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Compositions fibrinolytiques .
La présente invention concerne l'induction de l'activité fibrinolytique . Plus particulièrement , elle concerne des compositions produisant des degrés élevés , durables et utiles , d'activité fibrinolytique par l'action d'alkylène-bis
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lëtrahyd.ro-1,2,3,-isoquinoléine7 de formule suivante :
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dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;
les substituants R' ,R"5' R'''5, R'6 , R"6 et R'''6, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur, hydroxy , alkoxy inférieur , alkényloxy inférieur , alkynyloxy inférieur , acyloxy inférieur, aryloxy , phénylalkoxy inférieur , amino , alkylamino inférieur, acylamino inférieur ou nitro ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et les compositions pharmaceutiques contenant ces substances . Deux des substituants sur l'un des noyaux aromatiques ou sur les deux peuvent être liés et former ainsi un groupe (alkylène inférieur)dioxy ; "alk" représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 15 atomes de carbone .
L'expression " sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable Il comprend les sels tels que :les sels d'acides minéraux , par exemple , chlorhydrate , bromhydrate , sulfate et phosphate ; et les sels d'acides organiques tels que : succinate , lactate , benzoate, acétate , p-toluènesulfonate et benzènesulfonate et d'autres formés à partir d'acides utilisés de manière classique dans la technique pharmaceutique .
Dans la formation d'un caillot de sang , par exemple d'un thrombus, le fibrinogène , protéine soluble du plasma, est transformé en fibrine protéine insoluble . A mesure que la fibrine se dépose , elle englobe les cellules de sang au sein de sa masse pour former un coagulum . Dans le cas d'un thrombus, le coagulum influe ordinairement sur l'écoulement du sang dans le vaisseau .
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La défense de l'organisme contre cet accident est la protéine du plasma appelée plasminogène qui, dans certai- nes conditions peut être activée par un " activateur Il, de sorte que le plasminogène est transformé en une protéine, la plasmine . La plasmine possède la propriété de digérer effica- cement et détruire la fibrine ( fibrinolyse) . La fibrinolyse aboutit à la dissolution du caillot , et dans le cas d'un throm- bus, restaure l'état ouvert du vaisseau .
Dans les conditions normales , l'organisme présente de faibles teneurs en "activateur" dans le courant sanguin . On suppose que de faibles quantités de plasminogène sont constamment transformées en plasmine par l'action de l'activateur . Cependant , du point de vue quantitatif , la quantité d'activateur normalement présent est insuffisante pour produire suffisamment de plasmire pour lyser la quantité de fibrine relativement élevée présente dans un caillot tel qu'un thrombus .
Les composés de formule A ci.dessus ont la propriété de stimuler la production et/ou la libération de quan- ti;;és relativement élevées d'activité de "l'activateur" dans le courant sanguin . Ces composés provoquent des teneurs accrues d'activateur qui ,à leur tour , produisent des teneurs élevées de plasmine dans le caillot et ceci aboutit à la dissolution de ce dernier .
En conséquence , les composés de formule A peuvent être utilisés pour dissoudre la fibrine là où elle est déposée dans l'organisme indépendamment de la cause de son dépôt.
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L'activité fibrinolytique in vitro est mani- festée par de nombreux composés tels que les acides sulfoniques, les dérivés de l'acide salicylique ,les acides gras à longue chaîne et les acides insaturés halogénés . Les composés de la présente invention sont actifs invivo ce qui est beaucoup plus important .
L'activité fibrinolytique in vivo peut être induite par des composés tels qu'acide nicotinique , procaine, phénylbutazone acétylcholine , épinéphrine , sérotonine et histamine . Cependant l'effet de ces composés est de courte durée, c'est-à-dire de l'ordre de quelques minutes . Les composés de formule A, au contraire , peuvent induire une activité fibrinolytique prolongée , c'est-à-dire de l'ordre de plusieurs heures .
Certaines sulfonylurées et certains stéroldes peuvent induire une augmentation de l'activité fibrinolytique, mais une période de retard de l'ordre de quelques heures précède la lente augmentation d'activité lytique . Les composés de ce type ne peuvent pas être utilisés lorsqu'on emploie une substance destinée à une thérapeutique thrombolytique , parce que dans ce cas l'activité doit être induite rapidement pour être efficace dans la dissolution des caillots . Les composés de formule A, au contraire , sont fortement efficaces pour cette utilisation parce qu'ils induisent l'activité lytique maximale en quelques minutes après l'administration .
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On a utilisé pour la thrombolyse , la streptoki- nase, protéine streptococcique ,mais les effets secondaires de pyrogénicité et de réactions anaphylactiques ont limité son utilisation . Au contraire , les composés de formule A sont exempts de ces réactions secondaires .
On a également utilisé l'urokinase , protéine isolée de l'urine humaine , pour la thrombolyse , mais les difficultés appliquées par l'accumulation de grandes quantités de matière première , l'urine humaine , et le prix de revient élevé de la préparation de la substance ,ont proscrit son utilité générale et pratique .
On a également utilisé des pyrogènes bactériens pour réaliser la thrombolyse , mais la gravité et le caractère imprévisible des réactions pyrogènes ont annulé leur utilité Les composés de formule A ne sont pas pyrogènes .
En bref, les composés fibrinolytiques de formule A sont les premières substances synthétiques présentant une activité in vivo chez les mammifères , ils sont très puissants d'une activité se manifestant rapidement et de longue durée ; Ils se préparent facilement et ne présentent aucune des diffi- cultés associées aux substances d'origine naturelle .
Les composés de formule A peuvent être utilisés pour réaliser la fibrinolyse sur le caillot dans la thrombose aiguë . On peut également les utiliser en prophylaxie pour maintenir une activité fibrinolytique accrue à long terme et diminuer ainsi l'incidence de nouveaux épisodes thrombotiques .
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Les alkylènes bi.stétrahydro. l, 2 t 3 4-isoquino- léinet leurs sels d'addition d'acides présents dans les compositions de/l'invention , lorsqu'on les utilise conformément à l'invention , possèdent un degré élevé d'activité et par conséquent de faibles quantités seulement sont nécessaires pour produire les effets fibrinolytiqueschez les mammifères . A ces doses , les effets secondaires sont généralement négligeables.
Lorsque les substituants R5 et R6 dans la formule A comprennent des groupes hydroxy , la production d'une bonne action fibrinolytique s'accompagne d'effets d'abaissement de la pression sanguine modérés à accentués .
Les fonctions oxygénées sont généralement avantageuses pour une activité fibrinolytique maximale et selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention , R5 et R6 comprennent une ou plusieursfonctions alkoxy inférieur tel que méthoxy , isopropoxy, butoxy ou méthylène dioxy . Ces fonctions ont une efficacité maximale lorsqu'elles sont situées en position 6 et 7 des noyaux tétrahydroisoquinoléine .
La chaîne alkylène désignée par "alk" , peut varier dans de larges limites en conservant le pouvoir fibri- nolytique . L'activité est maximale cependant lorsque les noyaux tôtrahydroisoquinoléines sont séparés par des chaînes ayant de 3 à 10 atomes de carbone . Des exemples de ces chaînes comprennent les 2-propyltriméthylène , tétraméthylène , 1,8- diéthyloctaméthylène et décaméthylène .
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Dans les composés préférés de l'invention , les groupes R1 ,R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone .
Les composés préférés sont ceux dans lesquels R1, R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle .
Les composés de formule A sont facilement préparés par des procédés fréquemment décrits dans la littérature.
D'une manière générale , leur préparation comprend la réaction d'une phényléthylamine substituée de façon convenable avec un dicarboxyalkane, le pont entre les fonctions carboxyle corres- pondant à la longueur de la chaîne alkylène désirée . On cyclise le dérivé bis-phényléthylamide ainsi obtenu par déshydratation
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en alkylène bisflihydro-3,y-isoquinoléin J. On transforme ensuite cette dernière en un composé de formule A par réduction en alkyléne-bis-Létrahydra-1,2,3,-isoquinoléincorrespondante .
Il apparaîtra de l'examen des procédés de synthèses intervenant dans la fabrication de ces composés qu'ils peuvent exister sous des formes isomères . Dans les cas les plus simples, c'est-à-dire dans lesquels R1 ,R2 , R3 et R4 de la formule A représentent des atomes d'hydrogène , il y a des diastéréoisomères dl et meso . Lorsque des centres asymétriques supplémentaires sont introduits , la situation devient plus complexe et on peut trouver davantage de diastéréoisomères .
