<EMI ID=1.1>
zépine -11 (10H) -one s.
<EMI ID=2.1>
La présente invention a pour objet des composés de formule générale:
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
drogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, et l'un des
<EMI ID=6.1>
l'autre représente un atomo d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
.^'invention a aussi pour objet un procédé de préparation <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
ou un composé de formule III
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
vant atteindre par exemple 100 atmosphères. L'hydrogénation en pré- <EMI ID=12.1>
viennent aux fins de l'invention sont.. par exemple, les alcools aliphatiques, l'éther glycolique, le dioxanne, le tétrahydro-
<EMI ID=13.1>
cédé se prêtant à la conversion de radicaux nitro aromatiques en radicaux amino aromatiques. La réduction peut, par exemple être exécutée au moyen d'hydrogène naissant formé, par exemple, par la
<EMI ID=14.1>
minéral. Cette réaction peut aussi ��tre exécutée en présence d'un
<EMI ID=15.1>
d'aluminium dans une solution aqueuse ou alcoolique alcaline ou de l'amalgame d'aluminium. La réduction peut être exécutée de
<EMI ID=16.1>
Lorsqu'on forme, suivant un procédé de l'invention, un composé de formule générale I comme défini ci-dessus, dans
<EMI ID=17.1>
chose est désirable, convertir ce composé, par exemple par alkyla-
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
ou ramifiée.
Les composés de départ de formules II et III sont connue,
<EMI ID=20.1> ou bien, on peut obtenir ces composes par des procédés classiques,
<EMI ID=21.1>
présence d'un agent d'halogénation (comme le chlorure de thionyle) ''
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
ou de formule:
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
née ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, puis en
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
sente un radical alkyle on chaîne droite ou ramifiée,
Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être ,
<EMI ID=28.1>
classiques. Ces sels d'addition peuvent être des sels d'acides organiques ou inorganiques. Les sels qui conviennent pour les compo-
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
dition d'acides ph&rmaceutiquoment acceptables sont notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, <EMI ID=31.1>
que et sédatif.
On détermine l'effet analgésique de ces composés sur des souris au moyen d'une pince à queue de Dieffenbach suivant le pro-
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
trées sous forme d'un produit de trituration dans le tylose au moyen d'une sonde stomacale. On applique la pin.ce sur la queue à des intervalles do 30 minutes et on détermine le nombre d'animaux qui
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
(lOH)-one, .. ,
On détermine l'activité antipyrétique chez des rata dont la température du corps est normale. On utilise dos rats FW49 d'un poids moyen de, 140 g d'un élevage dp la Demanderesse, Les substances à essayer sont administrées sous forme de produit de trituration dans le tylose au moyen d'une sonde stomacale.
La température du corps des rats est mesurée de manière
<EMI ID=39.1>
Les conditions atmosphériques sont maintenues constantes au cours
des essais. Les substances sont administrées après une période de 1 heure au moins au cours de laquelle la température du corps des rats non traités pris individuellement est constante. La réduction maximum moyenne de la température du corps est déterminée pour les composés ci-après:
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
cellules photo-électriques. Des faisceaux, de lumière sont dirigés depuis le haut vers ces cellules photo-électriques de sorte quel . lorsque les souris passent au-dessus des cellules photos-électriques, des relais de comptage enregistrant les interruptions du faisceau lumineux sont excités. Les essais sont exécutés 30 minutes après l'administration de$ substances présentées sous forme de produits <EMI ID=42.1>
stomacale. Un groupe d'animaux témoins ne reçoivent que le milieu
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1> <EMI ID=45.1>
Les composés préférés faisant l'objet de l'invention sont <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
ou de chlore ou un radical méthyle ou éthyle. Dos composés préférés en particulier en raison de leurs propriétés pharmacologiques spécialement intéressantes sont les suivants :
<EMI ID=48.1>
tiques comprenant au moins un composa suivant l'invention, comme défini ci-dessus, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique et/ou en combinaison avec d'autres substances actives.
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1>
Bous forme de granules, de comprimés, de dragées, de capsules de sirops, d'émulsions, de suspensions ou do gouttes, ces compositions pouvant comprendre des véhicules et/ou excipients classiques en phar-
<EMI ID=51.1>
notamment le lactose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon soluble, -. et le stéarate de magnésium.
