JPH10504570A - 2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine - Google Patents

2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine

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JPH10504570A JP8508203A JP50820396A JPH10504570A JP H10504570 A JPH10504570 A JP H10504570A JP 8508203 A JP8508203 A JP 8508203A JP 50820396 A JP50820396 A JP 50820396A JP H10504570 A JPH10504570 A JP H10504570A
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エー クレアモン，デービツド
リバートン，ナイジエル
セルニツク，ハロルド・ジー
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Abstract

This invention is concerned with novel compounds represented by structural formula I <IMAGE> I where X and Y are independently hydrogen, chloro, fluoro, bromo, iodo, or trifluoromethyl and n is 0, 1 or 2; R is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, or trifluoromethyl, methyl, or methoxy; and the racemates, mixtures of enantiomers, individual diastereomers or individual enantiomers with all isomeric forms and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or crystal forms thereof, which are antiarrhythmic agents.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ２，３−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン発明の背景 不整脈はしばしば、心筋梗塞及び心不全などの心疾患の合併症として発生する 。重篤な場合、不整脈は心室細動を惹起し、突然死の原因となりかねない。 現在様々な抗不整脈薬が市販されているが、十分な作用と高い安全性プロフィ ールとの両方を示す薬物はまだ得られていない。例えば、活動電位の立ち上がり （ｕｐｓｔｒｏｋｅ）の最高速度（Ｖｍａｘ）を選択的に抑制する、Ｖａｕｇｈ ａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類のクラスＩに属する抗不整脈薬は心室細動の予防に は不適当である。加えて、この薬物には安全性の点で問題が有り、即ち該薬物は インパルス伝導の抑制によって心筋収縮性を低下させ、また不整脈を誘発しがち である。クラスII及びIVにそれぞれ属するアドレナリン性β受容体遮断薬及びカ ルシウム拮抗物質は、その作用が特定種類の不整脈に限定されるか、またはその 心筋抑制特性ゆえに或る種の心血管疾患患者では禁忌 とされるという欠点を有する。しかし、これらの薬物の安全性はクラスＩの抗不 整脈薬の安全性より高い。 クラスIIIの抗不整脈薬は、Ｖｍａｘの甚だしい抑制を伴わずに活動電位の持 続時間を選択的に延長する薬物である。このクラスに属する薬物は限られている 。一例として、ソタロール及びアミオダロンなどはクラスIII特性を有すること が判明している。ソタロールはクラスIIの作用も有するが、この作用は或る種の 敏感な患者では心筋抑制を惹起して禁忌とされる場合が有る。また、アミオダロ ンは副作用によって厳しい制約を受ける。このクラスの薬物は心室細動の予防に 有効であると考えられる。自明ながら、純粋なクラスIII薬物は、クラスＩの抗 不整脈薬のように活動電位伝導の抑制によって心筋抑制を惹起したり不整脈を誘 発したりするとは看做されない。発明の概要 本発明は、抗不整脈薬である、構造式Ｉ 〔式中 Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオ ロメチルであり、ｎは０、１または２であり、 Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチル、メ チルもしくはメトキシである〕によって表わされる新規な化合物並びに該化合物 の、いずれも異性体形態であるラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジ アステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物 または結晶形態に係わる。本発明はまた、いずれか１種の上記新規な化合物を活 性成分として含有する医薬組成物にも係わる。 本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、エ ナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーとして、または個々のエナンチオ マーとして生成し得、これらの異性体形態は総て本発明に含まれる。 本発明は、不整脈の治療を必要とする患者にいずれか１種の上記新規な化合物 か、または当該化合物を含有する組成物を投与することによって不整脈を治療す る方法にも係わる。発明の詳細な説明 本発明は、抗不整脈薬である、構造式Ｉ 〔式中 Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオ ロメチルであり、ｎは０、１または２であり、 Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチル、メ チルもしくはメトキシである〕によって表わされる新規な化合物並びに該化合物 の、いずれも異性体形態であるラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジ アステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物 または結晶形態を提供する。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物 、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーとして、または個々のエナン チオマーとして生成し得、これらの異性体形態は総て本発明に含まれる。 本発明は、不整脈の治療を必要とする患者にいずれか１種の上記新規な化合物 か、または当該化合物を含有する組成物を投与することによって不整脈を治療す る方法にも係わる。 最も好ましい本発明の具体例は、（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ ジアゼピン−３−イル］アセトアミド である。 本発明の新規な化合物の別の例に、（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミ ド が有る。 本発明の新規な化合物の例には、（−）−２−（３，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２， ２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトア ミド も有る。 本発明の新規な化合物の更に別の例として、（−）−２−（３，５−ジクロロ フェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン−３−イル］アセトアミド も挙げられる。 本発明の例にはほかにも、 ３−シクロヘキシル−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド、 ３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（ ２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、 （−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド、 （−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−オキソ−５−（４−フ ルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２−オ キソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド、 （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２−オ キソ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド、 ２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド などが有る。 本発明の化合物を製造する新規な方法を、次の図式Ｉに概略的に例示する。こ の方法の諸ステップは当業者には良く知られており、及び／または後出の実施例 に説明してある。 本発明の新規な化合物はクラスIIIの抗不整脈薬に要求される薬理特性を有し 、即ち該化合物はＱＴｃ間隔を延長し、かつ心室の不応性を投与量に応じて向上 させる。このような特性は、心拍数、平均動脈圧並びにＰＲ及びＱＲＳ間隔に影 響することなく発揮される。ＬＶ＋ｄｐ／ｄｔ（左心室の経時圧力変化）の緩や かな増大が観察される。更に、上記化合物はＰＶＳ（プログラム化心室刺激）誘 発性心室不整頻拍の誘発を抑制する。 上記のような本発明の化合物は、心室性及び心房性（上室性）不整脈を含めた あらゆる種類の不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入性不 整脈の制御に特に有用であり、心室細動に起因する突然死を予防する。本発明の 化合物は、心臓のポンプ機能低下の治療及び予防にも有効である。 不整脈を治療する本発明の新規な方法では、いずれか１種の本発明の化合物ま たはその医薬に許容可能な塩を１日に体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１０ ｍｇ、好ましくは約０．０００１〜約２ｍｇ、更に好ましくは、静脈内送達によ る場合は約０．０００３〜約０．３ｍｇ、経口投与の場合は約０．０３〜約１ｍ ｇの量で一度に、または２ 〜４回に分けて投与する。 上記投与量の本発明の化合物またはその医薬に許容可能な塩は、経口、腹腔内 、皮下、筋肉内、経皮、舌下または静脈内投与する。静脈内投与、または例えば 当業者に知られた操作で製造した錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤 、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤、ウェーファー状製剤、チューインガム状製 剤等の形態での経口投与が好ましい。治療に有用である上記のような組成物もし くは製剤中の活性化合物の量は、適当量での投与を実現するものとする。 本発明の化合物は単独の活性成分として投与し得、またはクラスＩ、クラスII もしくはクラスIV抗不整脈薬、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、 アンギオテンシンII拮抗物質、利尿薬またはジギタリスといった他の抗不整脈薬 もしくは他の心血管薬と組み合わせて投与し得る。 本発明の化合物は、埋め込み型細動除去器を含めた細動除去器に関連付けられ る不整脈及び心臓のポンプ機能低下を治療する一法として投与可能である。本発 明の化合物は細動除去器の作動（ｆｉｒｉｎｇ）頻度を低下させる。 クラスＩ抗不整脈薬とは、膜安定化作用を及ぼす化合物 を含めた、ナトリウムチャンネルを遮断する薬物のことである。このクラスの化 合物の例に、キニジン、プロカインアミド、ディソピラミド、リドカイン、トカ イニド、フレカイニド及びプロパフェノンが有る。クラスII抗不整脈薬とは交感 神経活性を遮断する薬物のことである。このクラスの化合物の例にはプロプラノ ロール及びアセブトロールが有る。クラスIII抗不整脈薬とは、静止膜電位もし くは脱分極率を変えずに有効な不応期を延長する化合物のことである。本発明の 新規な化合物に加えて、アミオダロン、ブレチリウム及びソタロールなどの化合 物がこのクラスに属すると看做される。クラスIV抗不整脈薬はカルシウムチャン ネル遮断に有効である。このクラスの化合物の例にはジルチアゼム及びベラパミ ルが有る。これらのクラスの更に詳細な定義は、本明細書に参考として含まれる Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ， ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ１Ｂ， Ｍａｙ １９ ９３の中に見出すことができる。 血管拡張薬には、例えばパパベリン及び硝酸イソソルビドなどの化合物が有る 。アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例には、エナラプリル、リシノプリル及び カプトプリルが含まれる。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド及び アセタゾラミドが含まれる。ここに挙げた薬物は、本発明の意図する上記諸薬に 包含される多くの化合物の一例に過ぎない。 本明細書中に抗不整脈薬として述べる化合物の活性を、次の試験プロトコルに よって確認されるＩKs及びＩKr電流を遮断する能力によって測定する。 他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，“Ｔｗｏ ｃ ｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉ ｅｒ Ｋ+ｃｕｒｒｅｎｔ： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉ ｔｙ ｔｏ ｂｌｏｃｋ ｂｙ ＣｌａｓｓIII ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉ ｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｊ． Ｇｅｎ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ９６， ｐｐ．１９ ５−２１５， １９９０）に詳述された全細胞電圧固定技術を用いて、単一モル モット心室筋細胞において外向きカリウム電流を測定する。Ｌａｎｇａｎｄｏｒ ｆ灌流した心臓の酵素（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化によって筋細胞を 単離する。次に、単一細胞を、０．５Ｍグルコン酸カリウム、２５ｍＭ ＫＣｌ 、５ｍＭ Ｋ（２）ＡＴＰで満たした１ｍｍ2孔ピペットを用いて電圧固定する 。細 胞を温度３５℃において、１３２ｍＮ ＮａＣｌ、４ｍＮ ＫＣｌ、１．２ｍＮ ＭｇＣｌ２、１０ｍＮ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＮグルコースを含有するｐＨ７． ２の溶液に浸漬（ｂａｔｈｅ）する。 各細胞を−５０ｍＶの固定電圧に維持する。−８５→−５０ｍＶの電圧勾配、 並びに−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）の電圧ステップで試 験脱分極を適用する。電圧固定の間のピーク外向き電流としてＩKIを測定する。 −１０ｍＶから−５０ｍＶへの再分極の際の尾（ｔａｉｌ）電流としてＩKrを測 定する。＋５０ｍＶへのパルスの間の時間依存性電流としてＩKsを測定する。電 流は対照期間中、次いで２種の異なる濃度の薬物への曝露後に測定する。 この試験を用いて調べたところ、ここに述べる化合物はＩKs遮断薬として１０ ０ｎＭより小さいＩＣ50を有する。本発明の化合物は、ＩKrの遮断よりもＩKsの 遮断において１０倍以上強力である。 実施例 実施例１ （＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１ Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド ステップＡ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピンの製造 ５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈ ｅｍ． ２７， ｐ．３７８８，１９６２； ５０ｇ； ０．２１１ｍｏｌ）を ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を炭酸セシウム（１０３．５ｇ； ０． ３１７ｍｏｌ）及びヨウ化トリフルオロエチル（１０９．７ｇ； ０．５２５ｍ ｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合物を水（２ ｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（３×１ｌ）で抽出した。一つに合わせた酢酸エチル 画分を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエ チルエーテルから結晶化させて、４５ｇ（６８％）の標記化合物を得た。 ＭＰ＝１３０〜１３１℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．６５〜７．６０（ｍ，２ Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、５ ．