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"Procédés et compositions pour le traitement des maladies des artères"
La présente invention se rapporte à certaines compositions de matière nouvelles et au procédé d'utilisation de oes composi- tions pour le traitement de patients souffrant de maladies des artères. Plus spécifiquement elle se rapporte aux compositions et au procédé employés dans le traitement des maladies des artères, où le traitement comporte l'obtention d'un accroisse- ment de l'oxygénation tissulaire chez le patient.
Les nouvelles compositions de la présente invention sont celles qui contiennent une quantité pharmaceutiquement efficace du composé de formule :
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dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement de l'hydro- gène et un radical organique qui peut être par exemple un alcoyle, par exemple un alcoyle infé- @ rieur tel que méthyle, éthyle et propyle, un hydroxyalcoyle, par exemple un alcoyle inférieur
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hydroxylé tel que hydro:x:
yméthyle, (3 -hydroxyéthyle et 9-hydroxypropyle, et un aryle, par exemple un aryle monocyclique tel que pyridyle et phényle. et R représente de l'hydrogène et un radical organi- que qui peut être par exemple un alcoyle, par ex- emple un alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle et propyle, un hydroxyalooyle, par exemple un
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alcoyle inférieur hydroxylé tel que hydroxyméthyle, (3-hydroxyéthyle et -hydroxypropyle, un alcoxy, par exemple un alooxy inférieur tel que méthoxy et éthoxy, et un aryle, par exemple un aryle mono-; cyclique tel que pyridyle et phényle.
En plus des composés eux-mêmes, on peut employer dansles compositions qui sont utilisées dans le procédé de l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des bases minérales et organiques, comme celles fournissant
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Na\ l, Ca++, Mg ainsi que diéthylamine, morpholine, eto.
Ces sels, préparés à partir des composés de la présente inven- tion avec das bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, sont considérés comme les équivalente des composés eux-mêmes pour les buts de la présente invention.
Le composé chimique que l'on préfère employer dans la pré- sente invention est le composé taurine (acide 2-aminoéthane- sulfonique) de formule
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HN - Cil 2 - CHZ - so3H et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases orga- niques et minérales. Le composé lui-même est bien connu, comme on le constate en se référant à la littérature chimique. Il a
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un poids moléculaire de 125,14, il se décompose à environ 300 C, il est soluble dans 15,5 parties d'eau à 12 C, il est insoluble dans l'éthanol absolu, et 0,004 partie du composé se dissout dans 100 parties d'éthanol à 95% à une température de 17 C.
La présence de la taurine dans la bile des animaux carnivores, en combinaison avec l'acide cholique, est connue. Elle apparait aussi dans les poumons et dans l'extrait de viande du boeuf, dans le sang du requin, dans les moules et dans les huîtres. Le . produit de la conjugaison de la taurine avec l'acide cholique est l'acide taurocholique, dont le sel sodique est le constitu- ant principal de la bile des animaux carnivores. L'importance de la taurine comme constituant de la bile a été rapportée par de nombreux chercheurs. Sur ce point on se référera aux articles' suivants
Sobotka, H. Physiol. Chem. of the Bile, Baltimore -
Williams and Williams; London - bolliere, Tindell et Cox,
1937;
Bergstrom et Mang, Aota, Chem. Scand., vol. 8, page 1109 (1954);
Petman et Mang, J. Biol.
Chem., vol. 213, page 733 (1955), ;
Walshe,Quart. J. Med., vol. 22 , paie 483 (1953), Siorall, Acta, Chem. Scand., Volt 91, page 457 (1956),
Virtue, R.W. et Virtue, M.E., Doster Virtue, J. Biol. Chem.
(1937).
En plus de ce qui précède, certaines études récentes exé- cutées par W.O. Reed et J.D. Welty (J. Pharmaool. Exptl. Ther., vol. 139, page 283, 1963) envisagent l'emploi du composé taurine dans les arythmies cardiaques pharmacologiquement induites.
Cependant, avant la présente invention, on n'avait pas encore tiré parti de l'utilisation thérapeutique des composés de la présente invention dans le domaine des maladies artérielles et par conséquent aucun usage médical des compositions de la
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présente invention n'a été fait, sauf pour le traitement de certaines maladies du foie.
Un objet de la présente invention est d'apporter des com- positions pharmacologiques nouvelles.
Un autre objet de la présente invention est d'apporter des procédés de traitement de patients souffrant de maladies arté- rielles, traitement dans lequel on obtient une augmentation de l'oxygénation tissulaire du patient.
Plus spécifiquement, un objet de la présente invention est d'apporter certaines compositions pharmaceutiques qui employent une quantité pharmacologiquement efficace de certains composés spécifiés, en association avec un véhicule pharmaceutique.
On a trouvé que les objets de la présente invention peu- vent être réalisés en employant coe constituant actif, dans les compositions pharmaceutiques, un composé de formule :
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ou un sel de celui-ci avec une base minérale ou organique phar- maceutiquement acceptable, formule dans laquelle R1, R2 et R sont comme défini précédemment.
Lors de la formulation des nouvelles compositions de la présente invention, le constituant actif est incorporé dans un véhicule approprié, par exemple un véhicule pharmaceutique, une boisson ou un aliment. On peut utiliser tout véhicule pharmaceu- tique approprié pour la formulation des compositions de l'inven- tion, comme par exemple l'amidon, le lactose, le glucose, le sucrose, la gélatine, le réglisse en poudre, la guimauve en poudre, la gomme adragante en poudre, le malt, la farine de riz, l'althée en poudre, le carbonate de magnésium, la craie, etc.
Parmi les véhicules pharmaceutiques liquides que l'on peut utiliser on a l'alcool éthylique, le propylène glycol, l'eau,
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le salin, la glycérine et les mélanges aqueux, le sirop de glu- cose, le miel, le mucilage d'acacia, le sirop d'acacia, le muci- lage de gomme adragante, le glycéride d'amidon, etc. De même, le constituant actif peut être incorporé dans un aliment, par exemple en l'incorporant dans du beurre, de la margarine, etc.