Dans les compositions 4 usage parentéral, le véhicule peut être un liquide stérile parentéralement acceptable., comme de 1.'eau
<EMI ID=52.1>
les. Les compositions à usage rectal peuvent se présenter sous forme de suppositoires dont le véhicule comprend une base pour suppositoires
Avantageusement, les composés peuvent être présentés en
<EMI ID=53.1>
toires et les ampoules sont des exemples de doses unitaires appro-
<EMI ID=54.1>
Les exemples ci-après illustrent la préparation des compo- ses suivant l'invention ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés comme constituants actifs,
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
composé fond au-delà de 320[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
rature ambiante sous la pression atmosphérique.Après 100 minutes, la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée. On élimine le cataly-
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
on hydrogène le composé à la teMpératUre ambiante sous la pression atmosphérique. Après 3 heures, la quantité calculée d'hydrogène a
<EMI ID=64.1>
pore le filtrat à siccité sous vide. On recristallise le résidu
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
à chaud, on l'évaporé sous vide et on la mélange avec de l'éther.
<EMI ID=69.1> la suspension avec 2 ml (environ 0,03 mole) d'hydrate d'hydrazine
<EMI ID=70.1>
la solution à chaud et on évapore le filtrat sous vide. On
<EMI ID=71.1> <
<EMI ID=72.1>
1 heure. On filtre la solution à chaud et on évapore le filtrat
<EMI ID=73.1>
1 heure dans 50 ml d'eau. Après refroidissement, on isole les cristaux par filtration sous vide et on les recristallise!
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1> .! <EMI ID=76.1>
6,2 ml d'acide chlorhydrique 5N, On chauffe la solution au re- flux pendant 1,5 heure, puis on la filtre à chaud et on l'évaporé partiellement sous vide. On mélange alors le résidu avec 100 ml d'éther et on isole par filtration sous vide les cristaux qui se séparent, on les lave avec 200 ml de chlorure do méthylène chaud, . puis on les agite dans une solution diluée d'hydroxyde do sodium,
on les lave à l'eau et on les recristallise dans du diméthylforma-
<EMI ID=77.1>
lition. Pendant l'ébullition, on ajoute 1,7 g do poudre de for en 30 minutes. Après agitation au reflux pendant 5 heures, on alcalinise le mélange au moyen d'une solution diluée d'hydroxydo de sodium et on le filtre sous vide. On fait bouillir le gâteau de filtration avec 50 ml de chlorure de méthylène, on évapore
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1> on recristallise le résidu dans du diméthylformamide aqueux à
20�, P.F.287-289[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
oxazépine-ll(10H)-one et 5 g de nickel de Raney dans 200 ml de méthanol et on hydrogène le composé à la température ambiante sous une pression de 6 atmosphères" Après environ 17 heures*' la quantité calculée d'hydrogène est absorbée, On mélange la solution avec 100 ml de diméthylformamide et on la chauffe
jusqu'à dissolution du composé aminé précipitée puis on élimine le catalyseur par filtration. On évapore la solution partielle
<EMI ID=81.1>
les cristaux par filtration sous vide et on les recristallise
<EMI ID=82.1>
100 ml de méthanol et on hydrogène'le composé à la température
<EMI ID=83.1>
res, la quantité calculée d'hydrogène est absorbée. On isole le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange le.1
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
flux pendant 7 heureset on laisse le mélange refroidir. On filtre alors le mélange de réaction et; on évapore le filtrat
<EMI ID=89.1>
de nickel de Raney à 90[deg.]Ç sous une pression de 51 atmosphères
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE 7 -
<EMI ID=95.1>
benzène: cyclohexane) ,
<EMI ID=96.1>
On forme le chlorhydrate en faisant réagir la base
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
On forme le chlorhydrate en faisant réagir la base libre ;
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE 9. - .
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
On forme le chlorhydrate par réaction de la base libre
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
quantité calculée en hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on recristallise
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
1 comprimé contient:
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
' l'amidon de pomme de terre et le phosphate de calcium au moyen
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés,. , Poids d'un comprimé: 250 mg
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1 suppositoire contient:
<EMI ID=124.1>
Préparation analogue à celle de l'exemple 14.
<EMI ID=125.1>
1 comprimé contient:
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
Préparation analogue à celle de l'exemple 12 . Poids d'un comprimé: 250 mg
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
1 noyau de dragée contient;
<EMI ID=130.1>
On granule les constituants actifs en mélange avec le lactose et l'amidon de mais au moyen d'une solution aqueuse
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
avec le stéarate de magnésium et on presse le mélange en noyaux
<EMI ID=133.1> <EMI ID=134.1>
On enrobe les noyaux de dragées ainsi formes d'une enveloppe constituée essentiellement par du talc et du sucre.. suivant des procédés classiques. On polit les, dragées finies au moyen de cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 600 mg.
