<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La Pl-620ntO invention eât râlatÎVO a la àynthé8e at aux applications: dans le domaine pharmaceutique de p-alk6nyloxy-# palkynyloxy- et p-dyc:Lonlkènylo:gyph6nylacdtamides aubstituéso repré-
EMI1.2
senté par la formule générale! 1 suivante ;
EMI1.3
EMI1.4
dans laquelle s
EMI1.5
Il p""Al'klinyloxy p-alkynyloxy- ét pcyloaynylyphnylataaid lubt!tuQS et leur préparation"
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
R représente un radical alkényle inférieur linéaire ou ramifié Bzz 05# un radical alkynyle inférieur linéaire ou ramifié C2 c 5 ou un radical cycloalkênyle CS-C6' R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un radical alkyle in- , férieur linéaire ou ramifié e 1 à C4, un radical alkoxy inférieur C1 à e4 ou un halogêne, à savoir fluor, chlore ou brome,
i et R2 pouvant être identiques ou différentrsp R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaite ou ramifié.
La demanderesse a découvert quo cou composés possédent de h8tttb!t'eu8êe àppl!aat1ofil . en pharmaa1ê Gause de leUr8 activités anti-inflammatoire# anal;6Iiqut, antipyrétique et antispasmodique, Lon dérives suivants conctitudnt quelques exemples de produits actif répondant à la formule générale Zo cette liste 1'
EMI2.2
taftt êv:lt1èmmnt nullement Umitativo8 4àpro;
àYqyloxyph6nylauétamidé 3Qahloto4êl1ylyphényla4tam!dê âcbloto4prQPàrgloyphnylao'tamidê . à.thlôro*4-crotyloxyphénylacétamide 3.chlvro-4-métallylqxyphénylacétamide 3bromow4mtallyloxy-5méthylphéhylacétamide 3fluorov4propargyloxyphériylacétamide 3-méthyl4-prapargyLaxyphédylacétamide 3-méthoxy-4-proparqyloxyphénylacétamide -éthoy.4-crotyloxyphny1acétamide ,5dichloro4-propargyloxyphénylacétamide 3-btomo-5-méthyl -4-propargyloxyphénylacétamide 3hbromo-4-métallylogy-5-méthylphénylacétamLde d(4-propargyloxyphényl)propionamide a(3-chloro-4-propargylolyphényl)prdpiohamide a (3-±luoro-4-propargyloxyphényl)propionamide
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EMI3.1
a(3-c$oro--propaxgyoxyphënyl)
butyramids 4-crotyloxyphénylac6tamiae 3-chorq-4-cyclohexényloxyphénylacétamide 3-bromo.4-propargyloxyphénylacétamide 3-fluoro-4-allyloxyphénylacétamide
EMI3.2
3-fluoro-4-métallyloxyphé:ylacétamid 3-méthyl-4-métallyloxyphénylacétamide 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétamide
EMI3.3
ct(3-chloro-4-allyloxyphényl)propionamicle
Pour préparer de tels amides substitués répondant à la formule précédente I, on part d'un composé de la formule II suivante
EMI3.4
EMI3.5
dans laquelle R, Rlo R., et R ont la signification donnée antérieurement et X représente un des groupements -CN , -COCl ou -COOR' (R = alkyle, tel que CH3 ou C2HS)'
Dans le cas où X m -COOR', l'ester de la formule II est transformé en amide par traitement à l'ammoniac,
plus particulièrement par action d'une solution alcoolique de gaz ammoniac ou d'ammoniaque aqueux.
Dans le cas où X représente -COCl, la transformation du chlorure d'acide de formule II en amide se fait à nouveau par traitement à l'ammoniac, plus particulièrement par de l'ammoniaque aqueux ou encore par de l'ammoniac gazeux dans un solvant inerte,
Dans le cas où X - -CN , le nitrile de formule II est hydrolysé en amide soit en milieu acide, soit en milieu basique.
Des exemples de préparation d'amides répondant à la formule I sont donnés ci-après, à titre non limitatif cependant.
