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Sels d'addition stables du bis.(4-hydroxyphny.- (quinolylJ-2)méthane avec des acides
L'invention est relative à des sels d'addition stables du bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane avec des acides .
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le brevet Allemagne nO ,.0$7.011 décrit entre autres la fabrication de bia-(4"hydroxyphenyl)-(quinolyl<2)-méthane de formule ;
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par la réaction entre le quinolyl-1-aldéhyde et le phénol ; ce composé a un effet laxatif remarquable et une toxicité très atténuée,
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Il est toutefois apparu que le b.s-(4hYdroxyphëny.).
(quinolyl-2)-méthane, qui, fraîchement préparé, se présente sous la forme d'une substance incolore, se colore lors d'un stockage prolongé par suite d'une lente modification de la molécule. Cette coloration se produit rapidement lors du traitement avec des solvants polaires tels que, par exemple, des mélanges d'éthanol et d'eau du genre de ceux qu'on applique par exemple pour la granulation préalable à la formation de tablettes par compression, ce qui constitue un grave inconvénient pour la fabrication de préparations pharmaceutiques.
On vient de découvrir maintenant, d'une façon inat- tendue- qu'on peut éviter ces inconvénients, lorsqu'on
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convertit le bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane ou
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en ses sels d'addition avec des acides min6raux/organiquei3 forts physiologiquement supportables. De plus, ces sels se distinguent par une excellente tolérance gastrique. Comme acides minéraux, on peut citer de préférence les adices chlorhydrique, bromhydrique,sulfurique et phosphorique,
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r3c4mms acides organiques forts, les acides méthanesulfonique, p. to.uneau,fonâ.que et benzéne-sulfonique, La conversion du b. s .
( ...hYdraxynnnyx ) -( quirolyl-2 j méthane en ses sels d'addition avec des acides physiologie quement supportablesa avantageusement lieu dans un solvant inerte* Les solvants entrant surtout en ligne de compte sont, par exemple, des cétones telles que l'acétone, ou des alcools comme,par exemple, le méthanol ou l'éthanol,
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Les sels du bis. ( ,. hydroxyphnyl ).. ( quinel 1...2 .. méthane se distinguent par une excellente tolérance et un effet laxatif remarquable, Ainsi, le chlorhydrate de bis-
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(4-hYdrïoxYPhênYl)-(quinolYI-2)-méthane exerce son effet laxatif sur l'homme déjà à une dose de 30 mg.
On peut fabriquer, à partir de ces sels, des pré- parafions pharmaceutiques stables telles que des comprimés, des suppositoires et des suspensions. Etant donné que les
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sels du bis-(@-hydroXyphényl)-(quinolyl-2)-méthanoe Jouis- sent d'une très bonne tolérance gastrique, la dragéification des comprimés contenant ces sels devient inutile. Le dosage pour adultes est compris entre 30 et 250 mg.
Les exemples ci-dessous servent à illustrer l'in- vention plus en détail, EXEMPLE 1,,.. Préparation du chlorhydrate de bis-(4-hydroxy-
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phényl)-(quinolyl-2)-méthane , On met 40g de bis-(Y-hydroxyphénylJ-(quinolyl-2)- méthane en suspension dans 200 ml d'acétone. On introduit dans ce mélange du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation, en agitant et refroidissant. On essore la masse cristal- line d'un jaune clair et on la sèche. On obtient 39g de chlorhydrate de P.F, 205 C.
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Bn faisant réagir le bis-(4-hydroxyphényl)-(quiolYl- 2)-méthane dans l'acétone ou dans l'éthanol avec les acides correspondants, on obtient les sels ci-dessous
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a) le sulfate acide Paf'. 238*r, b) le méthane8ulfonate P.F. 224*0 et) le toluéne-sulfonate P.F, 136 0 d) le benzéne-sulfonate P.F. 1)8 C su le bromhydrate , F, 21,800 le phosphate acide Bzz. 22600
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Ci-après on donne,à titre d'exemple, la composi- tion de quelques médicaments contenant comme substance ac- tive certains des sels en question ainsi que le mode de préparation de ces médicaments.,
La dose unitaire pour adultes est comprise entre 10 et 60 mg, de préférence entre 20 et 40 mg.
EXEMPLE 2.-
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Comprimes contenant 40 mg de chlorhydrate de b3.s-.-hysiroxy phny, j . cuino3,y.- .mGhan Composition : Un comprima contient
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chlorhydrate de big-(4-hydroxyphênyl)- \quinolyl-2)-mêthane 40,0 mg -l.actose 11810 mg fécule de pommes de terre 50O mg polyvinylpyrrolidone 9,0 mg acide tartrique 1;0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 220,0 mg
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.El:09éd ..de.,.fabr;.9ation .-
On granule, à travers un tamis de largeur de maille de 1,5 mm, le mélange constitué par l'ingrédient actif, le lactose et la fécule de pommes de terre, en ayant reoours à une solution éthylique à 15 % de polyvinylpyrroli. dons, dans laquelle on a également dissous l'acide tartrique.
