oxo5H- hydrochloride
 EMI28.8
 dibenzo, el, 4Jdiazén 10 mg
 EMI28.9
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight:

   0.170 g,
 EMI28.10
 o) 5-methyl-10 - diraethylara no ethyl - 0,11-dihyro-5H-dibenzo [b, e] [1941-
 EMI28.11
 
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 147 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> from <SEP> but <SEP>. <SEP> 9 <SEP> mg
<tb>. <SEP> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Stearate <SEP> e <SEP> magnesium <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight: 0.180 g.

 <Desc / Clms Page number 29>

 
 EMI29.1
 



  . d) 7-Ohloro-10-a-dimethylamino-ethyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzob hydrochloride, e) [1,4j-
 EMI29.2
 
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 93 <SEP> mg
<tb> Gelatin <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> <SEP> paraffin oil <SEP> <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> maize <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> and <SEP> <SEP> stearic acid <SEP> (1: 1) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight: 0.110 g.
 EMI29.3
 e) 7-Ohloro-10-y-dimethylaminopropyl-10,11-dihydra-11-axo5H-dibenzab hydrochloride, etl, 4
 EMI29.4
 
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP>. <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight:

   0.115 g,
 EMI29.5
 f) 5mthyl7-ahïoro-ldwppdimthy2amno thyl0, ïhydroll-oxo-5H-denza maldate [b, a [1,4J
 EMI29.6
 
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 7 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 101 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight: 0.120 g.
 EMI29.7
 g) 5-y-dimethyamino-propyl-10 # 11-dihydro-5H-,
 EMI29.8
 dibenzo (b, eJ (l, 4jdiazepine 20 mg
 EMI29.9
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 160 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight:

   0.200 g.
 EMI29.10
 h) 10-p-dimthyiamino-ethyl-10,11- maleate
 EMI29.11
 dihydro-5FT-dibenzoLb, eJl, 4Jdiazepine 25 mg
 EMI29.12
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 155 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight:

   0.200 g.

 <Desc / Clms Page number 30>

 
 EMI30.1
 i) 8-ahloro-10-Y-dimôthylamino-propyl- hydrochloride
 EMI30.2
 10,11-dihydro-5X-dibenzo [b, eJ [1,4] diazepine. 10 mg
 EMI30.3
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 144 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> male <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> mg
<tb>
 Tablet weight 0.170 g.
 EMI30.4
 k) 5-methyl-10-dimÓthylamno-thyl- hydrochloride
 EMI30.5
 10,11-dihydra-3.7.-oxa-5H-dibenob, ejl, 4diaxégin 40 mg
 EMI30.6
 
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Gelatin <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> <SEP> paraffin oil <SEP> <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> and <SEP> <SEP> stearic acid <SEP> (1: 1) <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
 -Weight of the tablet;

    0.170 g, Example 92 - Preparation of solutions
Solutions for August injections obtained, for example by dissolving the products according to Examples 1 to 90 or. other compounds according to formula Ia or Ib, preferably in the form of their hydrochlorides or other salts in double-distilled water, with the addition of sodium chloride or glucose until ob-
 EMI30.7
 tention of an isotonic oonoentration. The solutions are filtered until they are free from germs.

   They are introduced into ampoules and sterilized for thirty minutes at 120 minutes in an autoclave. In this way, solutions for injections are obtained having the following compositions: a) 10-y-dimethylamino-propyl-10,11- hydrochloride
 EMI30.8
 dihydro-11-oxo-5iI-dibenzo [b, eJ [1,4J-diazepine 5 mg
 EMI30.9
 
<tb>
<tb> 'Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 40.5 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI30.10
 b) Maleate of 5 ,, - lmdinnhyllOwy-dimeth lamino propyl-10,11dihydro-5H-dibenza (b, 1,4
 EMI30.11
 
<tb>
<tb> diazepine <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 41 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 31>