EXEMPLE 18 -
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
1 suppositoire contient:
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
1 comprimé contient:
<EMI ID=140.1>
On humidifia un mélange des constituants actifs et de la cellulose au moyen d'une solution aqueuse à 10% de poly-
<EMI ID=141.1>
<EMI ID = 1.1>
zepin -11 (10H) -one s.
<EMI ID = 2.1>
The present invention relates to compounds of general formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
drogen or halogen or a lower alkyl radical, and one of the
<EMI ID = 6.1>
the other represents one atom of hydrogen, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
. ^ The invention also relates to a preparation process <EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
or a compound of formula III
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
reaching for example 100 atmospheres. The pre-hydrogenation <EMI ID = 12.1>
for the purposes of the invention are, for example, aliphatic alcohols, glycolic ether, dioxane, tetrahydro-
<EMI ID = 13.1>
A yield suitable for the conversion of nitro aromatic radicals into aromatic amino radicals. The reduction can, for example be carried out by means of nascent hydrogen formed, for example, by the
<EMI ID = 14.1>
mineral. This reaction can also be performed in the presence of a
<EMI ID = 15.1>
aluminum in an aqueous or alcoholic alkaline solution or aluminum amalgam. The reduction can be executed from
<EMI ID = 16.1>
When forming, according to a process of the invention, a compound of general formula I as defined above, in
<EMI ID = 17.1>
thing is desirable, converting this compound, for example by alkyla-
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
or branched.
The starting compounds of formulas II and III are known,
<EMI ID = 20.1> or else, these compounds can be obtained by conventional methods,
<EMI ID = 21.1>
presence of a halogenating agent (such as thionyl chloride) ''
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
or formula:
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
born above and Hal represents a halogen atom, then in
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
feels an alkyl radical on a straight or branched chain,
The compounds forming the subject of the invention can be,
<EMI ID = 28.1>
classic. These addition salts can be salts of organic or inorganic acids. The salts which are suitable for the compounds
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
In particular, ph & rmaceutically acceptable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, <EMI ID = 31.1>
that and sedative.
The analgesic effect of these compounds on mice is determined by means of Dieffenbach's tail forceps according to the procedure.
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
entered as a product of trituration in the tylose by means of a stomach probe. The pin is applied to the tail at 30 minute intervals and the number of animals determined.
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
(lOH) -one, ..,
Antipyretic activity is determined in rats with normal body temperature. FW49 rats with an average weight of 140 g from an applicant's farm are used. The substances to be tested are administered in the form of a trituration product in the tylose by means of a stomach probe.
The body temperature of rats is measured so
<EMI ID = 39.1>
Atmospheric conditions are kept constant during
tests. The substances are administered after a period of at least 1 hour during which the body temperature of the untreated rats taken individually is constant. The average maximum reduction in body temperature is determined for the following compounds:
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
photoelectric cells. Beams of light are directed from above towards these photoelectric cells so that. when the mice pass over the photoelectric cells, counting relays recording the interruptions of the light beam are energized. Tests are performed 30 minutes after administration of $ substances presented as products <EMI ID = 42.1>
stomach. A group of control animals receive only the medium
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1> <EMI ID = 45.1>
The preferred compounds which are the subject of the invention are <EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
or chlorine or a methyl or ethyl radical. Preferred compounds in particular because of their especially valuable pharmacological properties are as follows:
<EMI ID = 48.1>
ticks comprising at least one compound according to the invention, as defined above, in association with a pharmaceutical vehicle or excipient and / or in combination with other active substances.
<EMI ID = 49.1> <EMI ID = 50.1>
In the form of granules, tablets, dragees, syrup capsules, emulsions, suspensions or drops, these compositions possibly comprising vehicles and / or conventional excipients in pharmaceutical form.
<EMI ID = 51.1>
in particular lactose, potato starch, soluble starch, -. and magnesium stearate.
In compositions for parenteral use, the vehicle may be a sterile parenterally acceptable liquid, such as water.
<EMI ID = 52.1>
the. The compositions for rectal use may be in the form of suppositories, the vehicle of which comprises a base for suppositories
Advantageously, the compounds can be presented in
<EMI ID = 53.1>
tins and ampoules are examples of approximate unit doses.
