<Desc/Clms Page number 1>
Aza-stéroldes et méthode de préparation.
La présente invention concerne les adamantane-l-
EMI1.1
carboxylates àe 'c-cthrr5.-.9-noxandxos t.-l-en--one-?,rs.o. ainsi que les, ,3-oximes et esters de 3-oximes correspondants.
Les demandes de brevets américains n 502.384 du.
22 octobre 1965 et 563.081 du 6 juillet 1966 décrivent un cer-
EMI1.2
tain nombre d'esters de 19-norandrost-en-oxiraese
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
où R est un atome d'oxygène ou un radical NOR', où R' est un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur.
Les composés de 1'invention,administrés par voie sous-cutanée,ont un effet durable d'inhibition de la nidation, mais ne sont ni progestatifs ni ahti-ovulatoires.
EXEMPLE I-
EMI2.2
Adamantane-carboxvlate de 17a-éth:yny.-.3-norandrost-4-en--one- . -01.
Une solution contenant 0,3 g d'acide adzmantane-l-ca boarr- lique, 10,0 ml de benzène anhydre et 0,6 ml de chlorure de thio- nyle est chauffée au reflux pendant 4 heures. Le benzène et le chlorure dethionyle sont chassés sous pression réduite. Le rosi- du est dissous dans 20 ml de benzène anhydre et additionné de
EMI2.3
447 mg de 1'améthyny3.-29-normdrost-,-.en--one-17-0. Le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures et le produit brut est chromatcgraphié sur de l'acide si? c3ue.Tads,man'ane--3.-caâboxy,a.. te de lia-éthynyl-? .noraaudrost ..ony-ars-3p-ol est yecristal- lisé dans l'éther éthylique.
Fond à 214-216 C
EtOH
EMI2.4
ÀI1ax. ;2lu0 m!'t Calculé pour 3Iï,O c9 80,83; Ii, 8,75 Trouvé : C, 81,06j H, 8,81 EXEMPLE II -
EMI2.5
17a-Ethynyl.-1?;s-acia:aantox -19 -nor anùros t-'-Q!l.-:'--one oxime Un mélange contenant .00 , d'aàanlantaaie-1-carboxylate
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
de 17a-éthynyl-19-norandrost-l-en-3-one-17i¯-ol préparé par le procédé de l'exemple 1, 1,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine , et 20 ml de pyridine est chauffé pendant 30 minutes au bain de vapeur.
Le mélange est refroidi et versé dans un excès d'eau et de glace.Le précipité formé est recueilli par filtration et recristallisé dans le méthanol pour donner de la 17a-éthynyl0-17ss-
EMI3.2
adamantoxy-19-norandrost-4-en-3-one oxime,fondant à 191-1930C.
EtOH @ max. 239 m
EMI3.3
Calculé pour C31H1Ni105H20: Ce 76e85; Ho 8,74; N, 2s9; 0,12,,02 Trouvé z Ce 76)62;- H, 8e77; Ne 2e97; Oal7.,7 La la-éthynyl-17's-adamantoxy-19-norandrost-l-en-3-one oxime préparée par le procédé de l'exemple II peut être convertie en ester d'oxime par estérification de l'oxime au moyen d'un anhydride diacide convenable, comme l'anhydride acétique, pro-
EMI3.4
pioniquee n-valérique, caprylique, benzotque, salicylique,etc.
Les composés de l'invention ontun effet inhibiteur de la nidation de longue durée lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée. Les composés sont essayés de la manière suivantes
Des rates dont la fécondité est connue reçoivent en injection sous-cutanée une dose du composé à essayer dans de l'huile de sésame,, Sept jours après l'injection, les rates sont mises en présence des mâles jusque ce qu'on constate la gravidité.
EXEMPLE III-
EMI3.5
On administre pr voie sous-sutanëe a dix rates une dose de 6,4 mg/3<g au poids du corps à'àat>.;mntéa;e-1-carbo;yr],;t;e de .E.tt",^ t.'$r.i',ßn,',r. M..aô5li , '', à "s'"'w'Ca: om'd"'l," "f''"l.,a^ "n?e On laisse leo ra- tes cohabiter avec qat,re JàloJ sept jours âpres l-'injection, louées lop e G's .;,6z j 61=x:fl,c::nTnt graviûos sp jour> '!y4i prnmiéro C0lt'ài>ihu1àQi3e 1.. stl.E'd . ß > sâb zdniinEx5%ro à dix C.G9tFi3 voie. "'W'1r';Y18'..:Iz".', une uase
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
de 30 mg/kg de poids du corps dadamrntune¯7.-cnrbo.ylato so 17a- éthynyl-1.9-nor-4-androsten-175-ol-3-oxime. On laisse les rates, cohabiter avec quatre mâles sept jours après l'injection. Toutes les femelles deviennent gravides 54 jours après. la première cohabitation.
En portant la dose à 60 mg/kg du poias du corps, on atteint une durée de 88 jours de cohabitation avant la gravidité.
REVENDICATIONS..
1 - Procédé de préparation-d'un composé de formule:
EMI4.2
où R est un raaical oxo ou un radical de formule R'ON, où R' est un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur. caractérisé.