On sèche 10 granulat à 45 C et on le fait pass er à nouveau par le tamis précité. On le mélange ensuite avec le stéarate de magnésium et on en fabrique des comprimés à la presse.
Poids d'un comprimé : 220 mg Poinçon 9 mm .
EXEMPLE 3. - Suppositoires contenant 150 mg de chlorhydrate de bis-(4-
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hydroxyphônyl)-(quinolyl-2)-m'thane.
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,cor:pt>s11iion ; Un suppositoire contient
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Ch10rhydrate de bis-{lt-'bydrOX1phény.l)-(qui- nolyl-2)-mé'tba:ne 15D,0 3Bg
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<tb> 5 <SEP> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> (par <SEP> exemple <SEP> celle
<tb> connue <SEP> sous <SEP> la <SEP> marque <SEP> Witepsol <SEP> W <SEP> 45) <SEP> 155D,0 <SEP> mg
<tb>
<tb> 1700,0 <SEP> mg
<tb>
Procédé de fabrication )
On fait fondre la sasse pour suppositoires à la température de 37 C.
On y incorpore en agitant l'ingré- dient actif finement pulvériBé, on refroidit jusqu'à 35 C et on verse la mass e fondue dans les mouler pour supposi- toires préalablement refroidis.
Poids d'un-suppositoire 1,7 @.
EXEMPLE 4. -
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Suspension contenant dans N3. 20 mg de chloih5µ&W0e bis-(4-hydroxyphényl)-(quinolyl-2)-méthane Composition; 100 ml de suspension contiennent:
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Chlorhydrate de 3s- -ysiroxypny3,.
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<tb> (quinolyl-2)-méthane <SEP> 0,4
<tb>
<tb>
<tb> aérosil <SEP> 3,0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> carboxyméthylçellulose <SEP> fortement <SEP> visqueuse <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,07 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-oxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,03 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> esseane <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> glycérine <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> s <SEP> ucre <SEP> 32,0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 72,5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 115.
<SEP> 0 <SEP> @
<tb>
Procédé de .fabrication
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On dissout les esters de laolde p-.xybaoue dans l'eau distillée chauffée à 80 C, on y met en suspension l'aérosil et on ajoute le mélange de carboxyméthylcellulose et de sucre. Après refroidissement jusqu'à la température
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ambiante, on est en suspension dans la solution la substance active finement pulvérisée.et on ajoute ensuite la glycérine et l'essence de cacao.
5 ml de suspension contiennent 20 mg de chlor- hydrate de bis-(4-hydroxyphényl-(quinolyl-2)-méthane.
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Stable addition salts of bis. (4-hydroxyphny.- (quinolylJ-2) methane with acids
The invention relates to stable addition salts of bis- (4-hydroxyphenyl) - (quinolyl-2) -methane with acids.
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German Patent No. 0, $ 7,011 describes inter alia the manufacture of bia- (4 "hydroxyphenyl) - (quinolyl <2) -methane of the formula;
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by the reaction between quinolyl-1-aldehyde and phenol; this compound has a remarkable laxative effect and very low toxicity,
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However, it turned out that b.s- (4hYdroxyphëny.).
(quinolyl-2) -methane, which when freshly prepared is a colorless substance, becomes colored on prolonged storage due to slow modification of the molecule. This coloration occurs rapidly during the treatment with polar solvents such as, for example, mixtures of ethanol and water of the kind which are applied, for example, for the granulation prior to the formation of tablets by compression, this which constitutes a serious drawback for the manufacture of pharmaceutical preparations.
We have now discovered, in an unexpected way- that we can avoid these drawbacks, when
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converts bis- (4-hydroxyphenyl) - (quinolyl-2) -methane or
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in its addition salts with physiologically tolerable strong mineral / organic acids. In addition, these salts are distinguished by excellent gastric tolerance. As mineral acids, there may preferably be mentioned hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric adices,
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r3c4mms strong organic acids, methanesulfonic acids, p. to.uneau, fonâ.que and benzenesulfonic, The conversion of b. s.
(... hYdraxynnnyx) - (quirolyl-2j methane in its addition salts with physiologically tolerable acids advantageously takes place in an inert solvent * The solvents mainly taken into account are, for example, ketones such as 'acetone, or alcohols such as, for example, methanol or ethanol,
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Salts of bis. (,. hydroxyphnyl) .. (quinel 1 ... 2 .. methane are distinguished by excellent tolerance and a remarkable laxative effect, Thus, bis- hydrochloride
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(4-hYdrïoxYPhênYl) - (quinolYI-2) -methane exerts its laxative effect on humans already at a dose of 30 mg.