La demanderesse a étudié les pouvoirs fibrino- lytiques des divers diastéréoisomères ainsi que des mélanges de diastéréoisomères dont ils sont dérivés . Dans chaque cas, on a trouvé que les composés purs et les mélanges sont des agents
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fibrinolytiques utiles . La formule A vise donc tous les isomères prenant naissance pendant la synthèse de ces composés.
Il est entendu que la désignation de composés de formule A , par les noms et formules , désigne dans la présente description tous les isomères et leurs mélanges sauf indication contraire.
Une caractéristique remarquable des composés de formule A est - leur.absence relative de toxicité . Bien qu'ils soient actifs à de très faibles doses, il est possible de dépasser les doses efficaces minimales dans des larges marges, sans rencontrer de réaction nuisible grave . Ceci permet d'utiliser les composés sans égard à des effets secondaires indé irables comme ceux qu'on rencontre ainsi fréquemment lors d'un surdosage intem- pestif d'autres substances de pouvoir élevé . Par exemple , par administration intrapéritonéale à des rats, on a trouvé que les composés de formule A sont efficaces pour induire la fibrinolyse à 0,05 mg/kg .
La demanderesse a trouvé bien entendu que les mêmes composés pouvaient être administrés à des doses de 100 mg/kg . Par administration intraveineuse à des rats , les composés sont efficaces à 0,05 mg/kg et également à 80 mg/kg . Ils sont actifs par voie orale chez les rats à des doses de 5 à 300 mg/kg . Chez les chiens ,ils sont actifs par administration intraveineuse à 0,5 mg/kg et également à 60 mg/kg . Chez l'homme , on peut les administrer par voie parentérale aux doses de 0,1 mg/kg à 50 mg/kg .
Ces doses sont données à titre d'illustration , sans toutefois limiter l'appli- cation de l'invention . Le médecin peut trouver judicieux d'ajuster la dose suivant la réponse individuelle du patient .
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Les compositions de l'invention contiennent
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une alkylène-bisLtétrahydro-1, 2, 3, .-.tsaquinolé3.nde formule A ou un de ses sels d'addition d'acide non toxique ,conjointement avec un support . Le support peut être un solide ou un liquide et les compostions peuvent être sous forme de comprimés , de capsules contenant un liquide , de capsules sèches , de dragées, de pilules , de solutions aqueuses , de solutions non aqueuses, de gelées , de suppositoires , de sirops , de suspensions , de pulvérisations ou de poudres et des analogues . Les compositions peuvent contenir et contiennent dans de nombreux cas , des agents de conservation , des agents colorants et parfums convenables .
A titre d'exemples de supports que l'on peut utiliser dans la préparation des produits de l'invention , on peut citer les capsules de gélatine , les sucres tels que lactose et saccharose ; cellulose , méthylcellulose et acétate-phtalate de @@llulose ; gélatine ; talc , stéarate de magnésium ; huile végétale telle que l'huile d'arachide, huile de graine de coton , huile de sésame , huile de mais et huile de théobrome ; vaseline liquide , polyéthylèneglycol; glycérine ; sorbitol , propylèneglycol ; éthanol , gélose ; eau et solution saline isotonique .
Dans la préparation des compositions de l'in- vention pour les applications pharmaceutiques , on utilise les pratiques et précautions classiques . Les compositions destinées à l'administration parentérale doivent être stériles
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et ceci peut être réalisé soit en utilisant des ingrédients stériles et en effectuant la production en conditions asep- tiques , ou en stérilisant la composition finale par l'un des procédés usuels tels que ultra-filtration ( filtration millipores) . On devra prendre habituellement soin à ce qu'il n'y ait pas de conditions incompatibles entre le constituant actif et l'agent diluant , l'agent de conservation ou le parfum, ou les conditions utilisées dans la préparation des compositions .
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées au mammifère par voie orale , rectale ou paren- térale . Ceci peut être effectué en injectant les préparations liquides par voie intraveineuse , intramusculaire , intra- péritonéale ou sous-cutanée ; en les faisant avaler dans les cas des préparations solides et liquides , par application sur les membranes muqueuses à l'état de gelées, suppositoires , comprimés et analogues , par inhalation de vaporisations ou brouillards des préparations liquides et analogues .
Dans les cas d'urgence, la voie d'administration préférée chez l'homme est la voie intraveineuse. La dose préférée d'administration est de 0,1 à 10 mg par minute . A cet effet , on dilue les composés de l'invention , de préféren- ce avec des solutions isotoniques , telles que dextrose à 5% dans l'eau, fructose à 5% dans l'eau et mannitol à 5% dans l'eau . Comme les sels d'acides minéraux des composés de
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l'invention ont une solubilité limitée dans l'eau, en particulier en présence d'un excès d'anions d'acides minéraux, la dilution par des solutions salines physiologiques avant l'administration intraveineuse n'est pas préférée .
A la convenance du médecin et pour des raisons économiques valables pour le patient et pour le fabricant, on préfère fournir les composés de l'invention sous forme de solutions stériles concentrées dans des ampoules ou des fioles à diluer selon le besoin, à la discrétion du médecin . Il est extrêmement avantageux que la dose totale nécessaire pour chaque patient soit fournie en une seule ampoule ou fiole .
Les chlorhydrates décrits dans la littérature ne sont pas appropriés pour ces buts, à cause de leur solubilité limitée dans l'eau . La demanderesse a découvert que les sels d'acides organiques qui sont beaucoup plus solubles , sont préférés pour cette application . Ainsi ,l'isomère méso de la 1-1'-
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tétraméthylène-bisLtétrahydro-l,2,3,4-diméthoxy-6,7-isoquino- léine]l'un des agents les plus utiles de l'invention ne peut pas être préparé pour l'utilisation sous forme de chlorhydrate à des concentrations dépassant 7,5 mg/ml .
Au contraire , le lactate est soluble jusqu'à plus de 750 mg/ml l'acétate jusqu'à 90 mg/ml et le méthane-sulfonate jusqu'à plus de 400 mg/ml . Il est donc avantageux , utile et écono- mique pour l'administration chez l'homme de préparer par exemple une ampoule de 10 ml de dilactate de l'isomère méso de
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1,1 t -t dtraaë thylène-b i s..L étrahydro.-l, 2 3 , ,.-.diméthoxp-6 , 7- isoquinoléine] à la concentration de 50 mg/ml . Celle-ci est
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à peu près sept fois la concentration possible avec le chlorhydrate correspondant .
L'expression " sels d'acides organiques " comprend les sels dérivés décides totalement organiques tels que les acides acétique , malique , lactique et citrique , ainsi que les acides partiellement organiques tels que les acides méthane-sulfonique , p-toluènesulfinique , éthanedisulfonique, tri-chlorométhylphosphonique et péhnylphosphinique .
Dans la mise en oeuvre de l'invention , la quantité d'acide utilisée peut être limitée pour former les mono et di-sels d'une ou des deux fonctions basiques des composés de formule A . Les sels monofonctionnels et di- fonctionnels entrent dans le cadre de l'invention . Lorsque l'on prépare le di-sel , on peut utiliser un léger excès de l'acide par rapport à la base libre ( c'est/à-dire plus de 2 moles d'acide ) .
Les acides préférés sont les acides organiques.
On prépare les sels d'acides organiques en faisant réagir la base de formule A et un acide organique . On peut effectuer la réaction de manière convenable en faisant réagir la base et l'acide organique dans un solvant approprié . Un solvant préféré est un alcool inf érieur , un méthanol de préférence .
La réaction entre la base et l'acide s'effectue de préférence par chauffage , le plus facile étant par chauffage au reflux du solvant .
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée . Dans ces exemples les températures sont en C .
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Les acides préférés sont les acides organiques. On prépare les sels d'acides organiques en faisant réagir la base de formule A et un acide organique. On peut effectuer la réac- tion de manière convenable en faisant réagir la base et l'acide organique dans un solvant approprié. Un solvant préféré est un alcool inférieur, un méthanol de préférence. La réaction entre la base et l'acide s'effectue de préférence par chauffage, le plus facile étant par chauffage au reflux du solvant.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples les tem- pératures sont en C.