Le véhicule préféré pour un constituant actif donné dépend de l'usage désiré et aussi de la nature du constituant actif lui- même, Par exemple, le constituant actif peut être administré sous la forme d'une capsule de gélatine molle contenant une dose thérapeutique du constituant actif. Le constituant actif solide peut par exemple être administré sous la forme d'une capsule ou d'une tablette contenant la dose appropriée thérapeutique de constituant actif. Lorsque les compositions de la présente in- vention sont sous la forme de solides, le constituant actif est généralement en une quantité d'environ 0,1 à 80% en poids de la composition solide. Lorsque les compositions sont sous la forme d'une solution, le constituant actif est généralement présent en une quantité d'environ 0,1 à environ 20 g par 100 g de solu- tion.
Les constituants actifs qui sont peu solubles dans l'eau peuvent être formulés sous forme de suspensions, soit dans une base aqueuse ou dans une base d'émulsion. Les suspensions à base aqueuse sont préparées à l'aide d'agents mouillants, par exemple de produits de condensation d'oxyde d'éthylène d'alcoylphénols, d'alcools gras ou d'acides gras, ainsi que d'agents de suspen- sion, par exemple de colloïdes hydrophiles, de polyvinylpyrroli- done. Les suspensions à base d'émulsion sont préparées en met- tant en suspension le constituant actif à l'aide d'agents mouil- lants et d'agents de suspension dans la base d'émulsion qui est préparée à l'aide d'agents émulsifiants comme ceux décrits plus haut.
Les formulations en suspensions peuvent en outre contenir des agents édulcorants, des agents aromatisants, des matières
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colorantes, des agents de conservation et des antioxydants.
Les sirops ou élixirs convenant pour l'administration orale peuvent être préparas à partir des sels solubles dans l'eau des constituants actifs et ils peuvent avantageusement contenir du glycérol et de l'alcool éthylique comme solvants ou agents de conservation. Ils peuvent en outre contenir des agents édulco- rants et un agent aromatisant, par exemple des huiles essentiel- les et des matières colorantes.
Les formulations liquides ou solides peuvent être versées dans des capsules pour l'administration orale. A cet égard le constituant actif peut être dissous dans des huiles d'origine végétale ou animale, par exemple l'huile de semence de tourne- sol, l'huile de mais, l'huile de foie de morue, et peut contenir des constituants additionnels, par exemple des antioxydants comme l'huile de germe de blé. Des formulations solides conve- nant pour le remplissage de capsules peuvent contenir le consti- tuant actif solide en mélange avec des matières solides qui ont une action tampon, par exemple de l'hydroxyde d'aluminium collo- ïdal ou de l'hydrogénophosphate de calcium.
Les formulations de la composition de la présent'! inven- tion peuvent être préparées sous forme de tablettes, qui peuvent être enduites avec des matières effervescentes ou non efferves- centes. Cette formulation peut être réalisée conformément à l'art connu. Des diluants inertes ou supports, par exemple du carbonate de magnésium ou du lactose, sont utilisés conjointe- ment avec des agents conventionnels de désintégration, par exem- ple de l'amidon de mais et de l'acide alginique, et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium.
Les compositions de l'invention peuvent aussi être soue la forme d'une préparation nutritive dans laquelle le constituant actif est mélangé avec des protéines et des carbohydrates, par exemple de la caséine.
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Les compositions décrites peuvent en outre contenir des suppléments diététiques, bien connus dans l'art.
Les compositions pharmaceutiques contenant les constituants : actifs de la présente invention peuvent être administrées par la voie orale, par exemple en tablettes de différentes formes, pilules, préparations granulées, cachets, capsules, pilules enrobées de sucre, élixirs et sirops, par voie reotale, par exemple en suppositoires et microc=lysmes, ou par voie parentéra- le, par exemple par l'emploi de fioles et de fioles lyophili- sées.
Les compositions pharmacologiques peuvent être administrées' en des quantités telles que les doses des constituante actifs soient d'environ 0,010 g à 1 g de substance active par dose.
Ces compositions sont administrées de façon qu'un patient subie- sant le traitement reçoive une dose quotidienne allant jusqu'en- viron 10 g de constituant actif par jour.
Les constituants actifs utilisés conformément à la présente; invention ne sont pas toxiques aux quantités requises pour le traitement des maladies en question.
En général la dose quotidienne de constituant actif est de
3 mg à 150 mg par kg de poids du corps du patient. Les niveaux de dosage préférés sont de 15 mg à 50 mg par kg de poids du corps.
Comme signalé antérieurement, les compositions pharmaceuti- ques de la présente invention peuvent être administrées aux pa- tienta, spécifiquement aux mammifères - y compris les êtres humains aussi bien que les animaux domestiques, de feime et de laboratoire - souffrant de maladies des artères. Plus spécifique- t ment les compositions sont administrées aux patienta souffrant de maladies artérielles dans lesquelles le traitement comprend l'obtention d'un accroissement de l'oxygénation tissulaire chez le patient.
Les maladies pour lesquelles le médicament convient
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particulièrement sont celles des vaisseaux d'origine artério- sclérotique, artéritique et artériospastique, l'artériosclérose cérébrale, cardiaque, rénale, périphérique, etc, l'angine de poitrine, les conséquences de l'infarotion, les artériopathies diabétiques, la sclérose du myocarde, les artérites des membres, la maladie de Raynaud, la claudication intermittente, les trou- bles vasculaires de sénescence, les dystrophies des muscles et de la peau, les sclérodermes, la cirrhose du foie et l'emphysème; pulmonaire.
Les compositions pharmaceutiques conviennent parti- culièrement pour le traitement des maladies des vaisseaux arté- riels des membres, de la sclérose myocardique avec insuffisance coronaire, l'infarction du coeur.
Les exemples suivants reflètent le mode de préparation des nouvelles compositions de la présent-. invention ainsi que les méthodes d'utilisation de ces compositions pharmaceutiques dans le traitement des maladies des artères.