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EXEMPLE 1
EMI4.1
4-propargyloxyphénylacétamide 15 gr de 4-propargyloxyphénylacétate de méthyle sont ajoutés à une solution de 100 cc de méthanol anhydre,préalablement saturée en gaz ammoniac; on ajoute encore 0,1 gr de sodium et on laisse 48 heures à la température ambiante. On évapore la plus gran- de partie du solvant sous vide et on filtre le solide blanc.
On recristallise dans le méthanol aqueux; on obtient 11,6 gr de pro- duit (Rdt 83%), F : 155-157 C' % calculé Cs 69,82; H: 5,85; N : 7,40 % trouvé C: 69,521 H: 5,83, N : 7,33
EXEMPLE 2 3-méthyl-4-allyloxyphénylacétamide
Une solution de 120 cc de méthanol anhydre est saturée à 0 C par du gaz ammoniac sec. On ajoute 11 gr de 3-méthyl-4-allyloxy- phénylacétate de méthyle et 0,1 gr de sodium. On laisse reposer 48 heures à la température ordinaire. On évapore la plus grande partie ,du solvant sous vide et on filtre le solide blanc.
On recristallise dans l'éthanol aqueux; on obtient 8,1 gr de produit (Rdt: 90%),
EMI4.2
F 1 144-145,5 c % calculé : C: 70,221 H: 7,371 N: 6,82 % trouvé . C: 69,981 H; 7,431 Nt 6,75 EXEMPLE 3
EMI4.3
3-'ehloro-4-propargyloxyphénylacétamide
Une solution de 200 cc de méthanol anhydre est saturée à 0 C par du gaz ammoniac sec. On ajoute 23,8 gr de 3-chloro-4-propargyloxyphénylacétate de méthyle et 0,1 gr de sodium, On laisse reposer 48 heures à la température ordinaire. On évapore la plus grand e partie du solvant sous vide et on filtre le solide blanc. On re- cristallise dans le méthanol aqueux.
On obtient 18,7 gr de produit
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(Rdt: 81%); Fo: 154-156,5 C % calculé s C: 59,07; H: 4,501 N; 6,26 % trouvé 'Ci 59,06 H; 4,551 N: 6,27 EXEMPLE 4
EMI5.1
3-fluoro-4-proparqyloxyphénylacétmide 18,9 gr de 3-fluoro-4-propargyloxyphénylac6tonitrile sont mélangée à 100 cc d'acide chlorhydrique à 35%. On porte à 40 C avec agitation vigoureuse pendant 1 heure et demie à 2 heures. On ajoute ensuite à une température de 15-20 C, 100 cc d'eau distillée, puis on,refroidit au bain de glace pendant 30 minutes et on filtre le solide.
On recristallise dans l'éthanol aqueux on
EMI5.2
obtient 15,9 gr de produit (Rdt a 77%? r FO ; a ï33-134 % calculé : C : 63,76,- H : :4,86, N : 6,76 % trouvé C: 63,78; H; 4,95; N: 6,67 EXEMPLE 5
EMI5.3
3-bromo-4-ni6tallyloxy-5-méthylphénylacétamide .29,9 gr de l'acide 3-bromo-4-métallyloxy-5-méthylphé- ,nylacétique,dans 100 cc de benzène anhydre et 24 gr de chlorure de thionyle sont portés au bain-marie à 70-80 C avec agitation pendant 2 heures, On évapore le benzène sous vide, on ajoute encore 50 cc de benzène et on évapore sous vide. Le chlorure d'acide brut est
EMI5.4
ajouté"gouttm' à goutte avec agitation à 100 cc d'ammoniaque concen- tré, le toutau bain de glace.
Le produit brut est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol aqueux. On obtient 21,3 gr de
EMI5.5
produit (Rdt : 71%)? F : i.13-.14 c % calculé : C: 52,36; H: 5,41; N: 4,70 % trouvé i ,4C: z-;',s,25 Ifs 5, 37; Nt 4,71 EXEMPLE 6 3-éthoxy-4-crotyloxyphênylacétamide 25 gr de 3-éthoxy-4-crotyloxyphénylacétate de méthyle sont ajoutés à une solution de 150 cc de méthanol anhydre, préala-
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blement saturée en gaz ammoniac; on ajoute encore 0,1 gr de sodium et on laisse 48 heures à la température ordinaire. On évapore la plus grande partie du solvant sous vide, on dilue avec de l'eau et on.filtre le solide. On recristallise dans l'éthanol aqueux.