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４及び８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（見掛け六重項，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＢ ：３−アジド−５−フェニル−１−（２，２， ２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの製造 ５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ ］［１，４］ジアゼピン（７０ｇ； ０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５００ｍｌ ）に溶解させて−７０℃に冷却した溶液を攪拌し、これにカリウムｔ−ブトキシ ド（１．１当量； ０．２４ｍｏｌ； ２４０ｍｌの１Ｎ ＴＨＦ溶液）を１５ 分掛けて滴下し加えた。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジ ド （７４．８ｇ； ０．２４ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた溶液を ５分掛けて添加した。これを１０分間撹拌し、酢酸（４０ｍｌ； ０．６３ｍｏ ｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に加温した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の 飽和溶液（１５００ｍｌ）及び酢酸エチル（１ｌ）中へ注いだ。相を分離し、水 性相を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を水（５０ ０ｍｌ）、次いでブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱 水し、かつ蒸発させて褐色の泡とした。この泡をエチルエーテルで粉砕して６５ ｇの白色の粉末を得た。濾液を濃縮し、かつ３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離 するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて更に８．９ｇを得た。収量は 併せて７４ｇ（９３％）であった。 ＭＰ＝１５９〜１６０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．７０〜７．２６（ｍ，９ Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４ ．１０（ｍ，１Ｈ）。ステップＣ ：３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２， ２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピンラセミ体の製造 ３−アジド−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（８３． ４ｍｍｏｌ；３０ｇ）を３００ｍｌのエタノール及び１５０ｍｌのＴＨＦに溶解 させた溶液を攪拌し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０重量％； ３．０ｇ）を添 加した。溶液に水素ガスを８時間通気した。反応溶液を濾過し、減圧下に蒸発さ せた。残留物をエチルエーテルから結晶化させて２０．０ｇの白色の結晶を得た 。濾液を蒸発及び再結晶化させて更に４ｇを回収した。収率は併せて８６．７％ であった。 ＭＰ＝１４１〜１４３℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．７０〜７．２６（ｍ，９ Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４ ．１０（ｍ，１Ｈ）。ステップＤ ：２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］− ３−フェニルプロピオンアミドの製造 ３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（９２． ２ｍｍｏｌ；３０．７４ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し 、これにＮ−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルアラニン（９２．２ｍｍｏｌ； ２ ７．６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．１２ｍｏｌ； ２２．９５ｇ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾ ール水和物（４６．１ｍｍｏｌ； ６．２３ｇ）を添加した。この溶液を室温で ２時間攪拌した。次に、反応混合物を１１の１０％ ＫＨＳＯ4で稀釈し、酢酸 エチル（２×６００ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、炭酸水素ナトリ ウムの飽和溶液（６００ｍｌ）で洗浄した。これをブライン及び硫酸ナトリウム で脱水し、減圧下に蒸発させた。６６．５８ｇの橙色の泡が得られ、これはＮＭ Ｒによれば酢酸エチルを含有していた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ７．７５〜７．１８（ｍ，２０Ｈ）、５．６ ２〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４８〜５．００（ｍ，４Ｈ）、４．７２〜４． ６０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．０５（ｍ ，２Ｈ）。 得られた上記物質を、これ以上精製せずに用いた。 ２−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドを１ｌのエ タノールに溶解させた溶液を撹拌し、これに１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５重量％）を 添加し、この反応溶液に水素を２時間通気し、その後１気圧の水素下に一晩撹拌 した。翌朝、反応溶液に水素を更に３時間通気した。次に、反応溶液を濾過し、 触媒を１ｌの塩化メチレンで濯ぎ、減圧下に蒸発させた。得られた固体を一晩真 空乾燥して、４４．４６ｇの白色の固体を得た。この固体を、１％ ＭｅＯＨ： ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な高Ｒf 画分（ｕｐｐｅｒ Ｒfｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を集め、減圧下に蒸発させた。混 合画分を集め、蒸発させ、再びクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め 、先の純粋な画分と一つに合わせて、総 収量１８．１１ｇ（８３．５％）の高Ｒfジアステレオマーを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．１０（ｍ，９Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，１Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５ 〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８及び３．９Ｈｚ，１Ｈ） 、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ ＝１３．９及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｘ線分析によって、ベンゾジアゼピン環のＣ−３における絶対立体化学（ａｂ ｓｏｌｕｔｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を（Ｒ）と確認した。 Ｃ−３（Ｓ）に対応する低Ｒf物質も単離した。ステップＥ ：３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピンの製造 ２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル オロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］−３−フェニルプロピオンアミド（１３．６ｇ； ２８． ３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１３６ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに イソチオシアン酸フェニル（３．８７ｍｌ； ３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。 この溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次に、反応混合物を氷中で冷却し、トリフ ルオロ酢酸（２．７３ｍｌ； ０．２８３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲 温度に加温した。周囲温度で２．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に蒸発させ 、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノール：酢酸：水を用いるクロマト グラフィーに掛けた。低Ｒfスポットを回収し、加熱せずに減圧下に蒸発させた 。残留物を６００ｍｌの塩化メチレン中に取り、３００ｍｌのＮａＨＣＯ3飽和 溶液及び３００ｍｌの水で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に蒸発 させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて、６．６５ｇの白色の 粉末を得た。 ＭＰ＝１６２〜１６４℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．７０〜７．２６（ｍ，９ Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４ ．１０（ｍ，１Ｈ）。 ［α］D＝＋７２．９°（ｃ＝０．７； ＭｅＯＨ） 同様にして、ステップＤの低Ｒf生成物から（−）−３Ｓエナンチオマーを製 造した。 ＭＰ＝１５６〜１５８℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．７０〜７．２６（ｍ，９ Ｈ）、５．２８〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４ ．１０（ｍ，１Ｈ）。 ［α］D＝−７１．２°（ｃ＝０．６６； ＭｅＯＨ）ステップＦ ：（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２， ３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミドの製造 （＋）−３Ｒ−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（５．６ｇ； １６．８ｍ ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４４ｇ； ２ ３．０ｍｍｏｌ）、並びに１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（３．１１ ｇ； ２３．０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロ安息香酸（３．２１ｇ； １６．８ｍ ｍｏｌ）を添加した。これを周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を５００ｍ ｌのＮａＨＣＯ3飽和溶液で稀釈し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。 一つに合わせた有機相を１０％ ＫＨＳＯ4（２００ｍｌ）、ブライン（２００ ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、かつ蒸発させて白色の泡を得た。この泡 を、２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離する７５×２００ｍｍシリカカラム上で のクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、減圧下に蒸発させて８．５ ｇの白色の泡を得、これを１５％酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて５．３ ｇの白色の粉末を得た。 ＭＰ＝１４０〜１４３℃ ［α］D＝＋４７．９°1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．８５〜７．７５（ｍ，２ Ｈ）、７．７０〜７．２０（ｍ，９Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ ）、５．３０〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ24Ｈ16Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の元素分析： 計算値 Ｃ ５６．９３； Ｈ ３．１９； Ｎ ８．３０ 実測値 Ｃ ５６．８１； Ｈ ３．１７； Ｎ ８．１７ 次の諸実施例の化合物を、実施例１のステップＦに述べたのと実質的に同じ操 作で製造した。実施例２ （−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝２１９〜２２１℃ ［α］D＝−１０．８°1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．６５〜７．１５（ｍ，１ ２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，１ Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）。 Ｃ25Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．８５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５６．０６； Ｈ ３．７１； Ｎ ７．８４ 実測値 Ｃ ５６．０３； Ｈ ３．５３； Ｎ ７．８２実施例３ （−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝９３〜１００℃ ［α］D＝−５．７°1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ３００ＭＨｚ）δ： ７．６５〜７．１５（ｍ，１ ２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１０（ｍ，１ Ｈ）、４．２５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）。 Ｃ25Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2の元素分析： 計算値 Ｃ ５７．７１； Ｈ ３．４９； Ｎ ８．０８ 実測値 Ｃ ５７．４１； Ｈ ３．４８； Ｎ ８．１２実施例４ （−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド ＭＰ＝泡（ｆｏａｍ）℃ ［α］D＝−９．７°（ｃ＝０．５９； ＭｅＯＨ） Ｃ27Ｈ18Ｆ9Ｎ3Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏの元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５３．９６； Ｈ ３．２７； Ｎ ６．９９ 実測値 Ｃ ５３．９６； Ｈ ３．１ ； Ｎ ６．９８実施例５ （−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝２５３〜２５５℃ ［α］D＝−９．２°（ｃ＝０．２５； ＭｅＯＨ） Ｃ26Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ2・０．０５エチルエーテル・０．５５Ｈ2Ｏの元素分析（％） ： 計算値 Ｃ ５９．０３； Ｈ ３．９ ； Ｎ ７．８８ 実測値 Ｃ ５９．０５； Ｈ ３．８２； Ｎ ７．７８実施例６ ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝１７２〜１７３℃ ［α］D＝＋５．９°（ｃ＝０．５６； ＣＨＣｌ3） Ｃ26Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ2・０．６０Ｈ2Ｏの元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５８．８９； Ｈ ３．８４； Ｎ ７．９２ 実測値 Ｃ ５８．９２； Ｈ ３．７１； Ｎ ７．９８実施例７ （＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝１７０〜１７１℃ ［α］D＝＋９．０°（ｃ＝０．４８； ＣＨＣｌ3） Ｃ26Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５９．６ ； Ｈ ３．７５； Ｎ ８．０２ 実測値 Ｃ ５９．６４； Ｈ ３．６８； Ｎ ７．９７実施例８ （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝１４３〜１４５℃ ［α］D＝−２２．６°（ｃ＝０．