Exemple 1.
Cet exemple illustre le procédé de formulation d'une compo- 1 sition représentative de la présente invention.
Formation de tablettes On prépare une tablette à partir de acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,250 g stéarate de polyoxyéthylène 0,025 g stéarate de magnésium 0,002 g talc 0,003 g
On mélange bien les constituants ensemble et on comprime en tablettes pesant 280 mg (diamètre 8 mm) contenant 250 mg de taurine.
D'autres formulations typiques sont tablettes enduites, capsules, sirops, solutions, suspensions contenant 50 à 1000 mg de constituant actif par dose unitaire.
Injections intramusculaires
On prépare une fiole de
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acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,200 g eau pour injection 3 cm3
On dissout la taurine dans environ les deux tiers de l'eau requise bidistillée, stérilisée, exempte de pyrogènes.
On porte alors la solution au volume total, on filtre rapidement à tra- vers une membrane EK 15 (CRANI avec des pores d'un diamètre de 0,27 micron, on en remplit des ampoules et on stérilise pen- dant 30 minutes à 0,5 atmosphère ou à 1,1 atmosphères, Injections intraveineuses
On prépare une fiole de : acide 2-aminoéthane-sulfonique (taurine) 0,500 g eau pour injection 10 cm3
On dissout la taurine dans environ les deux tiers de l'eau requise bidistillée, stérilisée, exempte de pyrogènes, puis on porte au volume, on filtre rapidement à travers une membrane EK 15 (CRANI) avec des pores d'un diamètre de 0,27 micron, on en remplit des ampoules et on stérilise pendant 30 minutes à 0,5 atmosphère ou à 1,1 atmosphères.
Parmi les formulations additionnelles, qui sont aisément préparables par les modes opératoires courants, on a les fioles lyophilisées où la taurine est lyophilisée en présence d'un support approprié, par exemple du glycocolle.
On peut préparer des suppositoires pesant environ 3 g, contenant 300 à 1000 mg de taurine.
Exemple 2.
Cet exemple apporte une illustration de l'utilisation de la composition pharmacologique de la présente invention dans le traitement des mammifères souffrant de maladies des artères.
Relation d'un cas
1) Un homme, âgé de 52 ans, cordonnier, souffrant d'une maladie d'obstruction artérielle de la jambe gauche, a été trai- té à la clinique médicale de l'Université de Florence pendant
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4 ans. Le patient est un grand fumeur.
Ce patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. Il souffre de claudication commençant après 175 pas. On propose un traitement de deux injections quotidiennes de taurine à la dose de 200 mg par fiole, par voie intramuscu- laire, qui produit en dix jours une amélioration de la claudica- tion. Le patient est à même de marcher pendant 150 pas sans symptomes. La circulation du sang dans la jambe gauche, mesurée par la méthode rhéographique de Nyboer, décrite par Becattini et coll. (Settimana Medica, (", 395, 1965) est légèrement mais nettement augmentée. Le traitement est poursuivi avec une injec- tion quotidienne intraartérielle de taurine à la dose de 500 mg (fiole :taurine 500 mg, H20 10 cm3). Après 20 jours, le patient est à même de marcher sans symptômes pendant 800 pas.
Relation d'un cas
2) Un homme, âgé de 54 ans, conducteur de train, souffrant de maladie artérielle bilatérale de la jambe. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. La claudication se produit après 300 pas. On traite le patient avec de la taurine, deux injections intramusculaires quotidiennes à la dose de 200 mg par injection pendant 10 jours. Après ce trai- tement la claudication se produit après 700 pas. On continue le traitement avec une injection intra-artérielle quotidienne de taurine à la dose de 400 mg dans la jambe droite, dans laquelle les symptômes sont prédominants. Après 10 jours de cette théra- pie, il apparait une amélioration nette la claudication appa- rait après 700 pas. Le traitement est continué par voie intra- musculaire à la dose de 200 mg deux fois par jour.
La claudica- tion disparaît graduellement, bien que la circulation sanguine ne montre pas de variations importantes. Deux mois après, la thérapie est arrêtée, le patient ne montrant pas de symptomes.
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Relation d'un cas
3) Un homme, âgé de 66 ans, paysan, souffrant de douleur au pied gauche avec altération distrophique des doigts. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence. Une ganglioectomie n'améliore pas la maladie 1 la douleur est présente, surtout la nuit et des ulcères sont pré- sente dans le pied gauche. On entreprend le traitement à la taurine. Après 10 jours de traitement, à raison de deux injec- tions quotidiennes à la dose de 200 mg de taurine par injection, la douleur diminue et les ulcères commencent à guérir. Après un mois de cette thérapie, les ulcères sont complètement guéris et la douleur est absente.
Relation d'un cas
4) Une femme, âgée de 55 ans, femme de charge, souffrait depuis des années de la maladie de Raynaud à la main droite, qui s'étendit alors à la main gauche et aux pieds. Le patient est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence.
Il n'y a pas de claudication. La cyanose des jambes est présen- te. Le pouls est absent dans l'artère tibiale postérieure bila- téralement, il est présent dans les artères "pedidia". On admi- nistre de la taurine par voie orale, 1 g par jour en 4 doses (tablettes de 250 mg chacune). Les symptomes vasomoteurs sont réduits après un traitement de 10 jours et sont encore améliorés lorsque le traitement est poursuivi par voie intramusculaire - deux injections par jour égales à 400 mg de taurine par jour.
Après 30 jours de cette thérapie, la crise vasomotrice est définitivement réduite bien que la circulation du sang, qui spécialement dans la jambe droite est en-dessous des valeurs normales, ne soit pas modifiée.
Relation d'un cas
5) Un homme, âgé de 56 ans, vendeur, souffre de claudica- tion des deux jambes, plus prononcée dans la droite. Le patient
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est admis à la clinique médicale de l'Université de Florence.