Exemple 1
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Dichlorhydrate de 1 1'-tétra.mth léne-bis- tétrah dro-1 2 isoquinoléine 7
On chauffe un mélange de 35,2 g de di(2-phényléthyl)- amide de l'acide adipique, P.F. 184-185 et 176 g d'acide poly- phosphorique à 190-193 pendant une heure un quart. Après avoir refroidi à 100 , on verse le mélange sur la glace avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après lavage au chloroforme et au benzène, on alcalinise fortement la couche aqueuse par la soude aqueuse. On extrait su benzène et on lave la solution ben- zéni@ue à l'eau, on la sèche et on la purifie par passage sur une colonne d' lumine.
Le résidu de 1,1'-tétraméthylène-bis-
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dihYdro-3,4-isoquinoléine-7 restant par l'évaporation du ben- zène fond à 100-102 après recristallisation dans le mélange hexane-acétate d'éthyle.
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A une solution de 44,2 g du composé 3,4-dihydro dans
500 ml d'éthanol, on ajoute 21,2 g de borohydrure de sodium par portions et en agitant. Lorsque la réaction exothermique est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, et ensuite on évapore à siccité sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on l'extrait par le chloroforme et on sèche l'ex- trait et on l'évapore à siccité. On dissout l'huile résultante dans l'éthanol absolu et on la traite par l'acide chlorhydrique etl'éther. Le produit solide obtenu représentant un mélange d'isomères fond à 335-338 (déc.). La cristallisation fraction- née donne un isomère (A), fondant à 344-346 (décomposition), recristallisé dans l'eau et le second produit, isomère (B), fondant à 266-269 recristallisé dans l'éthanol.
Exemple 2
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Dichlorhydrate de 1 1'-hexaméth lèr.e-bis-tétrah dro-1 2 isoquinoléine
On chauffe un mélange de 38 g de di-(2-phényléthyl)- amide de l'acide sulfurique, fondant à 165-166 et 300g d'acide polyphosphorique, à 240 pendant 1 h30. Après refroidissement à 100 , on verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée contenant 20ml d'acide chlorhydrique concentré. Après lavage au benzène, on alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait plusieurs fois par le benzène. Par concentration, on obtient la 1,1'-hexamé-
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thylène-bis-dihydro-3,+-isoquinoléine 7, fondant à 90-92 après recristallisation dans l'acétonitrile.
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On dissout un échantillon de 30 g du composé bis [di- hydro-3,4] dans l'éthanol et on ajoute 13 g de borohydrure de sodium en agitant. Après 10 minutes à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30. On sépare l'é- thanol, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange aqueux par le chloroforme. On sèche la solution chloroformique et on l'é- vapore. On reprend le résidu huileux dans/l'éthanol, on le traite par l'acide chlorhydrique et on refroidit dans la glace.
Le mé- lange de chlorhydrates d'isomères fond à 275-285 . La cristal- lisation fractionnée donne un isomère (A), fondant à 291-294 , recristallisé dans le mélange méthanol- acétate d'éthyle, et le second produit isomère (B), fondant à 246-248 ,'recristallisé dans l'éthanol.
Exemple 3
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Dichlorhydrate de 1 1'-hexaméth léne-bis- ehloro- -tétrah dro- 1,2,3,4-isoquinoléine 7
En suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme le
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di'2-(4-ehlorophényl)éthyl¯7 amide de l'acide subérique en un mélange de dichlorhydrates d'isomères de 1,.'-hexaméthylènebischloro.-7-tétrahydro-1,2,3, 4-isoqtzinoléine,
En utilisant l'acide tartrique au lieu de l'acide chlo- rhydrique, on prépare le tartrate.
Exemple 4
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Dichlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène-bis-%tétrahydro.-12, J 4 méthoxy-6-isoquinoléine 7
On chauffe au reflux un mélange de 8,24 g de di[2-(3-
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méthoxyphényl)éthyl-7amide de l'acide adipique fondant à 152 , 25 ml d'oxychlorure de phosphore et 32 ml de toluène anhydre pendant une demi-heure. Après refroidissement dans la glace, on filtre le précipité et on le lave par le benzène et l'acé- tone. On aloalinise une solution du solide obtenu dans l'eau chaude par la soude aqueuse eton extrait le produit par le chlo- roforme, on le lave à l'eau et on le sèche. L'élimination du
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solvant donne la 1,1'-tétraméthylène-bis±-dihydro-3,4-méthoxy- 6-isoquinoléine] fondant à 105-106 après recristallisation dans le cyclohexane.
La réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dans l'exemple 1, suivie du traitement par l'aoide chlorhydrique, donne le mélange des isomères dl et méso, fondant à 272-273 .
Exemple 5
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1,2'-tétraméthylène-bistétrahydro-1,2,3,..méthylènedioxy-6,7- isoquinoléine 7
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de
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43 g de di-"2(méthylnedioxy-3,4-phényl)éthylamide, fondant à 207-208 , et 130 ml d'oxychlorure de phosphore. On sépare. l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite et on traite le résidu par l'eau, puis par un alcali et le chloroforme.
On concentre le chloroforme et on recristallise le résidu cris- tallin dans le toluène pour donner la 1,1'-tétraméthylène-bis
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fdihydro-j, 4-méthylénedioxy-6,7-isoquinoléine J, fondant à 214-215 .
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On dissout 17 g du composé bis-dihydro dans 2 1 de dioxanechaud et on le traite goutte à goutte par 6,4g de bo- rohydrure de sodium dans 200 ml d'éthanol. Lorsque la réaction exothermique s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 3 heures et on concentre. Le mélange de diasté- réoisomères fond à 175-190 .
Exemple 6
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Dibromhydrate de 1 1'-tétraméth lène-bis tétrah dro-2 2 méthoxy-6-benzyloxy-1-isoguînoléîne 7 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6,53 g de di-f(méthoxy-J-benzyloxy-4-phényl)-2-éthyl J-amide de l'acide adipique, fondant à 197 , 20 ml d'oxychlorure de phosphore, et 65 ml de toluène anhydre. Après refroidissement on lave le précipité au benzène et à l'acétone. On dissout le précipité dans l'eau chaude et on alcalinise fortement par la soude et après refroidissement dans la glace, on filtre le pré- cipité et on le lave à l'eau.
La reoristallisation dans l'étha-
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nol absolu donne la 1,2-tétraméthylène-bis,-îhydro-3,4-méthoxy- 6-benzyloxy-7-isoquinoléine, fondant à 165-166 , Sa réduction par le borohydrure de sodium comme décrit dans l'exemple 1, suivie du traitement par l'acide bromhydrique donne le mélange des bromhydrates des isomères dl et méso ; l'on utilise l'acide méthanesulfonique au lieu de l'acide bromhydrique, on obtient un mélange de méthane-sulfonates des isomères dl et méso.
De façon semblable, on prépare les produits suivants :
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diacétate de l,l'-tétraméthylène.bis-tétrahydro-l,2,3,4- méthoxy-b-allyloxy-7-isoquinoléine
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disulfamato de 1,1'-té.traméthylêne-bistétrahydxo-1,2,3,4- méthoxy-6-phénoxy-7-isoquinoléine.
Exemple 7 .,1-tétraméthylène-bistétrahydro-1,2,3,4-méthoxy-6- hydroxXr7-ïsoguinoléîne La réduction de la 1,1'..tétraméthylène-àis..dihydro- 3,4-méthoxy-6-benzyloxY-7-diisoquînoldinA7 décrite dans l'exemple 6, par le palladium à 10% sur charbon et l'hydrogène dans l'a- cide acétique, aboutit à la débenzylation pour produire le mé- lange des isomères 7-hydroxy, fondant à 259-261 .
Exemple 8
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Malonate de 1,1'-tétraméthylène-b.stétrahydro-1,2,3, +-benzyloxyi6-butoxyphényl-7-isoquinoléine7 On hydrolyse la N-acétyl-(benzyloxy-3-butoxy-4-phënyl)- 2-éthylamine par une solution diluée de soude et on transforme l'amine résultante en produit désiré par les procédés de l'exem- ple 6.
Exemple
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2, l' - ( propyJ.-2-.triméthylëre ) .. (tétrahydro-,, 2, 3, -isoquinoléine }-. tétrahydro-l,2,3,4-dîméthoxX-6,1-isoctuinoléïne) On chauffe à 200 l'acide (dihydro-3,4-diméthoxy-6,7- îsoquinoléyl-l-méthyl)-3-hexanoîque et la 2-phényl-éthylamine pour produire l'amide.La cyclisation par l'oxychlorure de phos phore suivie de la réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dans l'exemple 1, donne le produit ci-dessus.