７３； ＭｅＯＨ） Ｃ25Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2Ｆ3の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５７．７１； Ｈ ３．４９； Ｎ ８．０８ 実測値 Ｃ ５７．７５； Ｈ ３．５２； Ｎ ８．０９実施例９ （−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝１８８〜１８９℃ ［α］D＝−５．４°（ｃ＝１．０３； ＭｅＯＨ） Ｃ25Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2・０．１０エチルエーテルの元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６１．８４； Ｈ ４．０９； Ｎ ８．５２ 実測値 Ｃ ６１．８４； Ｈ ４．０５； Ｎ ８．５実施例１０ （−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝２４６〜２４７℃ ［α］D＝−１０．１°（ｃ＝０．４５； ＭｅＯＨ） Ｃ25Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2・０．２０Ｈ2Ｏ・０．１５エチルエーテルの元素分析（ ％）： 計算値 Ｃ ６１．４２； Ｈ ４．２１； Ｎ ８．３９ 実測値 Ｃ ６１．４６； Ｈ ４．１５； Ｎ ８．３９実施例１１ （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド ステップＡ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ ニトリル １００ｍｌのエタノールと、２５０ｍｌのリン酸緩衝液（Ｈ2Ｏ ５ｍｌ当た り１ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ；５０％ ＮａＯＨでｐＨを７．０に調節）と、 ＮａＣＮ（８１．３ｍｍｏｌ； ４．０ｇ）との二相混合物を６０℃に加熱攪拌 し、これに５０ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ ルブロミド（３２．５ｍｍｏｌ； １０ｇ）を３０分掛けて滴下し加えた。反応 混合物を６０℃で２４時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下に蒸発させた。 残留水性相を２×１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一つに合わせ、 ブライン及びＮａ2ＳＯ4で脱水した。有機相を減圧下に蒸発させ、残留物を、１ ０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリ カ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、かつ蒸発させて、７ ．０ｇ（８５．１％）の淡黄色の油を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ８．０〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ ，２Ｈ）。ステップＢ ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル酢酸 ２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１．５ｍｍｏｌ； １０．５１ｇ）を１００ｍｌの酢酸、５０ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4及び２０ｍｌの水中 に取った。これを３時間１２０℃に加熱した。次に、反応混合物を１ｌの氷水で 稀釈し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相を２× ２００ｍｌの水で洗浄し、ブライン及びＮａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に蒸発させ た。残留物を最少量のジエチルエーテル中に取り、十分な量のヘキサンの添加に より結晶化させて、生成物を沈澱させた。固体を回収して、７．７４ｇ（６８． ５％）の２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を白色の結晶とし て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７ ．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２ Ｈ）。ステップＣ ：（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３− イル］アセトアミドの製造 ３Ｒ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル オロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（ ２８．４ｍｍｏｌ； ９．４７ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を 攪拌し、これに２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２８．４ｍ ｍｏｌ； ７．７４ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（４２．６ｍｍｏｌ； ８．１６ｇ）及び１−ヒドロキシベ ンズトリアゾール水和物（１４．２ｍｍ ｏｌ； １．９２ｇ）を添加した。これを室温で１時間攪拌した。次に、反応混 合物を７５０ｍｌの１０％ ＫＨＳＯ4で稀釈し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×６ ００ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相をブライン、及び硫酸ナトリウムで脱水 し、減圧下に蒸発させた。残留物を、２０％ ＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶離する シリカ上でのクロマトグラフィーに掛けた。純粋な画分を集め、蒸発させた。残 留物を、加温した７５％イソプロパノール：水１００ｍｌ中に取った。これをゆ っくり冷却し、室温で一晩（１６時間）攪拌した。懸濁液を短時間で＠５℃に冷 却し、濾過した。白色の固体を６０℃で一晩乾燥して、１３２〜１３４℃で融解 する物質１０．５ｇを得た。Ｘ線回折によって結晶化度を確認する。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ７．９５〜７．２５（ｍ，１３Ｈ）、５．６０ （ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜 ４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）。 Ｃ27Ｈ18Ｆ9Ｎ3Ｏ2の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５５．２０； Ｈ ３．０９； Ｎ ７．１５ 実測値 Ｃ ５５．０３； Ｈ ３．１４； Ｎ ７．１０実施例１２ （±）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝２１９〜２２０℃，ラセミ体 Ｃ25Ｈ18Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2Ｆ3の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５７．７１； Ｈ ３．４９； Ｎ ８．０８ 実測値 Ｃ ５７．９４； Ｈ ３．４８； Ｎ ８．０２実施例１３ ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝１００〜１０４℃ ［α］D＝−８．９°（ｃ＝０．５５； ＭｅＯＨ） Ｃ26Ｈ20Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ3の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５６．７４； Ｈ ３．６６； Ｎ ７．６３ 実測値 Ｃ ５５．６７； Ｈ ３．４７； Ｎ ７．４１ 次の諸実施例の化合物を、実施例１に述べたのと実質的に同じ操作で、ただし ステップＡにおいてフルオロ置換アミノベンゾフェノンを適宜置き換えて製造し た。実施例１４ （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ ４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベ ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド ＭＰ＝泡℃ ［α］D＝＋３．４°（ｃ＝０．５５； ＭｅＯＨ） Ｃ25Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2Ｆ4の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５５．７８； Ｈ ３．１８； Ｎ ７．８１ 実測値 Ｃ ５５．７３； Ｈ ３．２５； Ｎ ７．７２実施例１５ （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ ４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド ＭＰ＝泡℃ ［α］D＝−１１°（ｃ＝０．６８； ＭｅＯＨ） Ｃ25Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｆ4の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５５．７８； Ｈ ３．１８； Ｎ ７．８１ 実測値 Ｃ ５５．８２； Ｈ ３．４１； Ｎ ７．４２実施例１６ （＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド ＭＰ＝泡℃ ［α］D＝＋２．８°（ｃ＝０．６７； ＭｅＯＨ） Ｃ27Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｆ10の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５３．５６； Ｈ ２．８３； Ｎ ６．９４ 実測値 Ｃ ５３．５６； Ｈ ２．９３； Ｎ ６．９１実施例１７ （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド ［α］D＝−１４°（ｃ＝０．６３； ＭｅＯＨ） Ｃ27Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｆ10の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５３．５６； Ｈ ２．８３； Ｎ ６．９４ 実測値 Ｃ ５３．３ ； Ｈ ２．８９； Ｎ ７．０５実施例１８ ３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド ＭＰ＝２０２〜２０４℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ７．７２（ｍ，８Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．１５（ｍ ，１Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０〜１．５５（ｍ， ７Ｈ）、１．４５〜 Ｃ26Ｈ27Ｆ4Ｎ3Ｏ2の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６３．８ ； Ｈ ５．５６； Ｎ ８．５８ 実測値 Ｃ ６３．８２； Ｈ ５．５４； Ｎ ８．５６実施例１９ ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）− ２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド ＭＰ＝１６８〜１７０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７． ８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．０５（ｍ，９Ｈ）、５．８ ０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３５ 〜４．２０（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ24Ｈ15Ｃｌ2Ｆ4Ｎ3Ｏ2の元素分析（％）： 計算値 Ｃ ５４．９８； Ｈ ２．８８； Ｎ ８．０１ 実測値 Ｃ ５４．９６； Ｈ ２．８９； Ｎ ８．１２DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention 2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-5 -Phenyl-1H-1,4-benzodiazepineBackground of the Invention   Arrhythmias often occur as a complication of heart disease such as myocardial infarction and heart failure . In severe cases, arrhythmias can cause ventricular fibrillation and cause sudden death.   Currently, a variety of antiarrhythmic drugs are marketed, but they have sufficient effects and a high safety profile. No drug has been obtained yet. For example, the rise of the action potential Vaugh, which selectively suppresses the maximum speed (Vmax) of (upstroke) Antiarrhythmic drugs belonging to class I of the an-Williams classification are used for prevention of ventricular fibrillation Is inappropriate. In addition, this drug has safety issues, i.e., Inhibition of impulse conduction reduces myocardial contractility and tends to induce arrhythmias It is. Adrenergic β-receptor blockers and Lucium antagonists are limited in their action to certain types of arrhythmias or Contraindicated in certain cardiovascular disease patients due to myocardial inhibitory properties Has the disadvantage that However, the safety of these drugs is class I Higher than arrhythmic drug safety.   Class III antiarrhythmic drugs possess action potential without significant suppression of Vmax It is a drug that selectively extends the duration. Drugs belonging to this class are limited . For example, sotalol and amiodarone have class III properties Is known. Sotalol also has class II effects, but this effect may Sensitive patients may cause myocardial depression and be contraindicated. Also, Amiodaro Are severely constrained by side effects. This class of drugs can help prevent ventricular fibrillation Considered valid. Obviously, pure class III drugs are class I Inhibition of action potential conduction, like cardiac arrhythmia, causes myocardial depression or induces arrhythmia Is not considered to be emitted.Summary of the Invention   The present invention relates to an antiarrhythmic agent, which is represented by Structural Formula I (In the formula X and Y are independently hydrogen, chloro, fluoro, bromo, iodo, or trifluoro N is 0, 1 or 2; R is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, or trifluoromethyl, A compound represented by the formula: Racemates, enantiomeric mixtures, individual dimers Astereomers or individual enantiomers, and pharmaceutically acceptable salts and hydrates Or it is related to the crystal form. The present invention also utilizes any one of the above novel compounds. The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable ingredient.   