Après 500 pas, la claudication et la paresthésie sont présentes bilatéralement. Le patient est un grand fumeur. Le pouls des artères "predidia" de.ne la jambe droite est réduit : l'anregis- ' trement oscillographique de la pulsation artérielle révèle une réduction dans les deux jambes. La circulation du sang est toutefois dans les limites des valeurs normales. On administre de la taurine par voie orale, 1 g par jour en 4 doses (1 tablet- te égale à 250 mg de taurine). Après 12 jours de thérapie, la claudication est absente. On interrompt le traitement et la claudication réapparaît après 8 jours. On commence un nouveau cycle de thérapie - comme décrit plus haut - et le patient de- vient asymptomatique après 3 jours.
Un cycle de thérapie - 1 g par jour par voie orale toutes les deux semaines - est répété pendant 6 mois. Deux mois après ce traitement, le patient est sans symptômes.
Relation d'un cas
6) Une femme, âgée de 63 ans, femme de charge, souffre depuis de nombreuses années d'hypertension et depuis quelques mois d'ulcères à. la jambe gauche et de claudication. On admet ce patient à la clinique médicale de l'Université de Florence.
Le pouls des artères des deux jambes est sévèrement diminué. On administre de la taurine par gouttage intraveineux à la dose de 1,5 g par jour en salin. Pendant l'infusion, la circulation san- guine est légèrement accrue, la saturation d'oxygène artérielle n'est pas modifiée, la saturation d'oxygène du sang veineux diminuée.
Après 20 jours de cette thérapie, les ulcères sont presque complètement guéris.
Relation d'un cas
7) Une femme, âgée de 59 ans, femme de charge, souffrant pendant des années de sclérodermie, Le patient est admis à la
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clinique médicale de l'Université de Florence. Le patient est en fait anémique la peau des bras et des jambes est inélasti- que. Le traitement avec la taurine est commencé par une infusion intraveineuse à la dose de 1,5 g dissous en salin par jour, pendant les dix premiers jours, puis tous les deux jours. Après deux semaines de traitement, les conditions de la peau sont nettement améliorées et le patient se sent mieux en ce qui con- cerne l'élasticité de la peau faciale.
Le traitement est pour- suivi alternativement par voie intramusculaire et par voie orale à la dose respectivement de 400 mg et de 1,0 g par jour tautes les deux semaines. Après deux mois de ce traitement, l'améliora- tion est encore plus manifeste.
Relation d'un cas.
8) Femme âgée de 46 ans, souffrant de maladie des artères coronaires pendant de nombreuses années et d'asthme bronchique.
Le patient est admis à "l'Ospedale Civile di Livorno". Electro- cardiogramme : en V3V4V5V6 le segment ST est 1,5 mm en-dessous de la ligne isoélectrique. Rythme cardiaque 70/min. Le traite- ment à la taurine est suggéré. Après l'administration de 5 g de taurine par infusion intraveineuse, en un jour le segment ST est isoélectrique et le rythme de 60/min. Après une semaine de trai- tement, la douleur précordiale a disparu et dans la semaine qui suit le patient n'a pas souffert de crise d'angoisse.
Relation d'un cas.
9) Homme âgé de 62 ans, admis à l'hôpital (Ospedale civile di Livorno) pour une douleur rétrosternale sévère irradiée au bras gauche. P.A. 100/70 mm Hg, ECG:QS en V1V2V3, QR en V4, onde monophasée en V1V2V3V4, onde monophasée moins prononcée en V5, l'onde T est profondément négative en V1 V5. Diagnostic infarction aiguë antéro-septale myooardiale. Le traitement à la taurine est fait par infusion intraveineuse, 5 g de substance dissoute en salin en un jour. EGG à la fin de l'infusion de
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taurine augmentation du voltage de l'onde R en V4, réduction de l'amplitude de l'onde monophasée en V1V4, onde monophasée en V5 disparue, réduction de l'amplitude de l'onde négative en V1V4, l'onde T en V5 est maintenant positive.
Après 24 heures sans autre thérapie, on constate une nouvelle réduction de l'amplitude de l'onde négative T en V1V4, l'amplitude de l'onde négative diminue aussi dans les canaux périphériques. Le trai- tement à la taurine est continué alternativement par voie intra- veineuse et intramusculaire, à des doses progressivement plus faibles, jusqu'à récupération.
Exemple 3.
Effets de la taurine sur les animaux de laboratoire.
Les expériences suivantes ont été exécutées. Anesthésie du chien au Nembutal (40 mg/kg) - cathéter de polythène dans une veine de la patte postérieure droite. Enregistrement graphique continu de la saturation d'oxygène du sang veineux avec un oxy- mètre photoélectrique. Electrodes sur les nerfs moteurs pour obtenir la contraction de la patte. Enregistrement manométrique de la pression artérielle par une canule insérée dans l'artère fémorale gauche. Injection de médicaments par une canule dans une veine de la patte postérieure gauche. L'injection de salin est sans effet sur la saturation d'oxygène du sang (B.O.S.).
La stimulation de la patte diminue le B.O.S. L'administration de taurine en l'absence de stimulation de la patte diminue le B.O.S. sans altération de la pression sanguine systémique ou de la respiration. Consommation d'oxygène chez des rats mâles mesu-i rée au métabolimètre. Prétraitement avec une injection de salin sous-cutanée (témoins). Prétraitement avec une injection de tau- rine à la dose entre 50 et 500 mg/kg (pas d'effet).
Prétraite- ment avec KON 7,2 mg/kg oua-cutané (consommation dtoxygène déprimée de 20 à 40%). Prétraitement avec la taurine par voie orale (3 administrations pendant le jour avant l'expérience)
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dernière administration 2 heures avant l'expérience) ou une seule injection sous-cutanée 30 minutes avant l'expérience, puis injection de KCN :l'effet sur la consommation d'oxygène de KCN est antagonisé. L'effet de la taurine commence à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée. La taurine ajoutée à des homo- génats de tissus de rats in vitro dans un spyromètre Warburg n'antagonise pas la dépression par KCN de la consommation d'oxygène.