 
 EMI31.1
 e <7ohloolO-ndmetylamtnoeethyl- hydrochloride
 EMI31.2
 10 ,, C.a3lJt,

  t'tß-lixvr! tl-dibenzoLl.i..gtôiazepine 2 mg
 EMI31.3
 
<tb>
<tb> <SEP> sodium <SEP> chloride <SEP> 40.5 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.4
 d) ot:,; 2 de = idt == a! .eimCt'.l..h .. - - -., - ..i "1 P .., ...
 EMI31.5
 l .. JJ '"! .. llï" 1 d "-Tula.E:' Y.7s (6 (, Ul3 L., pa, E: .i'u's .. ';, Sâllf9 y 1l! 6 Chlor 'f-a de dodJ.'lfil 41 mg
 EMI31.6
 
<tb>
<tb> Water. <SEP> bidistilled <SEP> for <SEP> do <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.7
 e) 5L'mé "thyl" J.O-a-dmét; ylamno-ethyl hydrochloride ...
 EMI31.8
 : o, 1 ::

  iyc, 11-cH-- ibenzoL, e L 1, r J arzepne iv me
 EMI31.9
 
<tb>
<tb> <SEP> sodium <SEP> chloride <SEP> 37.5 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.10
 f) 8-ohloro10-edimthylamino-dthyl- hydrochloride
 EMI31.11
 10, ll-dihydï'o-5H-dibenzoLb, eji.l, 4jdiaz6pine 2 mg
 EMI31.12
 
<tb>
<tb> Glucose <SEP> 49 <SEP> mg
<tb> Water <SEP> idistilled <SEP> for <SEP> to make <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.13
 90 dmamisp hydrochloride11,11
 EMI31.14
 dihydra-ll-axo-5ll-dibenzolb, ejllt4Jdiaepina 5 mg.

   
 EMI31.15
 
<tb>
<tb> Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 41.5 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.16
 h) d, l-5-Y-dimethylamine-pt''ooyl'-10-aéiyl hydrochloride = lO11ihYdro-5H-dibenzO [bge] (lt4] M
 EMI31.17
 
<tb>
<tb> aiazepine <SEP> @ <SEP> mg
<tb> Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 41.5 <SEP> mg
<tb> Double-distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> to make <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI31.18
 Exerrnl $ 3 - l2:

  preparation of suppositories Suppositories are obtained for example by finely grinding the products obtained according to Examples 1 to 90 or other substances according to formula Ia or Ib, in the form of their bases or salts, and by thoroughly mixing these products, the if necessary with the addition of paraffin oil, with a molten mass for suppositories (e.g. cocoa butter, Witten mass or the like)% The mixture is poured into forms and left

 <Desc / Clms Page number 32>

 
 EMI32.1
 cool to UfC '.tefjp0ratu.r0, baf3 () We get. for example, dao suppositories with the composition Ru1vBnto:

   
 EMI32.2
 a) 5-y ", d1meth; rlaino = p: r (} lJ; Yl10méthj'1. ,, 10 ll-d1hydro ... ll-oxo-5Xmd fl.benzo [ù, s ¯) 1?. j 4 ) d ± .a;: àpino ag Butter of QEQ8 300 mg b) Mainate do 5 "'etbyl 10''y-dltaët: hylami.Re' -? ï'-opl 10, 11-at ihyii rom-sil =; to ii> erizo lb, e]) j, to,, 4] ù j, gz ô pLfie 10 me
 EMI32.3
 
<tb>
<tb> <SEP> paraffin oil <SEP> <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> <SEP> cocoa <SEP> butter <SEP> 210 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI32.4
 ù) 5-f \ -dimethYlamino's thl-e-Ohlo'i'o "" 10 911. ,, = d 1hydroll-oxo-5H-dibenzo [b, e [1,4] liazepine 5 mgr
 EMI32.5
 
<tb>
<tb> Paraffin <SEP> oil <SEP> <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Cocoa <SEP> <SEP> <SEP> '<SEP> 210 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI32.6
 d) S-y-d1methylamlno-propyl ... 10,11ood1hydro ....