On obtient 20,2 gr de produit (Rdt 86%); F 127-129 C % calculé C: 67,45; H: 7,68; N: 5,62 % trouvé : C: 6'7,61; H; 7,62; N: 5,68 De la même manière, on a préparé les composés suivants.
EMI6.1
3-méthyl-4-ciatyloxyph6nylacétamide FC : 148,5-150 C (acétone-eau) % calculé ; Cs 71,20; H: 7,81y Ne 6,39 % trouvé . C: 70,80; H: 7,85; N: 6,29
EMI6.2
4-crotyloxyphénylacétamide F y 175-177 C (méthanol-eau) % calculé C: 70,22; H: 7,361 N: 6,82 % trouvé :: C: 70,13; H: 7,33; N: 6,93
EMI6.3
3-mêthyl-4-métallyloxyphênylacétamide FOr 118-1200C (éthanol-eau) % calculé :: C: 71,20; H: 7,81, N: 6,39
EMI6.4
% trouvé s Cs 71,381 H: 7,80; N: 6,23 3-chloro-4-allyloxyphénylacétamide P04 144-146 C (éthanol-eau) % calculé: C: 58,54; H: 5,36; N : 6,20 % trouvé : C: 58,29;
H: 5,44, .NI 6,34
EMI6.5
3-chlor.o-4-croty1oxyphénylacétamide FO: 126,5-127,5 C (méthanol-eau) % calculé ::C: 60,13; H: 5,89; N: 5,84 % trouvé ::C: 60,29; H: 5,86; N: 5,79
EMI6.6
3-ahloro-4-métallyloxypbénylacétamide FOr 104,5-105,5 C (méthanol- eau)
EMI6.7
% calculé g C: 60,13; He 5,89; Ns 5,84 % trouvé s Cg 60,12; He 5,87; N: 5,85 3-méthylw4- rrgyloxvphénylacétamiâe FQ: 17,â-139 C (acétone-eau) % calculé : :C: 70,91; H : 6,45; N: 6,89 . % trouvé z C: 70,81; H: 6,44; N: 6,63
<Desc/Clms Page number 7>
Des résultats pharmacologiques obtenus pour divers amides suivant l'invention sont donnés ci-après dans les tableaux I et II.
TABLEAU 1
EMI7.1
<tb>
<tb> Produit <SEP> LD50 <SEP> Analgésie
<tb>
EMI7.2
¯¯¯ --êi9..mund Randall et Selitto 1 l600(12.302080) >400 63(400)
EMI7.3
<tb>
<tb> II <SEP> @4000
<tb>
TABLEAU II
EMI7.4
<tb>
<tb> Produit <SEP> ' <SEP> Activité <SEP> anti-inflammatoire <SEP> Activité <SEP> antipyrétique
<tb> Abcès <SEP> Granulonies
<tb> 1 <SEP> 1,5 <SEP> Ph <SEP> 0,3 <SEP> Ph <SEP> 3 <SEP> x <SEP> Asp
<tb> II <SEP> actif
<tb> III <SEP> actif
<tb>
1 = 3-chloro-4-propargyloxyphénylacétamide II 3-chloro-4-crotyloxyphénylacétamide III 3-fluoro-4-propargyloxyphénylacétamide Ph phénylbutazone 'Asp = aspirine
Les valeurs LD50 sont données en mgr/kg de poids de corps sur souris, l'administration se faisant per os.
La méthode de Sigmund, utilisée pour l'activité anal- gésique, donne les résultats pour la valeur ED50 en mgr/kg.
La méthode de Randall et Selitto donne le seuil de sen- sibilité. Les valeurs en gr correspondent à l'augmentation maximum du seuil, la valeur entre parenthèses correspondant à la dose admi- nistrée en mgr/kg.
Dans le cas de l'activité anti-inflammatoire, le mot "abcès" du tableau II correspond au test de Benitz et Hall par le- quel on obtient la réduction de poids d'un abcès provoqué par la carragénine en utilisant le composé vérifié. Dans le cas du tableau/II
<Desc/Clms Page number 8>
les valeurs données sont comparées à la pnénylbutazone considérée comme ayant, dans ces essais d'activité @nti-inflammatoire, une valeur de 1.