Lapin. Injection intraveineuse d'albumine marquée au Cr51- mesure du taux de diminution de l'albumine marquée dans le sang dans les 12 premières heures après injection. Dans d'autres expériences, la disparition du sang du Bleu Evans, injecté à la dose de 3 mg/kg, est suivie de la mesure de la couleur du plas- ma adéquatement dilué. Contrôle de l'élimination éventuelle par les reins. Des animaux âgés sont comparés à des animaux jeunes : chez les animaux âgés le taux de transfert des molécules est nettement diminué par rapport aux valeurs trouvées chez les animaux jeunes. Chez les animaux âgés, après un traitement de trois jours avec de la taurine, avec injection quotidienne de 100 mg/kg, le taux de transfert est augmenté jusqu'aux niveaux trouvés chez les animaux jeunes. Des résultats similaires ont été obtenus chez des ohiens.
Effets du traitement ohronique à la taurine chez les ani- maux de laboratoire. L'administration journalière de taurine (6 jours par semaine pendant un an) par diverses voies chez des rats, cobayes, lapins, chiens, jusqu'à une dose quotidienne de
500 mg/kg, ne produit pas de conditions pathologiques fonction- nellement ou histologiquement démontrables chez les diverses espèces. Le traitement à la taurine est sans effet également sur la reproduction des rats et des lapins.
Discussion.
Chez les animaux de laboratoire, le traitement aigu ou
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chronique avec la taurine n'exerce pas d'effet sur la fonction nerveuse des animaux, que ce soit centralement ou périphérique- ment, ne modifie pas les fonctions végétatives et n'influence pas la reproduction, même à une dose aiguë allant jusqu'à 2 g/kg par voie veineuse ou intrapérionéale, et jusqu'à 5 g/kg par voie orale, et avec un traitement chronique allant jusqu'à 0,5 g/kg par les diverses voies. L'absence de toxicité et d'ef- fets directs sur les fonctions physiologiques est confirmée chez les humains.
Il est donc intéressant que les traitements avec la taurine restaure efficacement les fonctions altérées chez divers mammi- fères, dont l'homme. L'effet fondamental du médicament semble être au niveau de la nutrition des tissus, non parce qu'il aug- mente la circulation sanguine, mais probablement parce qu'il restaure les taux déprimés de transiert des molécules de sang aux tissus.
Un mécanisme similaire explique adéquatement la plupart des effets observés cliniquement et expérimentalement, comme l'amélioration des patients atteints de maladies des artères avec disparition de la douleur, la réparation des ulcè- res des jambes, l'augmentation de la marche libre, la dispari- tion de la précordialgie, la normalisation des ondes ST et T altérées de l'électrocardiogramme, l'utilisation accrue de l'oxygène chez les patients atteints de maladies artérielles des jambes, l'amélioration de l'élasticité de la peau en sclérodermie, la diminution de la tachycardie, etc.
REVENDICATIONS.
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"Methods and compositions for the treatment of diseases of the arteries"
The present invention relates to certain novel compositions of matter and to the method of using such compositions for the treatment of patients suffering from diseases of the arteries. More specifically it relates to the compositions and method employed in the treatment of diseases of the arteries, where the treatment comprises obtaining an increase in tissue oxygenation in the patient.
The novel compositions of the present invention are those which contain a pharmaceutically effective amount of the compound of formula:
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in which R1 and R2 individually represent hydrogen and an organic radical which may be for example an alkyl, for example a lower alkyl such as methyl, ethyl and propyl, a hydroxyalkyl, for example a lower alkyl
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hydroxylated such as hydro: x:
ymethyl, (3-hydroxyethyl and 9-hydroxypropyl, and an aryl, for example a monocyclic aryl such as pyridyl and phenyl. and R represents hydrogen and an organic radical which may be for example an alkyl, for example eg lower alkyl such as methyl, ethyl and propyl, hydroxyalooyl, eg
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hydroxylated lower alkyl such as hydroxymethyl, (3-hydroxyethyl and -hydroxypropyl, alkoxy, for example lower alooxy such as methoxy and ethoxy, and aryl, for example monocyclic aryl such as pyridyl and phenyl.
In addition to the compounds themselves, it is possible to employ in the compositions which are used in the process of the invention the pharmaceutically acceptable salts of these compounds with inorganic and organic bases, such as those providing
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Na \ l, Ca ++, Mg as well as diethylamine, morpholine, eto.
These salts, prepared from the compounds of the present invention with pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases, are considered to be equivalents of the compounds themselves for the purposes of the present invention.
The preferred chemical compound to be employed in the present invention is the taurine compound (2-aminoethanesulfonic acid) of formula
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HN - Cil 2 - CHZ - so3H and its pharmaceutically acceptable salts with organic and mineral bases. The compound itself is well known, as can be seen from the chemical literature. He has
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a molecular weight of 125.14, it decomposes at about 300 C, it is soluble in 15.5 parts of water at 12 C, it is insoluble in absolute ethanol, and 0.004 part of the compound dissolves in 100 parts 95% ethanol at a temperature of 17 C.
The presence of taurine in the bile of carnivorous animals, in combination with cholic acid, is known. It also appears in the lungs and in the meat extract of beef, in the blood of sharks, in mussels and in oysters. The . product of the conjugation of taurine with cholic acid is taurocholic acid, the sodium salt of which is the main constituent of the bile of carnivorous animals. The importance of taurine as a constituent of bile has been reported by many researchers. On this point we refer to the following articles
Sobotka, H. Physiol. Chem. of the Bile, Baltimore -
Williams and Williams; London - bolliere, Tindell and Cox,
1937;
Bergstrom and Mang, Aota, Chem. Scand., Vol. 8, page 1109 (1954);
Petman and Mang, J. Biol.