  5H-dibenzo [b, e) [le4) diazepine 10 rug
 EMI32.7
 
<tb>
<tb> <SEP> paraffin oil <SEP> <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Mass <SEP> of <SEP> Witten <SEP> 220 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI32.8
 e) 5 -methyl-10- $ -dj, methyloainv-; li% lîj-3: r.lli>?,). = w> iS, hyfirüll-oxo sil dibonzo [b, o) il, 4. ) dlasépl ;: o 20 mg
 EMI32.9
 
<tb>
<tb> Paraffin <SEP> oil <SEP> <SEP> 95 <SEP> mg
<tb> Butter <SEP> from <SEP> cacac <SEP>. <SEP> 210 <SEP> mg
<tb>
Claims

CLAIMS 1. Diazepine compounds, optionally substituted for benzene rings, having the formula: EMI33.1 in which R2 and one of the two Rs represent hydrogen, an alkyl radical containing a maximum of 5 carbon atoms or an optionally substituted aralkyl radical, the other R being a basic residue -XY in which X is a normal or branched hydrocarbon chain with a maximum of five carbon atoms and Y, an amino-dialkyl group, for example a dimethylamino or diethylamino group or a cycloalkyleneimino group containing, where appropriate, other heteroatoms, for example a pyrrolidino group -, piperidino-, morpholino- or N2-methyl-piperazino,
the optional substituents in the benzene rings preferably being halogen atoms or trifluoromethyl, alkyl, alkoxy or alkylmercapto radicals, the last three containing from 1 to 3 carbon atoms.
2, The salts of inorganic or organic acids of these compounds.
3. The basic dibenzodiazepine compounds, where appropriate substituted for the benzene rings, which have to formulate EMI33.2 <Desc / Clms Page number 34> in which R denotes hydrogen, an aralooyl group oontaining at most 5 C atoms or an aralooyl group, optionally substituted, X is a straight or branched hydrocarbon chain with 2 or 3 atoms of 0, and Y is an amino-dialkyl group, for example a dimethylamino or diethylamino group or a cycloalkyleneimino group optionally containing other heteroatoms, for example a pyrrolidino or piperidino group, EMI34.1 morpholino or N2-ethyl-piperazino, the possible substituents on the benzene rings possibly being halogen atoms,
radicals EMI34.2 hydroxyl, alkyl, alooxy or alkylmercapto groups with 1 to 30 as well as trifluoromethyl groups.
4. Acid addition salts, especially hydrochlorides and maleatoa, of these compounds. EMI34.3
5. La 10 -) - dimethylamino-ethj, 1-10,11 àihydro-11-oxo-5Hdibanzo [b, e] [lQ4] diazepino.
6. La 10 = YQdimethylaminopToyl = 1011 = dlhydro = 11oxo = 5Hdibenzo [', JÏ? 84Jd.zepia 7. The 5eaei; hy.ml-padâ.néthylczaixo-éthy llo ,, hdihyd o-11 .. oxo-5H-dîbenzo ['b, el [: É, 4] diazepine, 8. The 5-methyl -10-y-d-methylamJ.no-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
9. 8-Chloro-10-p- or y-d1mthylamino-ethyl- or propyl-10, .l-dihydro-11-oxo-5Fi-dibenzo [b, e J [1,4 Jdiazepino.
10. 5-m4thyl-8-ahlor-10-Q- or y-dimethylamino-ethyl or propyl-1C1,11, -dihyd ^ o-11-oxo-5i-dibonzo [b, eJ (I, A.Jdiazepine .
11. 5,11-dimethyl-10-fi- or y-dimethylamino-ethyl or propyl-10,11-dihydro-5H-àibenzo [b, e) [1,4) diazepine, 12. The 5,1Z- dimethyl-lo-p- or y-piperidino-ethyl or propyll0,11-dihydro-5X-dibanzo [b, e) [1,4) diazepine.
13. 5, li dimethyl-10-p- or y-morpholino-ethyl or propyloo 10,11-dihydro-5x-dibenzo [b, e) [1,4) diazepine.