Le mot "granulomies" se éfère au test bien connu de granulomies provoquée; par pastilles de coton.
Enfin, pour l'activité antipyretique, la comparaison est faite avec l'aspirine considérée comme ayant une activité de 1.
L'administration de ces composés se fait de préférence par voie buccale ou rectale, à savoir, sous forme de tablettes ou pastilles à revêtement entérique ou sous forme de suppositoires.' Des excipients et autres agents de préparation appropriés sont évidemment utilisés.
Les amides suivant l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques ayant une activité similaire ou différente.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
The P-620ntO invention was related to the synthesis and applications: in the pharmaceutical field of p-alk6nyloxy- # palkynyloxy- and p-dyc: Lonlkenylo: gyph6nylacdtamides aubstituéso represented
EMI1.2
felt by the general formula! Next 1;
EMI1.3
EMI1.4
in which s
EMI1.5
It p "" Al'klinyloxy p-alkynyloxy- et pcyloaynylyphnylataaid lubt! TuQS and their preparation "
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
R represents a linear or branched lower alkenyl radical Bzz 05 # a linear or branched lower alkynyl radical C2 c 5 or a cycloalkenyl radical CS-C6 'R1 and R2 each represent hydrogen, a lower linear or branched alkyl radical e 1 to C4, a lower alkoxy radical C1 to e4 or a halogen, namely fluorine, chlorine or bromine,
i and R2 may be identical or different. R3 represents hydrogen or a linear or branched lower alkyl radical.
The Applicant has discovered that neck compounds have h8tttb! T'eu8êe àppl! Aat1ofil. in pharmaa1ê Gause of theUr8 anti-inflammatory activities # anal; 6Iiqut, antipyretic and antispasmodic, Lon following derivations conctitudnt some examples of active products corresponding to the general formula Zo this list 1 '
EMI2.2
taftt êv: lt1èmmnt in no way Umitativo8 4àpro;
àYqyloxyph6nylauétamide 3Qahloto4êl1ylyphenyla4tam! dê âcbloto4prQPàrgloyphnylao'tamidê. à.thlôro * 4-crotyloxyphénylacétamide 3.chlvro-4-métallylqxyphénylacétamide 3bromow4mtallyloxy 5méthylphéhylacétamide 3fluorov4propargyloxyphériylacétamide-3-methyl4-prapargyLaxyphédylacétamide 3-methoxy-4-proparqyloxyphénylacétamide -éthoy.4-crotyloxyphny1acétamide, 5dichloro4 propargyloxyphénylacétamide-3-btomo-5-methyl -4- propargyloxyphenylacetamide 3hbromo-4-metallylogy-5-methylphenylacetamide d (4-propargyloxyphenyl) propionamide a (3-chloro-4-propargylolyphenyl) prdpiohamide a (3- ± luoro-4-propargyloxyphenyl) propionamide
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
a (3-c $ oro - propaxgyoxyphenyl)
butyramids 4-crotyloxyphenylac6tamiae 3-chorq-4-cyclohexenyloxyphenylacetamide 3-bromo. 4-propargyloxyphenylacetamide 3-fluoro-4-allyloxyphenylacetamide
EMI3.2
3-fluoro-4-metallyloxyphé: ylacetamid 3-methyl-4-metallyloxyphenylacetamide 3-methyl-4-allyloxyphenylacetamide
EMI3.3
ct (3-chloro-4-allyloxyphenyl) propionamicle
To prepare such substituted amides corresponding to the preceding formula I, one starts from a compound of the following formula II
EMI3.4
EMI3.5
in which R, Rlo R., and R have the meaning given above and X represents one of the groups -CN, -COCl or -COOR '(R = alkyl, such as CH3 or C2HS)'
In the case where X m -COOR ', the ester of formula II is converted into an amide by treatment with ammonia,
more particularly by the action of an alcoholic solution of ammonia gas or aqueous ammonia.
In the case where X represents -COCl, the conversion of the acid chloride of formula II into an amide is carried out again by treatment with ammonia, more particularly with aqueous ammonia or else with gaseous ammonia in a inert solvent,
In the case where X - -CN, the nitrile of formula II is hydrolyzed to an amide either in an acidic medium or in a basic medium.