EMI4.3
en ce qu'on prépare l'udamantane-l-carboxylate du composé 17- hyd roxy-subs t itué correspondant.
<Desc / Clms Page number 1>
Aza-sterols and method of preparation.
The present invention relates to adamantane-1-
EMI1.1
carboxylates α 'c-cthrr5 .-. 9-noxandxos t.-1-en-one - ?, rs.o. as well as the corresponding,, 3-oximes and esters of 3-oximes.
U.S. Patent Application Nos.502,384 of the.
October 22, 1965 and 563.081 of July 6, 1966 describe a certain
EMI1.2
a number of esters of 19-norandrost-en-oxiraese
The compounds of the present invention correspond to the general formula:
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
where R is an oxygen atom or a NOR 'radical, where R' is a hydrogen atom or a lower acyl radical.
The compounds of the invention, administered subcutaneously, have a long-lasting effect of inhibiting implantation, but are neither progestins nor anti-ovulatory.
EXAMPLE I-
EMI2.2
17a-eth: yny .-. 3-norandrost-4-en-one- adamantane-carboxylate. -01.
A solution containing 0.3 g of adzmantane-1-ca boarrlic acid, 10.0 ml of dry benzene and 0.6 ml of thionyl chloride is heated under reflux for 4 hours. Benzene and thionyl chloride are driven off under reduced pressure. The roside is dissolved in 20 ml of anhydrous benzene and added with
EMI2.3
447 mg of amethyny3-29-normdrost -, -. En - one-17-0. The mixture is heated under reflux for 20 hours and the crude product is chromatographed on acid si? c3ue.Tads, man'ane - 3.-caâboxy, a .. te de lia-ethynyl-? .noraaudrost ..ony-ars-3p-ol is crystallized from ethyl ether.
Melts at 214-216 C
EtOH
EMI2.4
ÀI1ax. ; 2lu0 m! 'T Calculated for 3I1.0 c9 80.83; II, 8.75 Found: C, 81.06H, 8.81 EXAMPLE II -
EMI2.5
17a-Ethynyl.-1?; S-acia: aantox -19 -nor anùros t -'- Q! L .-: '- one oxime A mixture containing .00, aàanlantaaie-1-carboxylate
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
of 17a-ethynyl-19-norandrost-1-en-3-one-17ī-ol prepared by the process of Example 1, 1.0 g of hydroxylamine hydrochloride, and 20 ml of pyridine is heated for 30 minutes in the steam bath.
The mixture is cooled and poured into an excess of water and ice. The precipitate formed is collected by filtration and recrystallized from methanol to give 17a-ethynyl0-17ss-
EMI3.2
adamantoxy-19-norandrost-4-en-3-one oxime, melting at 191-1930C.
EtOH @ max. 239 m
EMI3.3
Calculated for C31H1Ni105H20: Ce 76e85; Ho 8.74; N, 2s9; 0.12 0.02 Found: Ce 76) 62; - H, 8e77; Ne 2e97; Al7., 7 La-ethynyl-17's-adamantoxy-19-norandrost-1-en-3-one oxime prepared by the process of Example II can be converted to the oxime ester by esterification of the oxime using a suitable diacid anhydride, such as acetic anhydride, pro-
EMI3.4
pionic n-valeric, caprylic, benzotque, salicylic, etc.
The compounds of the invention have a long lasting implantation inhibitory effect when administered subcutaneously. The compounds are tested as follows
Female rats of known fecundity are injected subcutaneously with a dose of the compound to be tested in sesame oil. Seven days after the injection, the spleens are placed in the presence of the males until it is observed. gravity.
EXAMPLE III-
EMI3.5
Ten female rats were administered a dose of 6.4 mg / 3 <g body weight sub-sutaneously at> .; mntéa; e-1-carbo; yr],; t; e de .E. tt ", ^ t. '$ r.i', ßn, ', r. M..aô5li,' ', à" s' "'w'Ca: om'd"' l, "" f '' " l., a ^ "n? e We let leo ra- tes cohabit with qat, re JàloJ seven days after the injection, rented lop e G's.;, 6z j 61 = x: fl, c :: nTnt graviûos sp day> '! y4i prnmiéro C0lt'ài> ihu1àQi3e 1 .. stl.E'd. ß> sâb zdniinEx5% ro to ten C.G9tFi3 lane. "'W'1r'; Y18 '..: Iz".', A uase
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
of 30 mg / kg body weight dadamrntunē7.-cnrbo.ylato so 17a-ethynyl-1.9-nor-4-androsten-175-ol-3-oxime. The spleens are allowed to cohabit with four males seven days after the injection. All females become pregnant 54 days later. the first cohabitation.
By increasing the dose to 60 mg / kg body weight, 88 days of cohabitation before pregnancy is achieved.
CLAIMS ..
1 - Process for the preparation of a compound of formula:
EMI4.2
where R is an oxo radical or a radical of formula R'ON, where R 'is a hydrogen atom or a lower acyl radical. characterized.
EMI4.3
in that the udamantane-1-carboxylate of the corresponding 17-hydro-substituted compound is prepared.