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Exemple 10
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Dihydrochlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène-bis'tétrahydro- 1 2 +-triméthox -6 8..iso uinoléine 7 On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange de 19,0 g de di-(triméthoxy-3,+,5-phényl)-2-éthyamide de l'acide adipique, fondant à 174-175 , 57 ml d'oxychlorure de phosphore, et 180 ml de toluène anhydre pour donner une huile qui solidifie par refroidissement. On filtre le solide, on le lave au benzène et à l'acétone et on le dissout dans l'eau chaude, puis on alcalinise fortement par la soude aqueuse à 10%.
On extrait leproduit huileux par le chloroforme, on le lave à l'eau et on le sèche. L'élimination du solvant donne la 1,1'-tétraméthylène-bis/ dihydro-3,4-triméthoxy-6,7,8-iso- quinoléin, fondant à 127.129 après recristallisation dans le cyclohexane. La réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dansl'exemple 1, (3 heures au reflux) suivie du passage de l'extrait chloroformique séché sur une colonne d'alumine donne par évaporation du solvant et traitement de l'huile rési- 'duelle pari'' mélang éthanol-acide ohlorhydrique-éther, le
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mélange de djastéréoisomères du produit , fondant à 2+3-25 .
Exemple il
Ingrédients mg/comprimé Dichlorhydrate de 1'1-tétraméthylène-
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bis-ftétrahydro-1,2,µ,4-isoquinoléine) isomère (A) 25
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Lactose USP (séché par pulvé- risation) 170 Amidon USP 10 Stéarate de magnésium USP 1 Acide stéarique USP 5 Parfum q.s.
On fait passer tous les ingrédients ci-dessus à travers un tamis de 0,250 mm d'ouverture de mailles, on les mélange pendant 30 minutes et on les presse directement en comprimés dans une presse convenable, pour un/poids de 211 mg, en utili- sant un poinçon entaillé biconcave de 8,7 mm.
Exemple 12
Ingrédients mg/oapsule dibromhydrate de 1,1'-hexaméthylène-
EMI20.1
bis'tétrahydro-1,2,3,-dihydroxy-6,7- isoquinoléine] 20 Lactose USP 100 stéarate de magnésium 1 Cab-O-Si (Silice amorphe) 5
On mélange ces ingrédients et on passe le mélange au tamis n 1 d'un broyeur de Fitzpatrick avant de l'introduire dans une capsule n 3 constituée de deux parties de gélatine dure, avec une machine standard à encapsuler, pour un poids net de 126 mg.
Exemple 13
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène-
EMI20.2
bisftétrahydro-1,2,µ,4-diméthoxy-6,7- isoquinoléin, isomère méso 25 mg
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eau non pyrogène pour soluté injectable 25 ml Mannitol N.F. q.s.@ solution isoto- nique
On -ajoute le composé à l'eau et on rend la solution isotonique par le :mannitol. Le pH résultant est de 5,5. On rem- plit avec la solution des ampoules dans des conditions stériles et on passe les ampoules scellées à l'autoclave. Une ampoule contient 5 ml de solution à 5 mg/ml.
Exemple l4
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-hexaméthylène
EMI21.1
bis±'tétrahydi-o-1,2,3,4,dîmdthoxy-6,,7- méthyl-3-isoquinoléine] 25 mg eau apyrogène pour soluté Injectable 25 ml Dextrose N.F. q.s.p solution isotonique
On ajoute le composa à l'eau et on rend la solution isotonique par le dextrose. Le pH résultant est de 5,5, 'On rem- plit avec cette solution, des ampoules en conditions stériles et on passe les ampoules scellées à l'autoclave. L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5 mg/ml.
Exemple 15
Ingrédients Ampoule Di chlorhydrate de 1,1'-décaméthylène-
EMI21.2
biB/*tetrahydrc-1834 -dlNétsoxy-7- isoquinoléine]dihydraté 25 mg eau apyrogène pour soluté injectable 25 ml Fructose N.F. q.s.p. solution isotonique
<Desc/Clms Page number 22>
On ajoute le composé , l'eau et on rend la solution isotonique par le fructose. Le pH résultant est 5,5. On remplit avec cette solution des ampoules en conditions stériles et on passe les ampoules scellées à l'autoclave.. L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5 mg/ml.
Exemplel6
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-(diéthyl-1,8-
EMI22.1
décaméthyléne)bis"'tétrahydro-1,2,3,méthylènedioxy-6,7-isoquinoléine', isomère A 25 mg eau apyrogène pour soluté injectable 25 ml chlorure de sodium q.s,p solution isotonique
On ajoute le composé à l'eau et on rend la solution isotonique par le chlorure de sodium, Le pH résultant est de 5,5. On remplit des ampoules avec la solution en conditions stériles et on fait passer les ampoules scellées à l'autoclave.
L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5 mg/ml.
Exemple 17
Ingrédients mg/ampoule
EMI22.2
1,11.tétraméthylènebis--tétrahydro-l, 2,3,-méthoxy-6-isoquinolé,n 25 mg huile d'arachide 5 ml alcool benzylique 5 mg
On dissout le composé dans l'huile d'arachide conte- nant l'alcool benzylique, On remplit les ampoules en conditions stériles. Chaque ampoule contient 5 ml de solution à 5 mg du composé par ml.
<Desc/Clms Page number 23>
Exemple 18
Ingrédients mg/suppositoire
EMI23.1
1, .' -hexaméthylène-b.stétrahydroi,2,3,4-ehloro-7-isoquinoléine7 200 mg beurre decacao q.s.
On mélange le composé et le beurre de cacao, on malaxe vigoureusement et on transforme en suppositoires de 2g.
Exemple 19
Ingrédients mg/suppositoire
EMI23.2
1,1'-hexaméthylène-bisCtétrahydro- 1,2,3,4-isoquinoléine], isomère B 200 mg huile de Theobrome q.s.
On oombine le composé et l'huile de Theobrome et on mélange vigoureusement pour former des suppositoires de 2 g.
Exemple 20
Ingrédients , litre Dichlorhydrate de 1,1'-hexaméthylène-
EMI23.3
bis"'tétrahydra-1, 2, 3, +-diméthox¯y-6,.. isoquinoléin 10 sucre granulé 600 Parfum d.s. colorant q.s. benzoate de sodium 1 eau désionisée q.s.
On dissout les ingrédients ci-dessus dans l'eau, on les mélange et on ajuste le volume à 1 litre.
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Exemple 21
Ingrédients mg/ocmprimés Diohlorhydrate de 1,1'-hexaméthylène-
EMI24.1
bisftétrahydro-1,2,J,4-diméthoxy-6,7- isoquinoléine--71 50
Lactose USP (séché par pulvérisation) 150 . Amidon USP 20 stéarate de magnésium USP 1 acide stéarique USP 5 parfum q.s.
On fait passer ces ingrédients au tamis de 0,250 mm d'ouverture de mailles, on mélange pendant 30 minutes et on presse directement en comprimés dans une presse à comprimés appropriée, pour un poids de 226 mg, en utilisant un poinçon entaillé biconcave de 2,7 mm.
Exemple 22
EMI24.2
Isomère" de la 1,1'..tétraméthylêrie-bistétrahydra-.,2,3, +dinéthoxy-6,7-.isoquinoléin>et leurs sels.
Le composé ci-dessus a été préalablement séparé en chlorhydrates des isomères, dénommés "isomère A" et isomère B".
L'isomère A fond à 271-273 , On le transforme en base libre, fondant à 120,5-121,5 .
On dissout séparément dans le méthanol bouillant la base libre et l'acide d-tartrique dans le rapport molaire 1/2,2, respectivement, on mélange les solutions et on refroidit. On
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recristallise le premier jet de cristaux (fondant à 235-236 avec décomposition) à trois reprises dans l'eau jusqu'à point de fusion et rotation optique constants; F 245-246 (décompo- sition), [x]26D = -28,0 (C = 1,00, H2O). La concentration du filtrat restant après le premier jet fournit un second jet de cristaux fondant à 188-189 (décomposition), [Ó]26D = 40,0 (C = 1,00, H2O), que l'on ne purifie pas davantage.