Examples of preparation of amides corresponding to formula I are given below, however without limitation.
<Desc / Clms Page number 4>
EXAMPLE 1
EMI4.1
4-propargyloxyphenylacetamide 15 gr of methyl 4-propargyloxyphenylacetate are added to a solution of 100 cc of anhydrous methanol, previously saturated with ammonia gas; another 0.1 g of sodium is added and the mixture is left for 48 hours at room temperature. Most of the solvent is evaporated off in vacuo and the white solid filtered off.
Recrystallized from aqueous methanol; 11.6 g of product are obtained (yield 83%), Mp: 155-157 C '% calculated Cs 69.82; H: 5.85; N: 7.40% Found C: 69.521 H: 5.83, N: 7.33
EXAMPLE 2 3-methyl-4-allyloxyphenylacetamide
A solution of 120 cc of anhydrous methanol is saturated at 0 C with dry ammonia gas. 11 g of methyl 3-methyl-4-allyloxyphenylacetate and 0.1 g of sodium are added. It is left to stand for 48 hours at room temperature. Most of the solvent is evaporated off in vacuo and the white solid is filtered off.
Recrystallized from aqueous ethanol; 8.1 g of product are obtained (yield: 90%),
EMI4.2
F 1144-145.5 c% calculated: C: 70.221 H: 7.371 N: 6.82% found. C: 69.981H; 7.431 Nt 6.75 EXAMPLE 3
EMI4.3
3-'ehloro-4-propargyloxyphenylacetamide
A solution of 200 cc of anhydrous methanol is saturated at 0 C with dry ammonia gas. 23.8 g of methyl 3-chloro-4-propargyloxyphenylacetate and 0.1 g of sodium are added. The mixture is left to stand for 48 hours at room temperature. Most of the solvent is evaporated off in vacuo and the white solid is filtered off. It is recrystallized from aqueous methanol.
We obtain 18.7 gr of product
<Desc / Clms Page number 5>
(Yid: 81%); Fo: 154-156.5 C% calcd C: 59.07; H: 4.501 N; 6.26% found 'Ci 59.06H; 4.551 N: 6.27 EXAMPLE 4
EMI5.1
3-fluoro-4-proparqyloxyphénylacétmide 18.9 gr of 3-fluoro-4-propargyloxyphenylac6tonitrile are mixed with 100 cc of 35% hydrochloric acid. It is brought to 40 ° C. with vigorous stirring for 1 hour and a half to 2 hours. Then added at a temperature of 15-20 C, 100 cc of distilled water, then cooled in an ice bath for 30 minutes and the solid filtered.
Recrystallized from aqueous ethanol and
EMI5.2
obtained 15.9 g of product (Yield at 77%? r FO; 33-134% calculated: C: 63.76, - H:: 4.86, N: 6.76% Found C: 63.78; H; 4.95; N: 6.67 EXAMPLE 5
EMI5.3
3-bromo-4-ni6tallyloxy-5-methylphenylacetamide. 29.9 gr of 3-bromo-4-metallyloxy-5-methylphenylacetic acid, in 100 cc of anhydrous benzene and 24 gr of thionyl chloride are carried in a water bath at 70-80 C with stirring for 2 hours, the benzene is evaporated off in vacuo, another 50 cc of benzene are added and evaporated in vacuo. Crude acid chloride is
EMI5.4
added dropwise with stirring to 100 cc of concentrated ammonia, all in the ice bath.
The crude product is filtered, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. We obtain 21.3 g of
EMI5.5
product (Yield: 71%)? F: i.13-14 c% Calculated: C: 52.36; H: 5.41; N: 4.70% Found i, 4C: z -; ', s, Ifs 5.37; Nt 4,71 EXAMPLE 6 3-ethoxy-4-crotyloxyphenylacetamide 25 gr of methyl 3-ethoxy-4-crotyloxyphenylacetate are added to a solution of 150 cc of anhydrous methanol, beforehand.
<Desc / Clms Page number 6>
slightly saturated with ammonia gas; another 0.1 g of sodium is added and the mixture is left for 48 hours at room temperature. Most of the solvent is evaporated off in vacuo, diluted with water and the solid filtered off. Recrystallized from aqueous ethanol.