14. 5-p-dimethylamino-ethyl-lo methyl-lo, ll-dihydro-1,1-oxo-5H-dib; nzo (b, c J [l, A. Jdiczepins, <Desc / Clms Page number 35> EMI35.1 15. 5-y-dimethylamino-propyl-10-methyl-10,11-dihydroll-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
16. 5-y-dimethylam'ino-propyl-10-benzyl-10, 11-dihydroll-, xo-5X-dibonzo [b, e] [1,4] diazopine. 17. 7-Chloro-10-O-dimethylamino-ethyl-10911-dihydroll-oxo-5H-dibenzo [b, o] [1,4] diazepine.
18. ta 5-methyl-7-chloro-10-dimethylamino-ethyl α 10.11 * dihedro-11-oxo-5α-dibenzo [b, e] [1,4] aiazopine.
19. 5-Chloro-10-Q-dim4thylamino-ethyl-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diaz4pine.
20. 5-y-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-. EMI35.2
[b, e] [1,4] diazepine. EMI35.3
21. 5-P-dimethylamino-ethyl-7-ohloro-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
22. 5-y-dimethylamino-propyl-7-ohloro-10,11-dihydro- 5Hdipenzofb, oJ (l, 4Jdiazéie, 21. D, l-5-p-dimethylhmino-éthyl * 7 * hlpro-0, 11-dhydr.
11-methyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepina.
24. D, 1-5-p-dimethylamino-ethyl * lOtlldihdro-llmety-5H, dbenzo [b, elt-1,4] diazepine.
25. D, l-5-y-dimethyl, mino-propy.-lr ..- dihydro l.-methI, - 5Hd. Beno (b, e J (1.4 Jd, azepine.
26. The d, l-5-p-dimethylmind-ethyl + 1013.rrdih; ydro-llj phéay ,.
5H-dibeno [b, e] [1,4] diazepine.
27. D, 1-5-y-dimôthy] amino-propyl-10, ll-dihydro-11-phônyl- EMI35.4 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine. EMI35.5 28. 10-i-Dimethylamino-ethyl.-10,11-dihydro-5H-dibnzo- EMI35.6 [b, e] [1,4] diazepine .. EMI35.7
29. 5-Methyl-10-p-methylamino-ethyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, e] [1,4] aiazopine.
30. 10-y-dim6thylamino-propyl-10,11 - dihydro-5H-dibenzor [b, e] [1,4] diazepine.
31. 5-Methyl-10-y-dimthylamino-propyl-10,11dih, ydro.
5H-dibenzo (b, a] (l, 4Jd.azepine.
32. 8-Ehloro-10 - dimethylamino-ethyl.-10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, eJ [1,4] aiazepine. <Desc / Clms Page number 36> EMI36.1
33, 8-chl.oro-10-y-dimethylamina-propyl-10,11-d.hydro- 5H-dibenzo [bte] [1,4] diaz6pine, 34, La 5-S-dimethyl, amino-ethyl -10,11-dihydro-5H-d.bnzo- [b, J [1,4] diazepine, 35..La 5-Y-dimethylamino-propyl-10,1l-dihydro-5H-dibenzo- [b, e ] [1,4] diazé, pine, 36, 5-Q-dimethylamino-ethyl-1Ù-aootyl-10,11-dihyàro-5Tc.benzo [b, ej [1, 4 J diazepirl.
37. 5-p-dimethylamino-ethyl -? - ahloro-10, ll-dihydro-5Hdibenzo [b, eJ [1,4Jdiazepine, 38. 5-Y-imethylamino-proPYl-7-ohl.oro- 10,11-dihydro-5H-cibenzo (b, eJ [1,4Jdiazepine.
39, 5-p-dimethylamino.-ethyl-10 methyl-10,11-dihydro- 5H-cibenzo [b, eJ [1,4Jdiazepine, 40. 5-Y-dimethylamino-propylr10-methyl.-10,11 -dihydro 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 41. 5-dimethylamino-ethyl-.Obcnzyl-10, ll-dihydo- 5H-dibenzo [b, eJ [1,4Jdiazepne, 42. 5-Ydimethylamino-propylw.pbenzy.10,11-dihydro 5H-di, benzo [b, e J [1 4 J dia, zep.ne.
43. 5-p-dimthylamind-ethyl-: L0, .1-dihydro-11-oxo-5dibenzo [b # e] [1,4] diazepine.
44. 5-Ydimthylamino-propyl-10,11-dihydro-11-txo-5Hdibenzo [b, e] [1,4] diazepine, 45. 5-Q-dimethyiamino-4thyi-7-ohloro-10,11 -dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
46. 5-Q-dimethylamino-ethyl-8-chloro-10,1l-dihyroll-oxo-5H-dibenzo [b, o] [1,4] diazepine.
47. 5-Y-dimôthylamino-prOpy1 - $ - chloro-10,11-dihydrol.-pxo-5H-dibanzo [b, eJ [1,4Jd.iazepine.