The compounds of the present invention have asymmetric centers, Mixtures of enantiomers, as individual diastereomers or as individual enantiomers And all of these isomeric forms are included in the present invention.   The present invention relates to any one of the above novel compounds in a patient in need of treatment for arrhythmia. Or treating an arrhythmia by administering a composition containing the compound. Also involved in the method.Detailed description of the invention   The present invention relates to an antiarrhythmic agent, which is represented by Structural Formula I (In the formula X and Y are independently hydrogen, chloro, fluoro, bromo, iodo, or trifluoro N is 0, 1 or 2; R is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, or trifluoromethyl, A compound represented by the formula: Racemates, enantiomeric mixtures, individual dimers Astereomers or individual enantiomers, and pharmaceutically acceptable salts and hydrates Or provide a crystalline form. The compounds of the present invention are racemic compounds having an asymmetric center. , Enantiomeric mixtures, as individual diastereomers, or as individual enantiomers They can be formed as thiomers, and all of these isomeric forms are included in the present invention.   The present invention relates to any one of the above novel compounds in a patient in need of treatment for arrhythmia. Or treating an arrhythmia by administering a composition containing the compound. Also involved in the method.   The most preferred embodiment of the present invention is (-)-2- [2,4-bis (trifluoro Methyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl Ru-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide It is.   Another example of the novel compounds of the present invention include (+)-3,5-dichloro-N- [3R- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Loethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] benzami Do There is.   Examples of the novel compounds of the present invention include (-)-2- (3,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2, 2-Triflu (Oroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetoa Mid There is also.   As still another example of the novel compound of the present invention, (-)-2- (3,5-dichloro Phenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepi N-3-yl] acetamide Are also mentioned.   In addition to the examples of the present invention, 3-cyclohexyl-N- [5- (2-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] propionamide, 3,4-dichloro-N- [5- (2-fluorophenyl) -2-oxo-1- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [ 1,4] diazepin-3-yl] benzamide, (-)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Roethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetami Do (-)-2- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihi Dro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (3-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-diphenyl Dro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (2-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihi Dro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (3-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-o Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (4-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-o Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (+)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-2-o Oxo-5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide; (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [2-oxo-5- (4-f (Fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3-dihydrido B-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (+)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2-o Oxo-5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -2,3-Dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] Acetamide, (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2-o Oxo-5- (4-fluorophenyl) -1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -2,3-Dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] Acetamide, 2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-2-oxo-5 -Phenyl-1- (2,2,2-to (Trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] a Cetamide There are.   A new method for preparing the compounds of the present invention is schematically illustrated in Scheme I below. This The steps of the method are well known to those skilled in the art and / or Has been described.   The novel compounds of the present invention have the pharmacological properties required for Class III antiarrhythmic drugs Ie, it prolongs the QTc interval and increases ventricular refractory in a dose dependent manner. Let it. These characteristics affect heart rate, mean arterial pressure, and PR and QRS intervals. It is exhibited without reverberation. LV + dp / dt (pressure change over time in left ventricle) A considerable increase is observed. In addition, the compounds may induce PVS (programmed ventricular stimulation). Suppresses the onset of ventricular tachycardia.   Compounds of the invention as described above include ventricular and atrial (supraventricular) arrhythmias It is effective in treating and preventing all kinds of arrhythmias. The compounds of the present invention are not reentrant. It is particularly useful in controlling arrhythmias and prevents sudden death due to ventricular fibrillation. Of the present invention The compounds are also effective in treating and preventing cardiac pump dysfunction.   The novel method of treating arrhythmias according to the present invention comprises any one of the compounds of the present invention. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, from about 0.0001 to about 10 mg / kg body weight per day. mg, preferably from about 0.0001 to about 2 mg, more preferably by intravenous delivery. About 0.0003 to about 0.3 mg for oral administration and about 0.03 to about 1 m for oral administration. once in a quantity of g or 2 Administer in 4 divided doses.   The above dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally, intraperitoneally. It is administered subcutaneously, intramuscularly, transdermally, sublingually or intravenously. Intravenous administration, or for example Tablets, troches, capsules, elixirs manufactured by procedures known to those skilled in the art , Suspensions, emulsions, syrups, wafer-like preparations, chewing gums Oral administration in the form of an agent or the like is preferred. If the composition as described above is therapeutically useful Alternatively, the amount of active compound in the formulation is such that administration in an appropriate amount is achieved.   The compounds of the present invention may be administered as the sole active ingredient or may be administered as Class I, Class II Or class IV antiarrhythmic drugs, vasodilators, angiotensin converting enzyme inhibitors, Other antiarrhythmic drugs such as angiotensin II antagonists, diuretics or digitalis Alternatively, they may be administered in combination with other cardiovascular drugs.   The compounds of the present invention are associated with defibrillators, including implantable defibrillators. It can be administered as a way to treat arrhythmias and reduced heart pump function. Departure Bright compounds reduce the frequency of defibrillator firing.   