On transforme en base libre chacun des tartrates de point de fusion différent en les dissolvant dans l'eau, en ren- dant alcalin par un excès d'ammoniaque concentré, extraction dans le benzène, et, après évaporation du benzène, recristal- lisation du résidu dans le mélange cyclohexane-benzène. De cette manière, le sel fondant à 245-246 (décomposition) donne la
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d-1,1'-ttraméthylêne-.bistétrahydro-1,2,3, +-diméthoxy-6,7isoquinoléine7, fondant à 98-100 , -g3 (c = 3,00,
D dans le c@loroforme). Le sel fondant à 188-189 (décomposition)
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donne la 1.1,11-tétraméthylène-bis±'tétrahydro-1,2,3,4-dimé- thoxy-6,7' ...soquinoléiny, fondant à 96-100 , :rjJ24 = .. 69,0
D (C = 3,00, dans le chloroforme).
On transforme l'isomère B, fondant à 264-266 , en base
EMI25.3
libre fondant¯ à 13' ..33 , qui est la mêso-1, l' -tétramthylène- bis,C'tétrahydro,.2,2,3,-diméthoxy-6,7isoquinolin.
On dissout l'isomère méso (4,4 g) dans 20 ml d'éthanol absolu bouillant et on ajoute cette solution à une solution bouillante de 2,3 g (0,022 mole) d'acide lactique aqueux à 85% dans 20 ml d'éthanol absolu, Après avoir fait bouillir le
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mélange 5 minutes, on le laisse refroidir. Par filtration, lavage , et séchage, on obtient 5 g du lactate cristallise blanc que l'on recristallise dans l'éthanol à 95% jusqu'à point de fusion constant, de 217-218 .
De façon semblable, on transforme l'isomère meso en sels suivants: acétate, fondant à 176-178 ; méthanesulfonate, fondant à 290- 291 ; phosphate, fondant à 267-269 ; sulfamate, fondant à 207-
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208 ; benzénesulfonate, fondant .290-22 ; malate, fondant à 223-224 ; citrate, fondant à 114-116 ; maléate, fondant à 213- 214 ; malonate, fondant à 210-211 ; oxalate, fondant à 227-228 ; nitrate, fondant à 233-234 ; sulfate, fondant à 233-235 .
Exemple 23 Ingrédient@ Ampoule Dilactate de méso-1,1'-tétraméthylène-
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bis tétrahydro-1,2,3,4-diméthoxy-,7.. isoquinoléine] 50 g eau apyrogène pour soluté injectable 1000 ml
On dissout le composé dans l'eau jusqu'à un volume de 1 000 ml, On remplit avec la solution des ampoules en conditions stériles et on fait passer à l'autoclave les ampoules scellées.
Chaque ampoule contient 10 ml de la solution à 50 mg/ml.
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Fibrinolytic compositions.
The present invention relates to the induction of fibrinolytic activity. More particularly, it relates to compositions producing high, long-lasting and useful levels of fibrinolytic activity by the action of alkylene bis.
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lëtrahyd.ro-1,2,3, -isoquinoline7 of the following formula:
EMI1.2
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wherein Rl, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom or an alkyl group;
the substituents R ', R "5' R '' '5, R'6, R" 6 and R' '' 6, represent a hydrogen or halogen atom, or a lower alkyl, hydroxy or lower alkoxy group , lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, lower acyloxy, aryloxy, lower phenylalkoxy, amino, lower alkylamino, lower acylamino or nitro or their pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutical compositions containing these substances. Two of the substituents on one or both of the aromatic rings may be linked and thus form a (lower alkylene) dioxy group; "alk" represents a straight or branched chain alkylene group having no more than 15 carbon atoms.
The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt II includes salts such as: salts of mineral acids, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate; and salts of organic acids such as: succinate, lactate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate and benzenesulfonate and others formed from acids conventionally used in the pharmaceutical art.
In the formation of a blood clot, for example a thrombus, fibrinogen, a soluble protein in plasma, is transformed into an insoluble protein fibrin. As the fibrin settles, it encompasses the blood cells within its mass to form a coagulum. In the case of a thrombus, the coagulum usually influences the flow of blood through the vessel.
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The body's defense against this accident is the plasma protein called plasminogen, which under certain conditions can be activated by an "activator II, so that the plasminogen is transformed into a protein, plasmin. Plasmin has the property of efficiently digesting and destroying fibrin (fibrinolysis) Fibrinolysis results in the dissolution of the clot, and in the case of thrombus, restores the open state of the vessel.
Under normal conditions, the body exhibits low levels of "activator" in the blood stream. It is believed that small amounts of plasminogen are constantly converted into plasmin by the action of the activator. However, quantitatively, the amount of activator normally present is insufficient to produce enough plasmire to lyse the relatively high amount of fibrin present in a clot such as a thrombus.
The above compounds of formula A have the property of stimulating the production and / or release of relatively high amounts of "activator" activity in the blood stream. These compounds cause increased levels of activator which in turn produces high levels of plasmin in the clot and this results in the dissolution of the clot.
Accordingly, the compounds of formula A can be used to dissolve fibrin where it is deposited in the body regardless of the cause of its deposit.
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Fibrinolytic activity in vitro is manifested by many compounds such as sulfonic acids, salicylic acid derivatives, long chain fatty acids and halogenated unsaturated acids. More importantly, the compounds of the present invention are active invivo.
Fibrinolytic activity in vivo can be induced by compounds such as nicotinic acid, procaine, phenylbutazone acetylcholine, epinephrine, serotonin and histamine. However, the effect of these compounds is short-lived, that is to say of the order of a few minutes. Compounds of formula A, on the contrary, can induce prolonged fibrinolytic activity, that is to say of the order of several hours.
Certain sulfonylureas and sterols may induce an increase in fibrinolytic activity, but a delay period of the order of a few hours precedes the slow increase in lytic activity. Compounds of this type cannot be used when employing a substance for thrombolytic therapy, because in this case the activity must be induced rapidly in order to be effective in dissolving the clots. Compounds of formula A, on the contrary, are highly effective for this use because they induce maximum lytic activity within minutes of administration.
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Streptokinase, streptococcal protein has been used for thrombolysis, but the side effects of pyrogenicity and anaphylactic reactions have limited its use. On the contrary, the compounds of formula A are free from these side reactions.
Urokinase, a protein isolated from human urine, has also been used for thrombolysis, but the difficulties applied by the accumulation of large amounts of raw material, human urine, and the high cost of the preparation of substance, have proscribed its general and practical utility.
Bacterial pyrogens have also been used to effect thrombolysis, but the severity and unpredictability of pyrogenic reactions have negated their utility. Compounds of formula A are not pyrogenic.
In short, the fibrinolytic compounds of formula A are the first synthetic substances showing activity in vivo in mammals, they are very potent with activity manifesting quickly and long lasting; They are easy to prepare and do not present any of the difficulties associated with substances of natural origin.
Compounds of formula A can be used to effect fibrinolysis on the clot in acute thrombosis. They can also be used as prophylaxis to maintain increased fibrinolytic activity over the long term and thereby decrease the incidence of new thrombotic episodes.
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EMI6.1
Alkylene bi.stetrahydro. 1,2 t 3 4-isoquino-lein and their acid addition salts present in the compositions of the invention, when used according to the invention, possess a high degree of activity and therefore of only small amounts are needed to produce fibrinolytic effects in mammals. At these doses, side effects are generally negligible.
When the R5 and R6 substituents in Formula A include hydroxy groups, the production of good fibrinolytic action is accompanied by moderate to enhanced blood pressure lowering effects.
The oxygenated functions are generally advantageous for maximum fibrinolytic activity and according to a preferred embodiment of the invention, R5 and R6 comprise one or more lower alkoxy functions such as methoxy, isopropoxy, butoxy or methylene dioxy. These functions have maximum efficiency when they are located in position 6 and 7 of the tetrahydroisoquinoline rings.
The alkylene chain designated by "alk" can vary within wide limits while retaining the fibrinolytic power. The activity is maximal, however, when the early rahydroisoquinoline rings are separated by chains having 3 to 10 carbon atoms. Examples of such chains include 2-propyltrimethylene, tetramethylene, 1,8-diethyloctamethylene and decamethylene.
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In the preferred compounds of the invention, the groups R1, R2, R3 and R4 represent hydrogen atoms or alkyl groups having not more than 4 carbon atoms.