20.2 g of product are obtained (yield 86%); F 127-129 C% calcd C: 67.45; H: 7.68; N: 5.62% Found: C: 6.7.61; H; 7.62; N: 5.68 In the same way, the following compounds were prepared.
EMI6.1
3-methyl-4-ciatyloxyph6nylacetamide FC: 148.5-150 C (acetone-water)% calculated; Cs 71.20; H: 7.81y Ne 6.39% found. C: 70.80; H: 7.85; N: 6.29
EMI6.2
4-crotyloxyphenylacetamide F y 175-177 C (methanol-water)% calculated C: 70.22; H: 7.361 N: 6.82% Found: C: 70.13; H: 7.33; N: 6.93
EMI6.3
3-methyl-4-metallyloxyphenylacetamide FOr 118-1200C (ethanol-water)% calculated: C: 71.20; H: 7.81, N: 6.39
EMI6.4
% found: Cs 71.381H: 7.80; N: 6.23 3-chloro-4-allyloxyphenylacetamide PO4 144-146 C (ethanol-water)% Calculated: C: 58.54; H: 5.36; N: 6.20% Found: C: 58.29;
H: 5.44, .NI 6.34
EMI6.5
3-Chlor.o-4-crotyloxyphenylacetamide FO: 126.5-127.5 C (methanol-water)% calculated: C: 60.13; H: 5.89; N: 5.84% Found: C: 60.29; H: 5.86; N: 5.79
EMI6.6
3-ahloro-4-metallyloxypbenylacetamide FOr 104.5-105.5 C (methanol-water)
EMI6.7
Calculated% g C: 60.13; He 5.89; Ns 5.84% Found Cg 60.12; He 5.87; N: 5.85 3-methylw4-rrgyloxvphenylacetamiâe QF: 17.0-139 C (acetone-water)% Calculated: C: 70.91; H: 6.45; N: 6.89. % Found: C: 70.81; H: 6.44; N: 6.63
<Desc / Clms Page number 7>
Pharmacological results obtained for various amides according to the invention are given below in Tables I and II.
TABLE 1
EMI7.1
<tb>
<tb> Product <SEP> LD50 <SEP> Analgesia
<tb>
EMI7.2
¯¯¯ --êi9..mund Randall and Selitto 1 l600 (12.302080)> 400 63 (400)
EMI7.3
<tb>
<tb> II <SEP> @ 4000
<tb>
TABLE II
EMI7.4
<tb>
<tb> Product <SEP> '<SEP> Anti-inflammatory <SEP> activity <SEP> Antipyretic <SEP> activity
<tb> Abscess <SEP> Granulonia
<tb> 1 <SEP> 1.5 <SEP> Ph <SEP> 0.3 <SEP> Ph <SEP> 3 <SEP> x <SEP> Asp
<tb> II <SEP> active
<tb> III <SEP> active
<tb>
1 = 3-chloro-4-propargyloxyphenylacetamide II 3-chloro-4-crotyloxyphenylacetamide III 3-fluoro-4-propargyloxyphenylacetamide Ph phenylbutazone 'Asp = aspirin
LD50 values are given in mgr / kg of body weight in mice, administration being per os.
The Sigmund method, used for analgesic activity, gives the results for the ED50 value in mgr / kg.
The method of Randall and Selitto gives the threshold of sensitivity. The values in gr correspond to the maximum increase in the threshold, the value in parentheses corresponding to the dose administered in mgr / kg.
In the case of anti-inflammatory activity, the word "abscess" in Table II corresponds to the test of Benitz and Hall by which the weight reduction of an abscess caused by carrageenin is obtained using the verified compound. In the case of table / II
<Desc / Clms Page number 8>
the values given are compared with the penylbutazone considered to have, in these tests for anti-inflammatory activity, a value of 1.
The word "granulomies" refers to the well known test for induced granulomies; by cotton pastilles.
Finally, for the antipyretic activity, the comparison is made with aspirin considered to have an activity of 1.
The administration of these compounds is preferably by buccal or rectal route, namely, in the form of tablets or pellets with an enteric coating or in the form of suppositories. Of course, suitable excipients and other preparation agents are used.
The amides according to the invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents having similar or different activity.