Chem., Vol. 213, page 733 (1955),;
Walshe, Quart. J. Med., Vol. 22, pays 483 (1953), Siorall, Acta, Chem. Scand., Volt 91, page 457 (1956),
Virtue, R.W. and Virtue, M.E., Doster Virtue, J. Biol. Chem.
(1937).
In addition to the above, some recent studies carried out by W.O. Reed and J.D. Welty (J. Pharmaool. Exptl. Ther., Vol. 139, page 283, 1963) contemplate the use of the compound taurine in pharmacologically induced cardiac arrhythmias.
However, prior to the present invention, no advantage had yet been taken of the therapeutic use of the compounds of the present invention in the field of arterial disease and therefore no medical use of the compositions of the
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present invention has not been made except for the treatment of certain liver diseases.
An object of the present invention is to provide new pharmacological compositions.
Another object of the present invention is to provide methods of treatment of patients suffering from arterial diseases, in which treatment an increase in tissue oxygenation of the patient is obtained.
More specifically, an object of the present invention is to provide certain pharmaceutical compositions which employ a pharmacologically effective amount of certain specified compounds, in association with a pharmaceutical carrier.
It has been found that the objects of the present invention can be achieved by employing, as active component, in the pharmaceutical compositions, a compound of the formula:
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or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base, the formula wherein R1, R2 and R are as defined above.
In formulating the novel compositions of the present invention, the active component is incorporated into a suitable vehicle, for example a pharmaceutical vehicle, beverage or food. Any suitable pharmaceutical vehicle can be used for formulating the compositions of the invention, such as, for example, starch, lactose, glucose, sucrose, gelatin, powdered liquorice, powdered marshmallow, etc. gum tragacanth powder, malt, rice flour, powdered althea, magnesium carbonate, chalk, etc.
Among the liquid pharmaceutical vehicles that can be used are ethyl alcohol, propylene glycol, water,
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saline, glycerin and aqueous mixtures, glucose syrup, honey, acacia mucilage, acacia syrup, tragacanth mucilage, starch glyceride, & c. Likewise, the active component can be incorporated into a food, for example by incorporating it into butter, margarine, etc.
The preferred vehicle for a given active component will depend on the desired use and also on the nature of the active component itself. For example, the active component may be administered in the form of a soft gelatin capsule containing a therapeutic dose of the drug. active component. The solid active component can, for example, be administered in the form of a capsule or tablet containing the appropriate therapeutic dose of active component. When the compositions of the present invention are in the form of solids, the active component is generally in an amount of about 0.1 to 80% by weight of the solid composition. When the compositions are in the form of a solution, the active component is generally present in an amount of from about 0.1 to about 20 g per 100 g of solution.
The active constituents which are poorly soluble in water can be formulated as suspensions, either in an aqueous base or in an emulsion base. Water-based suspensions are prepared using wetting agents, for example ethylene oxide condensation products of alkylphenols, fatty alcohols or fatty acids, as well as suspending agents. Zion, for example of hydrophilic colloids, of polyvinylpyrrolidone. Emulsion-based suspensions are prepared by suspending the active component with the aid of wetting agents and suspending agents in the emulsion base which is prepared with the aid of agents. emulsifiers like those described above.
The suspension formulations may further contain sweetening agents, flavoring agents,
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coloring agents, preservatives and antioxidants.
Syrups or elixirs suitable for oral administration can be prepared from the water soluble salts of the active constituents and they can advantageously contain glycerol and ethyl alcohol as solvents or preservatives. They may further contain sweetening agents and a flavoring agent, for example essential oils and coloring materials.
Liquid or solid formulations can be poured into capsules for oral administration. In this regard the active component can be dissolved in oils of vegetable or animal origin, for example sunflower seed oil, corn oil, cod liver oil, and can contain components. additional, for example antioxidants like wheat germ oil. Solid formulations suitable for filling capsules may contain the solid active ingredient in admixture with solids which have buffering action, for example colloidal aluminum hydroxide or calcium hydrogen phosphate. .
The formulations of the composition of the present '! The invention can be prepared in the form of tablets, which can be coated with effervescent or non-effervescent materials. This formulation can be carried out in accordance with the known art. Inert diluents or carriers, for example magnesium carbonate or lactose, are used in conjunction with conventional disintegrating agents, for example corn starch and alginic acid, and lubricating agents, for example magnesium stearate.
The compositions of the invention can also be in the form of a nutritional preparation in which the active component is mixed with proteins and carbohydrates, for example casein.
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The compositions described may further contain dietary supplements, well known in the art.
The pharmaceutical compositions containing the constituents: active agents of the present invention can be administered orally, for example in tablets of different forms, pills, granulated preparations, cachets, capsules, pills coated with sugar, elixirs and syrups, by total route, for example in suppositories and microclysms, or parenterally, for example by the use of lyophilized vials and vials.
The pharmacological compositions can be administered in such amounts that the doses of the active component are from about 0.010 g to 1 g of active substance per dose.
These compositions are administered so that a patient undergoing treatment will receive a daily dose of up to about 10 g of active ingredient per day.
The active constituents used in accordance with this; invention are not toxic in amounts required for the treatment of the diseases in question.
In general, the daily dose of the active ingredient is
3 mg to 150 mg per kg of the patient's body weight. Preferred dosage levels are 15 mg to 50 mg per kg of body weight.
As previously reported, the pharmaceutical compositions of the present invention can be administered to patients, specifically mammals - including humans as well as domestic, animal and laboratory animals - suffering from diseases of the arteries. More specifically the compositions are administered to patients suffering from arterial diseases in which the treatment comprises obtaining an increase in tissue oxygenation in the patient.
Diseases for which the drug is suitable
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particularly those of vessels of arteriosclerotic, arteritic and arteriospastic origin, cerebral, cardiac, renal, peripheral arteriosclerosis, etc., angina pectoris, the consequences of infarotion, diabetic arteriopathies, myocardial sclerosis , arteritis of the limbs, Raynaud's disease, intermittent claudication, vascular disorders of senescence, dystrophies of muscles and skin, scleroderma, cirrhosis of the liver and emphysema; pulmonary.