Class I antiarrhythmic drugs are compounds that exert a membrane stabilizing action And drugs that block sodium channels. Transformation of this class Examples of compounds include quinidine, procainamide, disopyramide, lidocaine, toca There are inide, flecainide and propafenone. Sympathy with class II antiarrhythmic drugs A drug that blocks nerve activity. Examples of compounds of this class include proprano There are rolls and acebutrol. Class III antiarrhythmic drugs are known as resting membrane potentials. Or a compound that prolongs the effective refractory period without changing the depolarization rate. Of the present invention In addition to new compounds, compounds such as amiodarone, bretylium and sotalol An object is considered to belong to this class. Class IV antiarrhythmic drug is calcium chan Effective for blocking the flannel. Examples of this class of compounds include diltiazem and verapami There is a le. More detailed definitions of these classes are included herein by reference. Pharma Projects, section C1B, May 19 93.   Vasodilators include compounds such as papaverine and isosorbide dinitrate . Examples of angiotensin converting enzyme inhibitors include enalapril, lisinopril and Contains captopril. Examples of diuretics include hydrochlorothiazide and Acetazolamide is included. The drugs listed here include the above-mentioned drugs intended by the present invention. It is merely one example of the many compounds included.   The activity of the compounds described herein as antiarrhythmic agents was determined by the following test protocol. I confirmed byKsAnd IKrIt is measured by its ability to interrupt current.   Other references (Sanguinetti and Jurkiewicz, “Two c components of cardiac delayed corrected er K+current: differential sensitive ty to block by Class III antiarrhythmi agents, "J. Gen. Physiol. 96, pp. 19 5-215, 1990) using a single-molecule technique. Outward potassium currents are measured in Mott ventricular myocytes. Langandor f Muscle cells are digested by digestion of perfused heart enzymes (collagenase and protease). Isolate. Next, single cells were treated with 0.5 M potassium gluconate, 25 mM KCl. 1 mm filled with 5 mM K (2) ATPTwoVoltage fixation using a hole pipette . Fine The cells were grown at a temperature of 35 ° C. in 132 mN NaCl, 4 mN KCl, 1.2 mN.   6. pH 7, containing MgCl2, 10mN HEPES, 10mN glucose. 2 in the solution of No. 2.   Each cell is maintained at a fixed voltage of -50 mV. −85 → −50 mV voltage gradient, And -10 mV (0.5 seconds) and +50 mV (1.0 seconds) voltage steps. Apply test depolarization. As the peak outward current during voltage fixation, IKIIs measured. As a tail current during repolarization from −10 mV to −50 mV, IKrMeasure Set. I as the time-dependent current during the pulse to +50 mVKsIs measured. Electric Flow is measured during the control period and then after exposure to two different concentrations of the drug.   When examined using this test, the compounds described here were identified as IKs10 as a blocker IC smaller than 0nM50Having. The compounds of the present inventionKrI than shut offKsof 10 times more potent in blocking.                                Example Example 1 (+)-3,5-dichloro-N- [3R-2,3-dihydride B-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1 H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] benzamide Step A:2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl             Ru-1- (2,2,2-trifluoroethyl             L) -1H-benzo [e] [1,4] diaze             Manufacture of pins   5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one (J. Org. Ch. em. 27, p. 3788, 1962; 50 g; 0.211 mol) A solution dissolved in DMF (100 ml) was treated with cesium carbonate (103.5 g; 317 mol) and trifluoroethyl iodide (109.7 g; 0.525 m) ol). The mixture was stirred at 50 ° C. overnight. Next, the reaction mixture was washed with water (2 1) and extracted with ethyl acetate (3 × 11). Ethyl acetate combined The fraction was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Remove the residue Crystallization from chill ether gave 45 g (68%) of the title compound. MP = 130-131 ° C1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.65 to 7.60 (m, 2 H), 7.60 to 7.45 (m, 5H), 7.40 to 7.20 (m, 2H), 5 . 25 (dq, J = 14 and 8.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (apparent hexat, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 ( d, J = 10.5 Hz, 1H).Step B :3-azido-5-phenyl-1- (2,2,             2-trifluoroethyl) -1H-benzo             [E] Production of [1,4] diazepine   5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e ] [1,4] diazepine (70 g; 0.22 mol) was added to THF (1500 ml). ) And cooled to -70 ° C, and stirred with potassium t-butoxy. (1.1 equivalents; 0.24 mol; 240 ml of 1N THF solution) It was added dropwise over minutes. 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonylazi Do (74.8 g; 0.24 mol) in THF (250 ml) Added over 5 minutes. This was stirred for 10 minutes and acetic acid (40 ml; 0.63 mol l) was added and the reaction mixture was warmed to ambient temperature. The reaction mixture was washed with NaHCOThreeof Poured into a saturated solution (1500 ml) and ethyl acetate (1 l). Phase separated and water The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (500ml). Combine the combined organic layers with water (50 0 ml) and then with brine (300 ml). Organic layerTwoSOFourWith Water and evaporated to a brown foam. This foam is crushed with ethyl ether to obtain 65 g of a white powder were obtained. Concentrate the filtrate and elute with 30% ethyl acetate / hexane Chromatography on silica gel yielding a further 8.9 g. The yield is The total weight was 74 g (93%). MP = 159-160 ° C1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.70 to 7.26 (m, 9 H) 5.28-5.12 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35-4 . 10 (m, 1H).Step C :3-amino-5-phenyl-1- (2,2,             2-trifluoroethyl) -1H-benzo             [E] Production of racemic [1,4] diazepine   3-azido-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepine (83. 4 mmol; 30 g) in 300 ml of ethanol and 150 ml of THF The solution was stirred and 10% Pd / C (10% by weight; 3.0 g) was added thereto. Added. Hydrogen gas was bubbled through the solution for 8 hours. The reaction solution is filtered and evaporated under reduced pressure I let you. The residue was crystallized from ethyl ether to give 20.0 g of white crystals . The filtrate was evaporated and recrystallized to recover another 4 g. 86.7% in total Met. MP = 141-143 ° C1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.70 to 7.26 (m, 9 H) 5.28-5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35-4 . 10 (m, 1H).Step D :2-amino-N- [2-oxo-5-phenyl             Ru-1- (2,2,2-trifluoroethyl             Ru) -2,3-dihydro-1H-benzo             [E] [1,4] diazepin-3-yl]-             Production of 3-phenylpropionamide   3-Amino-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl Tyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepine (92. 2 mmol; 30.74 g) in DMF (300 ml) was stirred. And N-benzyloxy-D-phenylalanine (92.2 mmol; 2 7.6 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (0.12 mol; 22.95 g) and 1-hydroxybenztriazo Toluene hydrate (46.1 mmol; 6.23 g) was added. This solution at room temperature Stir for 2 hours. Next, the reaction mixture was quenched with 11 10% KHSO.FourDiluted with acetic acid Extracted with ethyl (2 × 600 ml). Combine the organic layers and add sodium bicarbonate Washed with a saturated solution of um (600 ml). This is brine and sodium sulfate And evaporated under reduced pressure. 66.58 g of an orange foam are obtained, which are NM According to R, it contained ethyl acetate.1 H NMR (CDClThree) [Delta]: 7.75 to 7.18 (m, 20H), 5.6. 2 to 5.55 (m, 1H), 5.48 to 5.00 (m, 4H), 4.72 to 4. 60 (m, 1H), 4.25 to 4.05 (m, 1H), 3.32 to 3.05 (m , 2H).   The obtained material was used without further purification.   2- (N-benzyloxyamino) -N- [2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] Diazepin-3-yl] -3-phenylpropionamide was added to 1 l of The solution dissolved in ethanol was stirred, and 10% Pd / C (15% by weight) was added thereto. Was added and hydrogen was bubbled through the reaction solution for 2 hours, then stirred under 1 atm of hydrogen overnight did. The next morning, hydrogen was bubbled through the reaction solution for an additional 3 hours. Next, the reaction solution is filtered, The catalyst was rinsed with 1 liter of methylene chloride and evaporated under reduced pressure. Allow the resulting solid to stand overnight. Air dried to give 44.46 g of a white solid. This solid is made up with 1% MeOH: Chromatography on silica eluting with EtOAc. Pure high Rf Fraction (upper Rffractions) were collected and evaporated under reduced pressure. Mixed The combined fractions were collected, evaporated and chromatographed again. Collect pure fractions Together with the pure fractions above High R with 18.11 g (83.5%) yieldfDiastereomers were obtained.1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) [delta]: 8.94 (d, J = 8.6H) z, 1H), 7.65 to 7.10 (m, 9H), 5.64 (d, J = 8.6 Hz) , 1H), 5.28 to 5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35 ４4.10 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 9.8 and 3.9 Hz, 1H) 3.34 (dd, J = 13.9 and 3.