Preferred compounds are those in which R1, R2, R3 and R4 represent hydrogen atoms or methyl groups.
Compounds of formula A are readily prepared by methods frequently described in the literature.
Generally, their preparation comprises reacting a suitably substituted phenylethylamine with a dicarboxyalkane, the bridge between the carboxyl functions corresponding to the length of the desired alkylene chain. The bis-phenylethylamide derivative thus obtained is cyclized by dehydration
EMI7.1
into alkylene bisflihydro-3, γ-isoquinolin J. The latter is then converted into a compound of formula A by reduction to the corresponding alkylene-bis-letrahydra-1,2,3, -isoquinolé.
It will appear from the examination of the synthetic processes involved in the manufacture of these compounds that they can exist in isomeric forms. In the simplest cases, i.e. where R1, R2, R3 and R4 of formula A represent hydrogen atoms, there are d1 and meso diastereomers. When additional asymmetric centers are introduced, the situation becomes more complex and more diastereomers can be found.
The Applicant has studied the fibrinolytic powers of the various diastereoisomers as well as of the mixtures of diastereomers from which they are derived. In each case, it has been found that pure compounds and mixtures are
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useful fibrinolytics. Formula A therefore targets all isomers arising during the synthesis of these compounds.
It is understood that the designation of compounds of formula A, by the names and formulas, designates in the present description all the isomers and their mixtures unless otherwise indicated.
A remarkable feature of the compounds of formula A is their relative lack of toxicity. Although they are active at very low doses, it is possible to exceed the minimum effective doses within wide ranges without encountering a serious adverse reaction. This enables the compounds to be used without regard to undesirable side effects such as are thus frequently encountered with untimely overdosage of other substances of high potency. For example, by intraperitoneal administration to rats, the compounds of formula A have been found to be effective in inducing fibrinolysis at 0.05 mg / kg.
The Applicant has naturally found that the same compounds could be administered at doses of 100 mg / kg. When administered intravenously to rats, the compounds are effective at 0.05 mg / kg and also at 80 mg / kg. They are active orally in rats at doses of 5 to 300 mg / kg. In dogs, they are active by intravenous administration at 0.5 mg / kg and also at 60 mg / kg. In humans, they can be administered parenterally at doses of 0.1 mg / kg to 50 mg / kg.
These doses are given by way of illustration, without however limiting the application of the invention. The physician may find it advisable to adjust the dose according to the patient's individual response.
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The compositions of the invention contain
EMI9.1
an alkylene-bisLtetrahydro-1, 2, 3, .-. tsaquinolé3.n of formula A or a non-toxic acid addition salt thereof, together with a carrier. The support can be a solid or a liquid and the compositions can be in the form of tablets, capsules containing a liquid, dry capsules, dragees, pills, aqueous solutions, non-aqueous solutions, jellies, suppositories, syrups, suspensions, sprays or powders and the like. The compositions can contain and in many cases do contain suitable preservatives, coloring agents and fragrances.
As examples of supports which can be used in the preparation of the products of the invention, mention may be made of gelatin capsules, sugars such as lactose and sucrose; cellulose, methyl cellulose and pulp acetate phthalate; gelatin; talc, magnesium stearate; vegetable oil such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, corn oil and theobroma oil; liquid petroleum jelly, polyethylene glycol; glycerin; sorbitol, propylene glycol; ethanol, agar; water and isotonic saline solution.
In preparing the compositions of the invention for pharmaceutical applications, conventional practices and precautions are employed. Compositions intended for parenteral administration should be sterile
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and this can be done either by using sterile ingredients and carrying out production under aseptic conditions, or by sterilizing the final composition by one of the usual methods such as ultrafiltration (millipore filtration). Care should usually be taken that there are no incompatible conditions between the active ingredient and the diluting agent, preservative or fragrance, or the conditions used in the preparation of the compositions.
The compositions according to the invention can be administered to the mammal orally, rectally or parentally. This can be done by injecting the liquid preparations intravenously, intramuscularly, intraperitoneally or subcutaneously; by making them swallow in the case of solid and liquid preparations, by application to the mucous membranes in the form of jellies, suppositories, tablets and the like, by inhalation of sprays or mists of liquid preparations and the like.
In emergency cases, the preferred route of administration in humans is intravenous. The preferred administration dose is 0.1 to 10 mg per minute. For this purpose, the compounds of the invention are diluted, preferably with isotonic solutions, such as 5% dextrose in water, 5% fructose in water and 5% mannitol in water. . As the salts of mineral acids of compounds of
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the invention have limited solubility in water, particularly in the presence of an excess of mineral acid anions, dilution with physiological saline solutions before intravenous administration is not preferred.
At the convenience of the physician and for economic reasons valid to the patient and to the manufacturer, it is preferred to provide the compounds of the invention in the form of sterile solutions concentrated in ampoules or vials to be diluted as needed at the discretion of the physician. doctor . It is extremely advantageous if the total dose needed for each patient is provided in a single ampoule or vial.
The hydrochlorides described in the literature are not suitable for these purposes because of their limited solubility in water. The Applicant has discovered that the salts of organic acids which are much more soluble are preferred for this application. Thus, the meso isomer of the 1-1'-
EMI11.1
tetramethylene-bisLtetrahydro-1,2,3,4-dimethoxy-6,7-isoquino-leine] one of the most useful agents of the invention cannot be prepared for use as the hydrochloride at high concentrations. exceeding 7.5 mg / ml.
On the contrary, lactate is soluble up to more than 750 mg / ml acetate up to 90 mg / ml and methanesulfonate up to more than 400 mg / ml. It is therefore advantageous, useful and economical for administration to humans to prepare, for example, a 10 ml ampoule of dilactate of the meso isomer of
EMI11.2
1,1 t -t dtraaëthylene-b i s..L etrahydro.-1,2,3,, .-. Dimethoxp-6,7-isoquinoline] at a concentration of 50 mg / ml. This one is
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about seven times the concentration possible with the corresponding hydrochloride.
The expression "salts of organic acids" includes salts derived from totally organic decides such as acetic, malic, lactic and citric acids, as well as partially organic acids such as methanesulphonic, p-toluenesulfinic, ethanedisulphonic, tri. -chloromethylphosphonic and pehnylphosphinic.
In the implementation of the invention, the amount of acid used can be limited to form the mono and di-salts of one or both basic functions of the compounds of formula A. Monofunctional and difunctional salts come within the scope of the invention. When preparing the di-salt, a slight excess of the acid over the free base (i.e. more than 2 moles of acid) can be used.
The preferred acids are organic acids.
Salts of organic acids are prepared by reacting the base of formula A and an organic acid. The reaction can be conveniently carried out by reacting the base and the organic acid in a suitable solvent. A preferred solvent is a lower alcohol, preferably a methanol.
The reaction between the base and the acid is preferably carried out by heating, the easiest being by heating under reflux of the solvent.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope. In these examples the temperatures are in C.
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The preferred acids are organic acids. Salts of organic acids are prepared by reacting the base of formula A and an organic acid. The reaction can be conveniently carried out by reacting the base and the organic acid in a suitable solvent. A preferred solvent is a lower alcohol, preferably a methanol. The reaction between the base and the acid is preferably carried out by heating, the easiest being by heating under reflux of the solvent.
The following examples illustrate the present invention without, however, limiting its scope. In these examples the temperatures are in C.
Example 1
EMI13.1
1 1'-Tetra.mth lene-bis-tetrah dro-1 2 isoquinoline dihydrochloride 7
A mixture of 35.2 g of di (2-phenylethyl) - adipic acid amide, m.p. 184-185 and 176 g of polyphosphoric acid is heated at 190-193 for one quarter hour. After cooling to 100, the mixture is poured onto ice with 20 ml of concentrated hydrochloric acid. After washing with chloroform and benzene, the aqueous layer is strongly alkalinized with aqueous sodium hydroxide. Benzene is extracted and the benzene solution washed with water, dried and purified by passage through a lumina column.
The residue of 1,1'-tetramethylene-bis-
EMI13.2
3,4-dihydro-isoquinoline-7 remaining on evaporation of the benzene melts at 100-102 after recrystallization from a hexane-ethyl acetate mixture.