The pharmaceutical compositions are particularly suitable for the treatment of diseases of the arterial vessels of the limbs, myocardial sclerosis with coronary insufficiency, infarction of the heart.
The following examples reflect the mode of preparation of the novel compositions herein. invention as well as methods of using these pharmaceutical compositions in the treatment of diseases of the arteries.
Example 1.
This example illustrates the method of formulating a representative composition of the present invention.
Tablet formation A tablet is prepared from 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) 0.250 g polyoxyethylene stearate 0.025 g magnesium stearate 0.002 g talc 0.003 g
The constituents are mixed well together and compressed into tablets weighing 280 mg (diameter 8 mm) containing 250 mg of taurine.
Other typical formulations are coated tablets, capsules, syrups, solutions, suspensions containing 50 to 1000 mg of active ingredient per unit dose.
Intramuscular injections
We prepare a vial of
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2-aminoethanesulfonic acid (taurine) 0.200 g water for injection 3 cm3
Taurine is dissolved in about two-thirds of the required bidistilled, sterilized, pyrogen-free water.
The solution is then brought up to the total volume, quickly filtered through an EK 15 membrane (CRANI with pores with a diameter of 0.27 microns, filled into ampoules and sterilized for 30 minutes at 0. , 5 atmospheres or at 1.1 atmospheres, Intravenous injections
Prepare a vial of: 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) 0.500 g water for injection 10 cm3
Taurine is dissolved in about two-thirds of the required double-distilled, sterilized, pyrogen-free water, then brought to volume, quickly filtered through an EK 15 membrane (CRANI) with pores with a diameter of 0, 27 micron, filled into ampoules and sterilized for 30 minutes at 0.5 atmosphere or 1.1 atmospheres.
Among the additional formulations, which are easily prepared by standard procedures, there are lyophilized vials where the taurine is lyophilized in the presence of a suitable carrier, for example glycine.
Suppositories weighing about 3 g can be prepared containing 300 to 1000 mg of taurine.
Example 2.
This example provides an illustration of the use of the pharmacological composition of the present invention in the treatment of mammals suffering from diseases of the arteries.
Case report
1) A 52-year-old man, a shoemaker, suffering from arterial obstruction disease in his left leg, was treated at the medical clinic of the University of Florence for
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4 years. The patient is a heavy smoker.
This patient is admitted to the medical clinic of the University of Florence. He suffered from limp starting after 175 paces. A treatment of two daily injections of taurine at a dose of 200 mg per vial, intramuscularly, is proposed, which in ten days produces an improvement in claudication. The patient is able to walk 150 steps without symptoms. The circulation of blood in the left leg, measured by the Nyboer rheographic method, described by Becattini et al. (Settimana Medica, (", 395, 1965) is slightly but markedly increased. The treatment is continued with a daily intraarterial injection of taurine at a dose of 500 mg (vial: taurine 500 mg, H20 10 cm3). After 20 days, the patient is able to walk symptom-free for 800 steps.
Case report
2) A 54-year-old male train driver with bilateral arterial disease of the leg. The patient is admitted to the medical clinic of the University of Florence. Limping occurs after 300 steps. The patient is treated with taurine, two daily intramuscular injections at a dose of 200 mg per injection for 10 days. After this treatment, limping occurs after 700 steps. The treatment is continued with a daily intra-arterial injection of taurine at a dose of 400 mg in the right leg, in which the symptoms are predominant. After 10 days of this therapy, there appears a marked improvement, the limping appears after 700 steps. Treatment is continued intramuscularly at a dose of 200 mg twice daily.
The claudication gradually subsides, although the blood flow does not show significant variations. Two months later, the therapy was stopped, the patient showing no symptoms.
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Case report
3) A 66-year-old peasant man suffering from pain in his left foot with distrophic alteration of the fingers. The patient is admitted to the medical clinic of the University of Florence. A ganglioectomy does not improve the disease 1 pain is present, especially at night, and ulcers are present in the left foot. The taurine treatment is started. After 10 days of treatment, with two daily injections at a dose of 200 mg of taurine per injection, the pain decreases and the ulcers begin to heal. After a month of this therapy, the ulcers are completely healed and the pain is absent.
Case report
4) A 55-year-old housekeeper had suffered for years from Raynaud's disease in her right hand, which then spread to her left hand and feet. The patient is admitted to the medical clinic of the University of Florence.
There is no limp. Cyanosis of the legs is present. The pulse is absent in the posterior tibial artery bilaterally, it is present in the "pedidia" arteries. Oral taurine is given, 1 g per day in 4 doses (tablets of 250 mg each). Vasomotor symptoms are reduced after 10 days of treatment and are further improved when treatment is continued intramuscularly - two injections per day equal to 400 mg of taurine per day.
After 30 days of this therapy, the vasomotor crisis is definitely reduced although the blood circulation, which especially in the right leg is below normal values, is not changed.
Case report
5) A 56-year-old man, a salesman, suffers from a limp in both legs, more pronounced in the right. The patient
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is admitted to the medical clinic of the University of Florence.
After 500 steps, limp and paresthesia are present bilaterally. The patient is a heavy smoker. The pulse of the "predidial" arteries of the right leg is reduced: the oscillographic recording of the arterial pulse reveals a reduction in both legs. However, blood circulation is within normal limits. Taurine is administered orally, 1 g per day in 4 doses (1 tablet equal to 250 mg of taurine). After 12 days of therapy, the limp was absent. The treatment was stopped and the lameness reappeared after 8 days. A new cycle of therapy is started - as described above - and the patient becomes asymptomatic after 3 days.
A cycle of therapy - 1 g per day orally every two weeks - is repeated for 6 months. Two months after this treatment, the patient is symptom-free.
Case report
6) A 63-year-old housekeeper has suffered from hypertension for many years and from ulcers for several months. left leg and limp. This patient is admitted to the medical clinic of the University of Florence.