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9 and 10.0 Hz, 1H).   X-ray analysis showed that the absolute stereochemistry at C-3 of the benzodiazepine ring (ab solution stereochemistry was identified as (R).   Low R corresponding to C-3 (S)fMaterial was also isolated.Step E :3 (R)-(+)-3-amino-5-phenyl             Ru-1- (2,2,2-trifluoroethyl             L) -1H-benzo [e] [1,4] diaze             Manufacture of pins   2-amino-N- [2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro (Oroethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepine- 28. 3-yl] -3-phenylpropionamide (13.6 g; 3 mmol) in methylene chloride (136 ml) was stirred, and Phenyl isothiocyanate (3.87 ml; 34.0 mmol) was added. The solution was stirred overnight at ambient temperature. Then the reaction mixture is cooled in ice and Fluoroacetic acid (2.73 ml; 0.283 mol) was added and the reaction mixture was Warmed to temperature. After stirring at ambient temperature for 2.5 hours, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. Chromatography using 90: 10: 1: 1 methylene chloride: methanol: acetic acid: water Hanged on graphy. Low RfSpot collected and evaporated under reduced pressure without heating . The residue is taken up in 600 ml of methylene chloride and 300 ml of NaHCO 3ThreeSaturation Washed with the solution and 300 ml of water. The solution is NaTwoSOFourAnd evaporate under reduced pressure I let it. The residue was crystallized from ethyl acetate: hexane to give 6.65 g of white A powder was obtained. MP = 162-164 ° C1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.70 to 7.26 (m, 9 H) 5.28-5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35-4 . 10 (m, 1H). [Α]D= + 72.9 ° (c = 0.7; MeOH)   Similarly, the low R of step DfPreparation of (-)-3S enantiomer from product Built. MP = 156-158 ° C1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.70 to 7.26 (m, 9 H) 5.28-5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35-4 . 10 (m, 1H). [Α]D= -71.2 ° (c = 0.66; MeOH)Step F :(+)-3,5-Dichloro-N- [3R-2,             3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-             1- (2,2,2-trifluoroethyl)-             1H-benzo [e] [1,4] diazepine-             Production of 3-yl] benzamide   (+)-3R-3-amino-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepine (5.6 g; 16.8 m) mol) in DMF (50 ml) was stirred, and 1- (3-di- Methylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (4.44 g; 2 3.0 mmol), and 1-hydroxybenztriazole hydrate (3.11 g; 23.0 mmol) and 3,5-dichlorobenzoic acid (3.21 g; 16.8 m) mol) was added. This was stirred at ambient temperature for 2 hours. 500 m of reaction mixture 1 NaHCOThreeDilute with saturated solution and extract with 2 × 300 ml of ethyl acetate. Combine the combined organic phases with 10% KHSOFour(200 ml), brine (200 ml) and washed with NaTwoSOFourAnd evaporated to give a white foam. This bubble On a 75 × 200 mm silica column eluting with 20% ethyl acetate: hexane Was chromatographed. The pure fractions were collected and evaporated under reduced pressure to 8.5 g of a white foam, which was crystallized from 15% ethyl acetate: hexane to give 5.3. g of a white powder were obtained. MP = 140-143 ° C [Α]D= + 47.9 °1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.85 to 7.75 (m, 2 H), 7.70 to 7.20 (m, 9H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ) 5.30-5.15 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H). Ctwenty fourH16ClTwoFThreeNThreeOTwoElemental analysis of:   Calculated C 56.93; H 3.19; N 8.30.   Found: C 56.81; H 3.17; N 8.17.   The compounds of the following examples were prepared in substantially the same manner as described in Step F of Example 1. Manufactured and manufactured.Example 2 (-)-2- (3,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = 219-221 ° C [Α]D= -10.8 °1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.65 to 7.15 (m, 1 2H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 to 5.10 (m, 1 H) 4.25-4.05 (m, 1H), 3.56 (s, 2H). Ctwenty fiveH18ClTwoFThreeNThreeOTwo・ 0.85HTwoElemental analysis of O:   Calculated C 56.06; H 3.71; N 7.84.   Found C 56.03; H 3.53; N 7.82.Example 3 (-)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = 93-100 ° C [Α]D= -5.7 °1 H NMR (CDClThree; 300 MHz) δ: 7.65 to 7.15 (m, 1 2H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 to 5.10 (m, 1 H) 4.25-4.05 (m, 1H), 3.65 (s, 2H). Ctwenty fiveH18ClTwoFThreeNThreeOTwoElemental analysis of:   Calculated C 57.71; H 3.49; N 8.08.   Found C 57.41; H 3.48; N 8.12.Example 4 (-)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Roethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetami Do MP = foam ° C [Α]D= -9.7 ° (c = 0.59; MeOH) C27H18F9NThreeOTwo・ 0.75HTwoElemental analysis of O (%):   Calculated C 53.96; H 3.27; N 6.99.   Found: C 53.96; H 3.1; N 6.98Example 5 (-)-2- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihi Dro-2-oxo-5-phenyl- 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] dia Zepin-3-yl] acetamide MP = 253-255 ° C [Α]D= -9.2 ° (c = 0.25; MeOH) C26H19F6NThreeOTwo・ 0.05 ethyl ether ・ 0.55HTwoElemental analysis of O (%) :   Calculated C 59.03; H 3.9; N 7.88.   Found C 59.05; H 3.82; N 7.78.Example 6 2- (3-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2 -Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-be Nzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = 172-173 ° C. [Α]D= + 5.9 ° (c = 0.56; CHClThree) C26H19F6NThreeOTwo・ 0.60HTwoElemental analysis of O (%):   Calculated C 58.89; H 3.84; N 7.92.   Found: C, 58.92; H, 3.71; N, 7.98.Example 7 (+)-2- (2-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-diphenyl Dro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = 170-171 ° C. [Α]D= + 9.0 ° (c = 0.48; CHClThree) C26H19F6NThreeOTwo・ 0.25HTwoElemental analysis of O (%):   Calculated C 59.6; H 3.75; N 8.02.   Found C 59.64; H 3.68; N 7.97.Example 8 (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro- 2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = 143-145 ° C [Α]D= −22.6 ° (c = 0.73; MeOH) Ctwenty fiveH18NThreeOTwoClTwoFThreeElemental analysis of (%):   Calculated C 57.71; H 3.49; N 8.08.   Found: C, 57.75; H, 3.52; N, 8.09.Example 9 (-)-2- (3-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-o Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide MP = 188-189 ° C [Α]D= -5.4 ° (c = 1.03; MeOH) Ctwenty fiveH19ClFThreeNThreeOTwoElemental analysis of 0.10 ethyl ether (%):   Calculated C 61.84; H 4.09; N 8.52.   Found C 61.84; H 4.05; N 8.5.Example 10 (-)-2- (4-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-o Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide MP = 246-247 ° C. [Α]D= -10.1 ° (c = 0.45; MeOH) Ctwenty fiveH19ClFThreeNThreeOTwo・ 0.20HTwoElemental analysis of O · 0.15 ethyl ether ( %):   Calculated C 61.42; H 4.21; N 8.39.   Found C 61.46; H 4.15; N 8.39.Example 11 (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R- 2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Roethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetami Do Step A:2,4-bis (trifluoromethyl) benzo             Nitrile   100 ml of ethanol and 250 ml of phosphate buffer (HTwoO 5ml hit 1 g of NaHTwoPOFour・ HTwoO; pH adjusted to 7.0 with 50% NaOH) Heat and stir a biphasic mixture with NaCN (81.3 mmol; 4.0 g) to 60 ° C This was combined with 2,4-bis (trifluoromethyl) benzene in 50 ml of EtOH. Rubromide (32.5 mmol; 10 g) was added dropwise over 30 minutes. reaction The mixture was heated at 60 C for 24 hours. Then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residual aqueous phase was extracted with 2.times.150 ml of EtOAc. Combine the organic layers together, Brine and NaTwoSOFourAnd dehydrated. The organic phase was evaporated under reduced pressure and the residue 0% EtOAc: hexane eluted with hexane Chromatography on mosquito. The pure fractions were collected and evaporated to give 7 . 