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Has a solution of 44.2 g of the compound 3,4-dihydro in
500 ml of ethanol, 21.2 g of sodium borohydride are added in portions and with stirring. When the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated under reflux for 3 hours, and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with chloroform and the extract is dried and evaporated to dryness. The resulting oil is dissolved in absolute ethanol and treated with hydrochloric acid and ether. The solid product obtained, representing a mixture of isomers, melts at 335-338 (dec.). Fractional crystallization gives isomer (A), melting at 344-346 (decomposition), recrystallized from water and the second product, isomer (B), melting at 266-269 recrystallized from ethanol.
Example 2
EMI14.1
1 1'-Hexameth lèr.e-bis-tetrah dro-1 2 isoquinoline dihydrochloride
A mixture of 38 g of di- (2-phenylethyl) - sulfuric acid amide, melting at 165-166 and 300 g of polyphosphoric acid, is heated at 240 for 1 hour 30 minutes. After cooling to 100, the mixture is poured into 500 ml of ice-water containing 20 ml of concentrated hydrochloric acid. After washing with benzene, the aqueous phase is basified and extracted several times with benzene. By concentration, the 1,1'-hexamé is obtained.
EMI14.2
thylene-bis-dihydro-3, + - isoquinoline 7, melting at 90-92 after recrystallization from acetonitrile.
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A 30 g sample of the bis [3,4-dihydro] compound is dissolved in ethanol and 13 g of sodium borohydride is added with stirring. After 10 minutes at room temperature, the mixture is heated under reflux for 1 hour 30 minutes. The ethanol is separated, water is added and the aqueous mixture is extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated. The oily residue is taken up in ethanol, treated with hydrochloric acid and cooled in ice.
The mixture of isomeric hydrochlorides melts at 275-285. Fractional crystallization gives an isomer (A), melting at 291-294, recrystallized from methanol-ethyl acetate, and the second isomeric product (B), melting at 246-248, recrystallized from ethanol. .
Example 3
EMI15.1
1 1'-Hexamethene-bis- ehloro- -tetrah dro- 1,2,3,4-isoquinoline dihydrochloride 7
By following the process of Example 2, the
EMI15.2
di'2- (4-ehlorophenyl) ethyl¯7 amide of suberic acid in a mixture of dihydrochlorides of isomers of 1, .'- hexamethylenebischloro.-7-tetrahydro-1,2,3, 4-isoqtzinoline,
By using tartaric acid instead of hydrochloric acid, tartrate is prepared.
Example 4
EMI15.3
1,1'-Tetramethylene-bis-% tetrahydro.-12, J 4-methoxy-6-isoquinoline dihydrochloride 7
A mixture of 8.24 g of di [2- (3-
<Desc / Clms Page number 16>
adipic acid methoxyphenyl) ethylamide melting at 152.25 ml of phosphorus oxychloride and 32 ml of anhydrous toluene for half an hour. After cooling in ice, the precipitate is filtered off and washed with benzene and acetone. A solution of the solid obtained in hot water is aloalinated with aqueous sodium hydroxide and the product is extracted with chloroform, washed with water and dried. The elimination of
EMI16.1
solvent gives 1,1'-tetramethylene-bis ± -dihydro-3,4-methoxy-6-isoquinoline] melting at 105-106 after recrystallization from cyclohexane.
Reduction with sodium borohydride, as described in Example 1, followed by treatment with hydrochloric acid, gives the mixture of dl and meso isomers, melting at 272-273.
Example 5
EMI16.2
1,2'-tetramethylene-bistetrahydro-1,2,3, .. methylenedioxy-6,7-isoquinoline 7
A mixture of
EMI16.3
43 g of di- "2 (methylnedioxy-3,4-phenyl) ethylamide, mp 207-208, and 130 ml of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is separated off under reduced pressure and treated. the residue with water, then with an alkali and chloroform.
The chloroform is concentrated and the crystalline residue is recrystallized from toluene to give 1,1'-tetramethylene-bis.
EMI16.4
fdihydro-j, 4-methylenedioxy-6,7-isoquinoline J, mp 214-215.
<Desc / Clms Page number 17>
17 g of the bis-dihydro compound are dissolved in 2 l of hot dioxane and treated dropwise with 6.4 g of sodium hydroxide in 200 ml of ethanol. When the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated under reflux for a further 3 hours and concentrated. The mixture of diastereomers melts at 175-190.
Example 6
EMI17.1
1 1'-Tetramethlene-bis-tetrah dro-2 2-methoxy-6-benzyloxy-1-isoguinoline dihydrobromide 7 A mixture of 6.53 g of di-f (methoxy-J-benzyloxy- 4-phenyl) -2-ethyl J-amide of adipic acid, melting at 197.20 ml of phosphorus oxychloride and 65 ml of anhydrous toluene. After cooling, the precipitate is washed with benzene and acetone. The precipitate is dissolved in hot water and strongly alkalized with sodium hydroxide and after cooling in ice, the precipitate is filtered off and washed with water.
The reoristallization in etha-
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Absolute nol gives 1,2-tetramethylene-bis, -îhydro-3,4-methoxy-6-benzyloxy-7-isoquinoline, melting point 165-166, Its reduction with sodium borohydride as described in Example 1, followed by treatment with hydrobromic acid gives the mixture of hydrobromides of the dl and meso isomers; methanesulfonic acid is used instead of hydrobromic acid, a mixture of methanesulfonates of the dl and meso isomers is obtained.
Similarly, the following products are prepared:
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1,1-Tetramethylene.bis-tetrahydro-1,2,3,4-methoxy-b-allyloxy-7-isoquinoline diacetate
<Desc / Clms Page number 18>
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1,1'-té.tramethylene-bistetrahydxo-1,2,3,4-methoxy-6-phenoxy-7-isoquinoline disulfamato.
Example 7., 1-Tetramethylene-bistetrahydro-1,2,3,4-methoxy-6-hydroxXr7-isoguinoline The reduction of 1,1 'tetramethylene-alis..dihydro-3,4-methoxy-6- benzyloxY-7-diisoquînoldinA7 described in Example 6, by 10% palladium on charcoal and hydrogen in acetic acid, results in debenzylation to produce the mixture of 7-hydroxy isomers, melting at 259-261.
Example 8
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1,1'-Tetramethylene-b.stetrahydro-1,2,3, + -benzyloxyi6-butoxyphenyl-7-isoquinoline malonate7 N-acetyl- (benzyloxy-3-butoxy-4-phenyl) - 2-ethylamine is hydrolyzed with dilute sodium hydroxide solution and the resulting amine is converted to the desired product by the methods of Example 6.
Example
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2, l '- (propyJ.-2-.trimethylëre) .. (tetrahydro- ,, 2, 3, -isoquinoline} -. Tetrahydro-l, 2,3,4-dîmethoxX-6,1-isoctuinoline). at 200 (dihydro-3,4-dimethoxy-6,7-isoquinolyl-1-methyl) -3-hexanoic acid and 2-phenyl-ethylamine to produce the amide Cyclization by phosphorus oxychloride followed by reduction with sodium borohydride, as described in Example 1, gives the above product.
<Desc / Clms Page number 19>
Example 10
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1,1'-Tetramethylene-bis'tetrahydro- 1 2 + -trimethox -6 8..iso uinoline dihydrochloride 7 A mixture of 19.0 g of di- (trimethoxy-3, +, 5-phenyl) -2-ethyl adipic acid, melting at 174-175, 57 ml of phosphorus oxychloride, and 180 ml of anhydrous toluene to give an oil which solidifies on cooling. The solid is filtered, washed with benzene and acetone and dissolved in hot water, then strongly alkalinized with 10% aqueous sodium hydroxide.
The oily product is extracted with chloroform, washed with water and dried. Removal of the solvent gives 1,1'-tetramethylene-bis / dihydro-3,4-trimethoxy-6,7,8-isoquinoline, melting at 127,129 after recrystallization from cyclohexane. Reduction with sodium borohydride, as described in Example 1, (3 hours at reflux) followed by passing the dried chloroform extract over an alumina column gives, by evaporation of the solvent and treatment of the residual oil. duelle bet '' ethanol-ohlorhydric acid-ether mixture, the
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mixture of djastereoisomers of the product, melting at 2 + 3-25.
Example he
Ingredients mg / tablet 1'1-Tetramethylene dihydrochloride
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bis-ftetrahydro-1,2, µ, 4-isoquinoline) isomer (A) 25
<Desc / Clms Page number 20>
Lactose USP (spray dried) 170 Starch USP 10 Magnesium stearate USP 1 Stearic acid USP 5 Fragrance q.s.