Stable pharmaceutical preparations such as tablets, suppositories and suspensions can be made from these salts. Since the
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bis - (@ - hydroXyphenyl) - (quinolyl-2) -methane salts Have a very good gastric tolerance, the coating of tablets containing these salts becomes unnecessary. The dosage for adults is between 30 and 250 mg.
The examples below serve to illustrate the invention in more detail, EXAMPLE 1, Preparation of bis- (4-hydroxy- hydrochloride).
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phenyl) - (quinolyl-2) -methane, 40 g of bis- (Y-hydroxyphenylJ- (quinolyl-2) - methane are suspended in 200 ml of acetone. Hydrochloric gas is introduced into this mixture until saturation. , with stirring and cooling, the light yellow crystalline mass is filtered off and dried to give 39 g of PF hydrochloride, 205 C.
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By reacting bis- (4-hydroxyphenyl) - (quiolYl- 2) -methane in acetone or in ethanol with the corresponding acids, the salts below are obtained
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a) the acid sulfate Paf '. 238 * r, b) methane sulfonate P.F. 224 * 0 and) toluene sulfonate P.F, 136 0 d) benzenesulfonate P.F. 1) 8 C su hydrobromide, F, 21,800 acid phosphate Bzz. 22600
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Below is given, by way of example, the composition of some medicaments containing as active substance some of the salts in question as well as the method of preparation of these medicaments.
The unit dose for adults is between 10 and 60 mg, preferably between 20 and 40 mg.
EXAMPLE 2.-
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Tablets containing 40 mg of b3.s -.- hysiroxy phny hydrochloride, j. cuino3, y.- .mGhan Composition: One tablet contains
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big- (4-hydroxyphenyl) - \ quinolyl-2) -methane hydrochloride 40.0 mg -l.actose 11810 mg potato starch 50O mg polyvinylpyrrolidone 9.0 mg tartaric acid 1; 0 mg magnesium stearate 2, 0 mg 220.0 mg
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.El: 09ed ..of.,. Manufacture; .9ation .-
The mixture consisting of the active ingredient, lactose and potato starch is granulated, through a sieve with a mesh width of 1.5 mm, in addition to a 15% ethyl solution of polyvinylpyrroli. donations, in which tartaric acid has also been dissolved.
The granulate is dried at 45 ° C. and again passed through the aforementioned sieve. It is then mixed with the magnesium stearate and compressed into a press.
Weight of one tablet: 220 mg Hallmark 9 mm.
EXAMPLE 3. - Suppositories containing 150 mg of bis- (4-
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hydroxyphenyl) - (quinolyl-2) -methane.
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, cor: pt> s11iion; One suppository contains
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Bis- {lt-'bydrOX1pheny.l) - (qui-nolyl-2) -mé'tba: ne 15D, 0.3Bg hydrochloride
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<tb> 5 <SEP> mass <SEP> for <SEP> suppositories <SEP> (by <SEP> example <SEP> the one
<tb> known <SEP> under <SEP> the <SEP> brand <SEP> Witepsol <SEP> W <SEP> 45) <SEP> 155D, 0 <SEP> mg
<tb>
<tb> 1700.0 <SEP> mg
<tb>
Manufacturing process )
The suppository bowl is melted at a temperature of 37 C.
The finely pulverized active ingredient is stirred in, cooled to 35 ° C. and the molten mass is poured into the precooled suppository molds.
Weight of one-suppository 1.7 @.
EXAMPLE 4. -
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Suspension containing in N3. 20 mg of chloih5µ & W0e bis- (4-hydroxyphenyl) - (quinolyl-2) -methane Composition; 100 ml of suspension contains:
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3s- -ysiroxypny3 hydrochloride ,.
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<tb> (quinolyl-2) -methane <SEP> 0.4
<tb>
<tb>
<tb> aerosil <SEP> 3.0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> carboxymethylcellulose <SEP> highly <SEP> viscous <SEP> 0.5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-oxybenzoate <SEP> of <SEP> methyl <SEP> 0.07 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> p-oxybenzoate <SEP> from <SEP> propyl <SEP> 0.03 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> esseane <SEP> of <SEP> cocoa <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> glycerin <SEP> 5.0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> s <SEP> ucre <SEP> 32.0 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> distilled water <SEP> 72.5 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 115.
<SEP> 0 <SEP> @
<tb>
Manufacturing process
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The esters of laolde p-.xybaoue are dissolved in distilled water heated to 80 ° C., the aerosil is suspended therein and the mixture of carboxymethylcellulose and sugar is added. After cooling to temperature
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ambient, the finely pulverized active substance is suspended in the solution, and the glycerin and cocoa oil are then added.
5 ml of suspension contains 20 mg of bis- (4-hydroxyphenyl- (quinolyl-2) -methane hydrochloride.