0 g (85.1%) of a pale yellow oil was obtained.1 H NMR (CDClThree) Δ: 8.0 to 7.85 (m, 3H), 4.03 (s , 2H).Step B :2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl             Acetic acid   2,4-bis (trifluoromethyl) benzonitrile (41.5 mmol; 10.51 g) in 100 ml of acetic acid, 50 ml of concentrated HTwoSOFourAnd 20 ml of water I took it. This was heated to 120 ° C. for 3 hours. Next, the reaction mixture was washed with 1 liter of ice water. Dilute and extract with 2 × 300 ml of ethyl acetate. 2 × combined organic phases Wash with 200 ml water, brine and NaTwoSOFourDehydrate and evaporate under reduced pressure Was. Take up the residue in a minimum amount of diethyl ether and add a sufficient amount of hexane. More crystallization precipitated the product. The solid was recovered and 7.74 g (68. 5%) of 2,4-bis (trifluoromethyl) phenylacetic acid as white crystals. I got it.1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7) . 9Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 2 H).Step C :(-)-2- [2,4-bis (trifluoro             Methyl) phenyl] -N- [3R-2,3-             Dihydro-2-oxo-5-phenyl-1-             (2,2,2-trifluoroethyl) -1H             -Benzo [e] [1,4] diazepine-3-             Production of [Il] acetamide   3R-3-amino-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro (Oroethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [e] [1,4] diazepine ( 28.4 mmol; 9.47 g) in DMF (100 ml) After stirring, 2,4-bis (trifluoromethyl) phenylacetic acid (28.4 m mol; 7.74 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylca Rubodiimide hydrochloride (42.6 mmol; 8.16 g) and 1-hydroxy Nutstriazole hydrate (14.2 mm ol; 1.92 g). This was stirred at room temperature for 1 hour. Next, the reaction mixture The mixture was mixed with 750 ml of 10% KHSOFourAnd diluted with ethyl acetate (2 x 300 ml ). Combine the organic layers and combine with a saturated solution of sodium bicarbonate (1 × 6 00 ml). After that, dehydrate the organic phase with brine and sodium sulfate And evaporated under reduced pressure. The residue is eluted with 20% EtOAC: hexane Chromatography on silica. Pure fractions were collected and evaporated. Remaining The distillate was taken up in 100 ml of warmed 75% isopropanol: water. This Cooled down and stirred at room temperature overnight (16 hours). Cool the suspension to ＠ 5 ° C in a short time And then filtered. Dry the white solid at 60 ° C overnight and melt at 132-134 ° C 10.5 g of the desired substance were obtained. The crystallinity is confirmed by X-ray diffraction.1 H NMR (CDClThree) [Delta]: 7.95 to 7.25 (m, 13H), 5.60. (D, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 to 5.10 (m, 1H), 4.25 to 4.06 (m, 1H), 3.96 (s, 2H). C27H18F9NThreeOTwoElemental analysis of (%):   Calculated value C 55.20; H 3.09; N 7.15   Found C 55.03; H 3.14; N 7.10.Example 12 (±) -2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-2-o Oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide MP = 219-220 ° C, racemic Ctwenty fiveH18NThreeOTwoClTwoFThreeElemental analysis of (%):   Calculated C 57.71; H 3.49; N 8.08.   Found: C, 57.94; H, 3.48; N, 8.02.Example 13 2- (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) -N- [3R-2,3-diphenyl Dro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide MP = 100-104 ° C [Α]D= -8.9 [deg.] (C = 0.55; MeOH) C26H20ClTwoFThreeNThreeOThreeElemental analysis of (%):   Calculated C 56.74; H 3.66; N 7.63.   Found C 55.67; H 3.47; N 7.41.   The compounds of the following examples were prepared in substantially the same manner as described in Example 1, except that In step A, the fluorosubstituted aminobenzophenone is replaced as appropriate to produce Was.Example 14 (+)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-5- ( 4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1H-B Nzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide MP = foam C [Α]D= + 3.4 ° (c = 0.55; MeOH) Ctwenty fiveH17NThreeOTwoClTwoFFourElemental analysis of (%):   Calculated C 55.78; H 3.18; N 7.81   Found C 55.73; H 3.25; N 7.72.Example 15 (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-5- ( 4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl ) -1H-Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetami Do MP = foam C [Α]D= -11 ° (c = 0.68; MeOH) Ctwenty fiveH17NThreeOTwoFFourElemental analysis of (%):   Calculated C 55.78; H 3.18; N 7.81   Found C 55.82; H 3.41; N 7.42.Example 16 (+)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2,3 -Dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2- Trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] Acetamide MP = foam C [Α]D= + 2.8 ° (c = 0.67; MeOH) C27H17NThreeOTwoFTenElemental analysis of (%):   Calculated C 53.56; H 2.83; N 6.94.   Found: C 53.56; H 2.93; N 6.91Example 17 (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2,3 -Dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2- Trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] Acetamide [Α]D= -14 ° (c = 0.63; MeOH) C27H17NThreeOTwoFTenElemental analysis of (%):   Calculated C 53.56; H 2.83; N 6.94.   Found C 53.3; H 2.89; N 7.05.Example 18 3-cyclohexyl-N- [2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] propionamide MP = 202-204 ° C1 H NMR (CDClThree) Δ: 7.72 (m, 8H), 5.65 (d, J = 8) . 3Hz, 1H), 5.35 to 5.08 (m, 1H), 4.32 to 4.15 (m , 1H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.80 to 1.55 (m, 7H) 1.45 C26H27FFourNThreeOTwoElemental analysis of (%):   Calculated C 63.8; H 5.56; N 8.58.   Found: C 63.82; H 5.54; N 8.56.Example 19 3,4-dichloro-N- [2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl)- 2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [ 1,4] Diazepin-3-yl] benzamide MP = 168-170 ° C1 H NMR (CDClThree6.) [delta]: 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 to 7.05 (m, 9H), 5.8 0 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27 to 5.15 (m, 1H), 4.35 ~ 4.20 (m, 1H). Ctwenty fourHFifteenClTwoFFourNThreeOTwoElemental analysis of (%):   Calculated C 54.98; H 2.88; N 8.01.   Found: C 54.96; H 2.89; N 8.12.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年８月２８日 【補正内容】請求の範囲 １． 構造式Ｉ 〔式中 Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオ ロメチルであり、ｎは０、１または２であり、 Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルま たはメトキシである〕の化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるエ ナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマー、及 び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態。 ２． （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［ ３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 ５． （−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［ ３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセ トアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． 医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ不整脈治療用の請求項１に記載 の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量 で含有する医薬組成物。 ８． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項７ に記載の組成物。 ９． 不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする ヒト以外の患者に請求項１に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含 む方法。 １０． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする 請求項９に記載の方法。 １１． 医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ不整脈治療用の請求項６に記 載の化合物またはその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効 量で含有する医薬組成物。 １２． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項 １１に記載の組成物。 １３． 不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とす るヒト以外の患者に請求項６に記載 の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。 １４． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする 請求項１３に記載の方法。