<EMI ID = 54.1>
The examples below illustrate the preparation of the compounds according to the invention as well as pharmaceutical compositions containing such compounds as active constituents,
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1> <EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
compound melts above 320 [deg.] C with decomposition.
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
rature under atmospheric pressure. After 100 minutes, the calculated amount of hydrogen was absorbed. The cataly-
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
the compound is hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure. After 3 hours, the calculated amount of hydrogen has
<EMI ID = 64.1>
pore the filtrate to dryness under vacuum. The residue is recrystallized
<EMI ID = 65.1> <EMI ID = 66.1> <EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
when hot, evaporated in vacuo and mixed with ether.
<EMI ID = 69.1> the suspension with 2 ml (approximately 0.03 mol) of hydrazine hydrate
<EMI ID = 70.1>
the hot solution and the filtrate evaporated in vacuo. We
<EMI ID = 71.1> <
<EMI ID = 72.1>
1 hour. The solution is filtered hot and the filtrate is evaporated.
<EMI ID = 73.1>
1 hour in 50 ml of water. After cooling, the crystals are isolated by vacuum filtration and recrystallized!
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>.! <EMI ID = 76.1>
6.2 ml of 5N hydrochloric acid. The solution is heated under reflux for 1.5 hours, then filtered while hot and partially evaporated in vacuo. The residue is then mixed with 100 ml of ether and the crystals which separate are isolated by vacuum filtration, washed with 200 ml of hot methylene chloride. then they are stirred in a dilute sodium hydroxide solution,
they are washed with water and recrystallized from dimethylforma-
<EMI ID = 77.1>
lition. While boiling, 1.7 g of baking powder are added over 30 minutes. After stirring at reflux for 5 hours, the mixture is basified with dilute sodium hydroxide solution and filtered under vacuum. The filter cake is boiled with 50 ml of methylene chloride, evaporated
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1> the residue is recrystallized from aqueous dimethylformamide at
20 �, P.F. 287-289 [deg.] C.
<EMI ID = 80.1>
oxazepine-11 (10H) -one and 5 g of Raney nickel in 200 ml of methanol and the compound is hydrogenated at room temperature under a pressure of 6 atmospheres "After about 17 hours * 'the calculated amount of hydrogen is absorbed , The solution is mixed with 100 ml of dimethylformamide and heated
until the precipitated amino compound has dissolved, then the catalyst is removed by filtration. The partial solution is evaporated
<EMI ID = 81.1>
the crystals by vacuum filtration and recrystallized
<EMI ID = 82.1>
100 ml of methanol and the compound is hydrogenated at temperature
<EMI ID = 83.1>
res, the calculated amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is isolated by filtration, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from a mixture.
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
flow for 7 hours and allow the mixture to cool. The reaction mixture is then filtered and; the filtrate is evaporated
<EMI ID = 89.1>
of Raney nickel at 90 [deg.] Ç under a pressure of 51 atmospheres
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
EXAMPLE 7 -
<EMI ID = 95.1>
benzene: cyclohexane),
<EMI ID = 96.1>
The hydrochloride is formed by reacting the base
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
The hydrochloride is formed by reacting the free base;
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
EXAMPLE 9. -.
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
The hydrochloride is formed by reaction of the free base
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
quantity calculated as hydrogen, the catalyst is separated by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and recrystallized
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
1 tablet contains:
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
'' potato starch and calcium phosphate using
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
magnesium stearate and the mixture is pressed into tablets ,. , Weight of one tablet: 250 mg
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1> <EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
1 suppository contains:
<EMI ID = 124.1>
Preparation analogous to that of Example 14.
<EMI ID = 125.1>
1 tablet contains:
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
Preparation analogous to that of Example 12. Weight of one tablet: 250 mg
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
1 core of dragee contains;
<EMI ID = 130.1>
The active constituents are granulated in admixture with the lactose and corn starch by means of an aqueous solution.
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
with magnesium stearate and the mixture is pressed into nuclei
<EMI ID = 133.1> <EMI ID = 134.1>
The dragee cores thus formed are coated with an envelope consisting essentially of talc and sugar, according to conventional methods. The finished dragees are polished using beeswax. Weight of a dragee: 600 mg.
EXAMPLE 18 -
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
1 suppository contains:
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
1 tablet contains:
<EMI ID = 140.1>
A mixture of the active constituents and the cellulose was moistened with a 10% aqueous solution of poly-.
<EMI ID = 141.1>