All of the above ingredients are passed through a 0.250 mm mesh sieve, mixed for 30 minutes and compressed directly into tablets in a suitable press, at a / wt of 211 mg, using - sant a notched biconcave punch of 8.7 mm.
Example 12
Ingredients mg / oapsule 1,1'-hexamethylene dihydrobromide-
EMI20.1
bis'tetrahydro-1,2,3, -dihydroxy-6,7- isoquinoline] 20 Lactose USP 100 magnesium stearate 1 Cab-O-Si (Amorphous silica) 5
These ingredients are mixed and the mixture is passed through a No. 1 sieve of a Fitzpatrick mill before introducing it into a capsule No. 3 made of two parts of hard gelatin, with a standard encapsulating machine, for a net weight of 126 mg.
Example 13
Ingredients Ampoule 1,1'-Tetramethylene dihydrochloride
EMI20.2
bisftetrahydro-1,2, µ, 4-dimethoxy-6,7- isoquinolin, meso isomer 25 mg
<Desc / Clms Page number 21>
non-pyrogenic water for solution for injection 25 ml Mannitol N.F. q.s. @ isotonic solution
The compound is added to the water and the solution is made isotonic with: mannitol. The resulting pH is 5.5. The solution is filled into ampoules under sterile conditions and the sealed ampoules are autoclaved. One ampoule contains 5 ml of 5 mg / ml solution.
Example l4
Ingredients Ampoule 1,1'-hexamethylene dihydrochloride
EMI21.1
bis ± 'tetrahydi-o-1,2,3,4, dîmdthoxy-6,7-methyl-3-isoquinoline] 25 mg pyrogen-free water for solute Injectable 25 ml Dextrose N.F. q.s.p isotonic solution
The compound is added to the water and the solution is made isotonic with dextrose. The resulting pH is 5.5. This solution is filled into ampoules under sterile conditions and the sealed ampoules are autoclaved. The ampoule contains 5 ml of the 5 mg / ml solution.
Example 15
Ingredients Ampoule of 1,1'-decamethylene- hydrochloride
EMI21.2
biB / * tetrahydrc-1834 -dlNétsoxy-7- isoquinoline] dihydrate 25 mg pyrogen-free water for solution for injection 25 ml Fructose N.F. q.s.p. isotonic solution
<Desc / Clms Page number 22>
The compound and water are added and the solution is made isotonic with fructose. The resulting pH is 5.5. Ampoules are filled with this solution under sterile conditions and the sealed ampoules are autoclaved. The ampoule contains 5 ml of the 5 mg / ml solution.
Example6
Ingredients Ampoule 1.1 'dihydrochloride - (1,8-diethyl-
EMI22.1
decamethylene) bis "'tetrahydro-1,2,3, methylenedioxy-6,7-isoquinoline', isomer A 25 mg pyrogen-free water for solution for injection 25 ml sodium chloride q.s, p isotonic solution
The compound is added to water and the solution is made isotonic with sodium chloride. The resulting pH is 5.5. The solution is filled into ampoules under sterile conditions and the sealed ampoules are autoclaved.
The ampoule contains 5 ml of the 5 mg / ml solution.
Example 17
Ingredients mg / vial
EMI22.2
1,11. Tetramethylenebis - tetrahydro-1,2,3, -methoxy-6-isoquinole, n 25 mg peanut oil 5 ml benzyl alcohol 5 mg
The compound is dissolved in peanut oil containing benzyl alcohol. The ampoules are filled under sterile conditions. Each ampoule contains 5 ml of a 5 mg solution of the compound per ml.
<Desc / Clms Page number 23>
Example 18
Ingredients mg / suppository
EMI23.1
1,. ' -hexamethylene-b.stetrahydroi, 2,3,4-ehloro-7-isoquinoline7 200 mg cocoa butter q.s.
Mix the compound and cocoa butter, knead vigorously and transform into 2g suppositories.
Example 19
Ingredients mg / suppository
EMI23.2
1,1'-hexamethylene-bisCtetrahydro- 1,2,3,4-isoquinoline], isomer B 200 mg Theobrome oil q.s.
Combine the compound and Theobrome oil and mix vigorously to form 2 g suppositories.
Example 20
Ingredients, liter 1,1'-hexamethylene dihydrochloride
EMI23.3
bis "'tetrahydra-1, 2, 3, + -dimethox¯y-6, .. isoquinolin 10 granulated sugar 600 Perfume d.s. coloring q.s. sodium benzoate 1 deionized water q.s.
The above ingredients are dissolved in water, mixed and the volume adjusted to 1 liter.
<Desc / Clms Page number 24>
Example 21
Ingredients mg / tablet 1,1'-Hexamethylene- dihydrochloride
EMI24.1
bisftetrahydro-1,2, J, 4-dimethoxy-6,7- isoquinoline - 71 50
Lactose USP (spray dried) 150. Starch USP 20 magnesium stearate USP 1 stearic acid USP 5 fragrance q.s.
These ingredients are passed through a 0.250 mm mesh sieve, mixed for 30 minutes and directly compressed into tablets in a suitable tablet press, to a weight of 226 mg, using a 2 biconcave notched punch. 7 mm.
Example 22
EMI24.2
Isomer of 1,1'-tetramethylery-bistetrahydra -., 2,3, + dinethoxy-6,7-.isoquinolin> and their salts.
The above compound has been separated beforehand into the hydrochlorides of the isomers, called “isomer A” and isomer B ”.
Isomer A melts at 271-273. It is converted to the free base, melting at 120.5-121.5.
The free base and d-tartaric acid are dissolved separately in boiling methanol in the molar ratio of 1 / 2.2, respectively, the solutions are mixed and cooled. We
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recrystallizes the first crystal stream (melting at 235-236 with decomposition) three times in water until constant melting point and optical rotation; F 245-246 (decomposition), [x] 26D = -28.0 (C = 1.00, H2O). Concentration of the filtrate remaining after the first run provides a second stream of crystals melting at 188-189 (decomposition), [Ó] 26D = 40.0 (C = 1.00, H2O), which is not further purified. .
Each of the tartrates of different melting point is converted into free base by dissolving them in water, by rendering alkaline by an excess of concentrated ammonia, extraction in benzene, and, after evaporation of benzene, recrystallization of the. residue in cyclohexane-benzene mixture. In this way, salt melting at 245-246 (decomposition) gives the
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d-1,1'-ttramethylene-.bistetrahydro-1,2,3, + -dimethoxy-6,7isoquinoline7, melting point 98-100, -g3 (c = 3.00,
D in c @ loroform). Salt melting at 188-189 (decomposition)
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gives 1.1,11-tetramethylene-bis ± 'tetrahydro-1,2,3,4-dimethoxy-6,7' ... soquinoliny, melting at 96-100,: rjJ24 = .. 69.0
D (C = 3.00, in chloroform).
The B isomer, melting at 264-266, is transformed into base
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free melting ¯ at 13 '..33, which is meto-1, -tetramthylene-bis, C'tetrahydro, .2,2,3, -dimethoxy-6,7isoquinolin.
The meso isomer (4.4 g) is dissolved in 20 ml of boiling absolute ethanol and this solution is added to a boiling solution of 2.3 g (0.022 mole) of 85% aqueous lactic acid in 20 ml of 'absolute ethanol, After boiling the
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mixture 5 minutes, allowed to cool. By filtration, washing and drying, 5 g of the white crystallized lactate are obtained which are recrystallized from 95% ethanol to a constant melting point of 217-218.
Similarly, the meso isomer is converted to the following salts: acetate, mp 176-178; methanesulfonate, mp 290-291; phosphate, melting at 267-269; sulfamate, melting at 207-
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208; benzenesulfonate, melting. 290-22; malate, melting at 223-224; citrate, mp 114-116; maleate, melting at 213-214; malonate, melting at 210-211; oxalate, mp 227-228; nitrate, melting at 233-234; sulfate, melting at 233-235.
Example 23 Ingredient @ Ampoule Meso-1,1'-tetramethylene- dilactate
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bis tetrahydro-1,2,3,4-dimethoxy-, 7 .. isoquinoline] 50 g pyrogen-free water for injectable solution 1000 ml
The compound is dissolved in water to a volume of 1000 ml. The solution is filled into ampoules under sterile conditions and the sealed ampoules are autoclaved.
Each ampoule contains 10 ml of the 50 mg / ml solution.