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] August 28, 1996 [Content of Amendment] Claims 1. Structural formula I Wherein X and Y are independently hydrogen, chloro, fluoro, bromo, iodo or trifluoromethyl, n is 0, 1 or 2, and R is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoro Methyl, methyl or methoxy], as well as enantiomeric mixtures, individual diastereomers or individual enantiomers, both of which are in isomeric form, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or crystalline forms. 2. (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro 4. ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide; (-)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein 6. (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein 7. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof for the treatment of arrhythmia. 8. The composition according to claim 7, further comprising another antiarrhythmic drug or another cardiovascular drug. 9. A method of preventing or treating arrhythmia, comprising administering to a non-human patient in need of such treatment a compound of claim 1 in an antiarrhythmic effective amount. 10. 10. The method of claim 9, comprising co-administration of another antiarrhythmic or other cardiovascular drug. 11. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 6 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof for the treatment of arrhythmia. 12. 12. The composition according to claim 11, which also contains another antiarrhythmic or other cardiovascular drug. 13. A method for preventing or treating arrhythmia, comprising administering to a non-human patient in need of such treatment a compound according to claim 6 in an antiarrhythmic effective amount. 14． 14. The method according to claim 13, comprising co-administration of another antiarrhythmic or other cardiovascular drug.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 リバートン，ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, C Z, EE, FI, GE, HU, IS, JP, KG, KR , KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, S I, SK, TJ, TM, TT, UA, US, UZ (72) Inventors Riverton, Nijel             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126 (72) Inventor Sernitsk, Harold G             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 抗不整脈薬である構造式Ｉ 〔式中 Ｘ及びＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオ ロメチルであり、ｎは０、１または２であり、 Ｒは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルま たはメトキシである〕の化合物並びに該化合物の、いずれも異性体形態であるラ セミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナ ンチオマー、及び医薬に許容可能な塩、水和物または結晶形態。 ２． （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチ ル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン−３−イル］アセトアミド、 （＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５− フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１ ，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、 （−）−３，４−ジクロロフェニル−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 ３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド、 ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）− ２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド、 （−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ド、 （−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ ４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ ４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 （＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド、 （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ アセトアミド、 （±）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１， ４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、 ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． （＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ ］［１，４］ ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． （−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５． （−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［ ３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセ トアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． 医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項１に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医薬 組成物。 ８． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項７ に記載の組成物。 ９． 不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする 患者に請求項１に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。 １０． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を含むことを特徴とする 請求項９に記載の方法。 １１． 医薬に許容可能なキャリヤを含有し、かつ請求項６に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩、結晶形態もしくは水和物を治療有効量で含有する医 薬組成物。 １２． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬も含有することを特徴とする請求項 １１に記載の組成物。 １３． 不整脈を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とす る患者に請求項６に記載の化合物を抗不整脈有効量で投与することを含む方法。 １４． 別の抗不整脈薬または他の心血管薬の同時投与を 含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。[Claims] 1. Structural formula I which is an antiarrhythmic drug Wherein X and Y are independently hydrogen, chloro, fluoro, bromo, iodo or trifluoromethyl, n is 0, 1 or 2, and R is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoro Methyl, methyl or methoxy) as well as racemic compounds, enantiomeric mixtures, individual diastereomers or individual enantiomers, both of which are in isomeric form, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates or Crystal morphology. 2. (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (+)-3,5-Dichloro-N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [ 1,4] diazepin-3-yl] benzamide, (-)-3,4-Dichlorophenyl-1-yl-N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, 3-cyclohexyl-N- [2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4 Diazepin-3-yl] propionamide; 3,4-dichloro-N- [2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1 , 4] diazepin-3-yl] benzamide, (-)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (3-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (2-trifluoromethylphenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H- Benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-5-phenyl-1H-benzo [E] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (3-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (4-chlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (+)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- (2,4-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (+)-2- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2,3-dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2 Trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [2,3-dihydro-5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1- (2,2,2 Trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, (±) -2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e [1,4] diazepin-3-yl] acetamide, 2- (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) -N- [2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [ e] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from: 3. (+)-3,5-Dichloro-N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [e] [ 1,4] diazepin-3-yl] benzamide The compound according to claim 1, wherein 4. (-)-2- (3,4-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein 5. (-)-2- (3,5-dichlorophenyl) -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-benzo [E] [1,4] Diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein 6. (-)-2- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1- (2,2,2-trifluoro Ethyl) -1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamide The compound according to claim 1, wherein 7. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount. 8. The composition according to claim 7, further comprising another antiarrhythmic drug or another cardiovascular drug. 9. A method for preventing or treating arrhythmia, comprising administering to a patient in need of such treatment a compound according to claim 1 in an antiarrhythmic effective amount. 10. 10. The method of claim 9, comprising co-administration of another antiarrhythmic or other cardiovascular drug. 11. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount. 12. 12. The composition according to claim 11, which also contains another antiarrhythmic or other cardiovascular drug. 13. A method for preventing or treating arrhythmia, comprising administering to a patient in need of such treatment an antiarrhythmic effective amount of a compound according to claim 6. 14． 14. The method according to claim 13, comprising co-administration of another antiarrhythmic or other cardiovascular drug.
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