The pulse in the arteries of both legs is severely weakened. Taurine is administered by intravenous dripping at a dose of 1.5 g per day in saline. During the infusion, the blood circulation is slightly increased, the arterial oxygen saturation is not changed, the oxygen saturation of the venous blood is reduced.
After 20 days of this therapy, the ulcers are almost completely healed.
Case report
7) A woman, aged 59, housekeeper, suffering for years from scleroderma, The patient is admitted to the
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medical clinic of the University of Florence. The patient is in fact anemic the skin of the arms and legs is inelastic. Treatment with taurine is started with an intravenous infusion at a dose of 1.5 g dissolved in saline per day, for the first ten days, then every other day. After two weeks of treatment, the skin conditions improve significantly and the patient feels better with regard to the elasticity of the facial skin.
The treatment is continued alternately by the intramuscular route and by the oral route at a dose of 400 mg and 1.0 g per day, respectively, every two weeks. After two months of this treatment, the improvement is even more evident.
Relation of a case.
8) 46 year old woman with coronary artery disease for many years and bronchial asthma.
The patient is admitted to "l'Ospedale Civile di Livorno". Electrocardiogram: in V3V4V5V6 the ST segment is 1.5 mm below the isoelectric line. Heart rate 70 / min. Treatment with taurine is suggested. After the administration of 5 g of taurine by intravenous infusion, in one day the ST segment is isoelectric and the rate is 60 / min. After a week of treatment, the precordial pain disappeared and within a week the patient did not suffer from an anxiety attack.
Relation of a case.
9) 62-year-old man admitted to hospital (Ospedale Civile di Livorno) for severe retrosternal pain radiating to his left arm. P.A. 100/70 mm Hg, ECG: QS in V1V2V3, QR in V4, single-phase wave in V1V2V3V4, single-phase wave less pronounced in V5, the T wave is deeply negative in V1 V5. Diagnosis of acute antero-septal myooardial infarction. Treatment with taurine is done by intravenous infusion, 5 g of substance dissolved in saline in a day. EGG at the end of the infusion of
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taurine increase in voltage of the R wave in V4, reduction of the amplitude of the single-phase wave in V1V4, single-phase wave in V5 disappeared, reduction of the amplitude of the negative wave in V1V4, the T wave in V5 is now positive.
After 24 hours without further therapy, there is a further reduction in the amplitude of the negative wave T in V1V4, the amplitude of the negative wave also decreases in the peripheral channels. The taurine treatment is continued alternately by the intravenous and intramuscular route, at progressively lower doses, until recovery.
Example 3.
Effects of taurine on laboratory animals.
The following experiments were performed. Dog anesthesia with Nembutal (40 mg / kg) - polythene catheter in a vein in the right hind paw. Continuous graphical recording of venous blood oxygen saturation with a photoelectric oximeter. Electrodes on the motor nerves to obtain the contraction of the paw. Manometric recording of blood pressure by a cannula inserted into the left femoral artery. Injection of drugs through a cannula into a vein in the left hind leg. The injection of saline has no effect on the oxygen saturation of the blood (B.O.S.).
Stimulation of the paw decreases the B.O.S. Administration of taurine in the absence of paw stimulation decreases B.O.S. without alteration of systemic blood pressure or respiration. Oxygen consumption in male rats measured with the metabolimeter. Pretreatment with subcutaneous saline injection (controls). Pretreatment with an injection of tau- rine at a dose between 50 and 500 mg / kg (no effect).
Pretreatment with KON 7.2 mg / kg ora-cutaneous (oxygen consumption depressed by 20 to 40%). Oral taurine pretreatment (3 administrations during the day before the experiment)
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last administration 2 hours before the experiment) or a single subcutaneous injection 30 minutes before the experiment, then injection of KCN: the effect on the oxygen consumption of KCN is antagonized. The effect of taurine begins at a dose of 50 mg / kg subcutaneously. Taurine added to rat tissue homogenates in vitro in a Warburg spyrometer does not antagonize KCN depression of oxygen uptake.
Rabbit. Intravenous Cr51-labeled albumin injection - a measure of the rate of decrease of labeled albumin in the blood in the first 12 hours after injection. In other experiments, the disappearance of the Evans Blue blood, injected at a dose of 3 mg / kg, is followed by measurement of the color of the adequately diluted plasma. Control of possible elimination by the kidneys. Old animals are compared with young animals: in old animals the rate of transfer of molecules is markedly reduced compared to the values found in young animals. In old animals, after a three day treatment with taurine, with daily injection of 100 mg / kg, the transfer rate is increased to the levels found in young animals. Similar results have been obtained in Ohians.
Effects of ohronic treatment with taurine in laboratory animals. Daily administration of taurine (6 days a week for one year) by various routes to rats, guinea pigs, rabbits, dogs, up to a daily dose of
500 mg / kg, does not produce functionally or histologically demonstrable pathological conditions in the various species. Taurine treatment also has no effect on reproduction in rats and rabbits.
Discussion.
In laboratory animals, acute treatment or
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chronic with taurine does not exert any effect on the nervous function of animals, either centrally or peripherally, does not modify vegetative functions and does not influence reproduction, even at an acute dose up to 2 g / kg intravenously or intraperionally, and up to 5 g / kg orally, and with chronic treatment of up to 0.5 g / kg by various routes. The absence of toxicity and direct effects on physiological functions is confirmed in humans.
It is therefore interesting that the treatments with taurine effectively restore the impaired functions in various mammals, including man. The basic effect of the drug appears to be on tissue nutrition, not because it increases blood flow, but probably because it restores depressed levels of transients from blood molecules to tissue.
A similar mechanism adequately explains most of the effects observed clinically and experimentally, such as improvement in patients with disease of the arteries with disappearance of pain, repair of leg ulcers, increase in free walking, loss of pain. - tion of precordialgia, normalization of impaired ST and T waves of the electrocardiogram, increased use of oxygen in patients with arterial diseases of the legs, improvement of the elasticity of the skin in scleroderma, decrease in tachycardia, etc.
CLAIMS.
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