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"Nouveaux composés de thébaïne, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs procédés de préparation"
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de thébaine, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables et à leurs procédés de préparation.
Les nouveaux composés de l'invention sont des composés répondant à la formule
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dans laquelle Y représente un groupe éthèno- (-CH-CH-) ou un groupe éthano (-CH2-CH2-); R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alce le ou alcynyle contenant juqu'à 8 atomes de carbone ou un groupe méthyle à substituant alioyolique contenant 4 à 6 atomes de carbone, R2 représente un groupe alioyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone,un radical aryle, un groupe alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, cas où les groupes alcoyle,
alcényle et alcyayle peuvent êtresubstitués sur un de leurs atomes de carbone par un radical alicyclique, un radical aryle, un radical aryloxy, un radical hétérocyclique contenant de l'oxygène, un radical hétérocyclique contenant de l'azote, un groupe amino ou un groupe amino substitue, dans ce dernier cas le substituant étant généralement une amine aliphatique, aromatique ou hétérocyclique secondaire ou tertiaire, à la condition que lorsque R1 est un groupe méthyle, R2 ne soit pas un méthyle ou éthyle.
Les composes de l'invention sont utilisables en thérapeuti- que à cause de leur propriété d'affecter le système nerveux central, particulièrement par leurs effets analgésiques, sédatifs et antitussifs et, dans certains cas, par leur aptitude à antagoniser l'effet de médicaments narcotiques.
Les esters de formule générale
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o'est-à-dire ceux dans lesquels R1 représente un groupe méthyle
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et Y un groupe éthèno, sont préparés par une condensation Diels-Alder entre la thébaïne et le diènophile approprié de formule CH2=CH-COOR2. Dans un procédé préféré, le dérivé éthylé ' (II), R2= Et, est préparé directement par une condensation Diels-Alder entre la thébaïne et l'acrylate d'éthyle, Cet ester ' (II) peut être converti, via l'acide libre, en le chlorure d'acide, à partir duquel on prépare d'autres esters par réaction avec des alcools de formule R2OH.
Ces esters peuvent encore être préparés en faisant réagir l'acide libre avec un alcool de formule R2OH en présence d'un catalyseur d'estérification approprié, par exemple de l'acide sulfurique concentra ou de l'acide chlorhydrique,
On préfère conserver intact le groupement ester pendant la N-déméthylation et/ou la N-substitution, en sorte que la formation ultérieure de chlorure d'acide puisse se faire avec une base tertiaire plutôt que secondaire.
Le procédé préféré de préparation des composés dans lesquels R1 représente autre chose qu'un groupe méthyle est par réaction entre l'ester (II) et de l'azodicarboxylate de méthyle ou d'éthyle pour obtenir un produit qui, par traitement avec de l'eau, donne le composé méthylène-bis (III). Les sous-produits, formaldéhyde et hydrazodicarboxylate de méthyle ou 4'éthyle, sont aisément éliminée et l'on obtient de bons rendements.
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Ces composés méthylène-bis (III) sont convertis en les bases tertiaires de formule (I) par traitement avec un halogénure d'alcoyle R1X dans lequel R1 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone.
Les nor-composés, à savoir ceux dans lesquels R1 représente de l'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés méthylène-bis de formule (III) par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique anhydre.
Les bases secondaires peuvent aussi être préparées en convertissant les composés N-méthyle en composés N-cyano par réaction avec du bromure de cyanogène, en réduisant les produits en N-formamidines, en hydrolysant ces dernières davantage en composés N-formylés et en trans-acylant ces derniers avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Les bases secondaires peuvent être N-alcoylèes pour former des bases tertiaires par traitement avec un halogénure d'alcoyle R1X dans lesquels R1 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou par traitement avec un sulfonyl-ester aromatique d'un alcool R1OH dans lequel R1 a la signification donnée plus haut.
La dernière voie est préférée pour les composés méthylés à substituant alicylique.
On comprendra qu'une gamme étendue d'esters alcoylés utiles' est préparée par les procédés précités, certains de ces esters étant mentionnés dans les exemples.
La majorité de ces esters de formule (I) peuvent être
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hydrogénés en les dérivés correspondants 6.14-endoéthano par une hydrogénation nous basse pression en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon ou par hydrogénation sous haute pression en utilisant un catalyseur au nickel de Raney. Les conditions de réaction quand on utilise un catalyseur au nickel de Raney sont le plus avantageusement un intervalle de température de 140 à 180 C et une pression de 140 à 200 atmosphères. Les condi- tions de réaction où l'on emploie un catalyseur au palladium sur charbon consistent avantageusement en un intervalle de température de 20 à 100 C et en un intervalle de pression de 1 à 100 atmosphères.
Il est clair que les matières premières ayant des chaînes latérales non saturées, qui sont elles-mêmes sujettes à l'hydrogénation, ne peuvent pas être hydrogénées de cette façon pour produire des composés ayant un N-substituant non saturé ou un substituant non saturé dans la chaîne latérale en C-7, Les composés N-substitués ayant des groupes insaturés comme substituants sur l'atome N peuvent être préparés à partir des amines secondaires hydrogénées en les faisant réagir en sorte de donner des amines tertiaires contenant les groupes non saturés. Naturellement cette dernière méthode est également applicable à la préparation de composés N-subatitués ayant des chaînes latérales saturées.
Les composés N-substitués de la série hydrogénée peuvent être préparés en passant par les composés endoéthano correspondant aux composés méthylène-bis (III) qui sont préparés de manière analogue aux composés de formule (III). Les esters insaturés de la série endoéthèno peuvent être préparés en hydrogénant le pont endoéthèno, en hydrolysant en acides, en formant les chlorures d'acide et en faisant réagir ces derniers avec des alcools non saturés de formule R2OH dans lesquels R2 a la signification donnée plus haut. Il est clair que cette dernière
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Il ,,t également applicable ai,1; ,;:.<;>5 saturés de la série eT3dU t'lxaU. t.t'.lT.. 1.
,14-endoéthènotétrahydrothébalne-7-oarboxylate d'éthyle.
( I . 5 # Me; R Et; Y = -0H;Oil-) On fait bouillir à reflux de la thébalne (100 g) avec de l'acrylate d'éthyle (500 cm3) pendant 6 heures. On élimine l'excès d'ester par évaporation, finalement soue pression réduite, et on fait cristalliser le résidu visqueux à partir de méthanol
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aqueux, obtenant ainsi le 6,14-endoéthènotétrahydrothébalne-7- carboxylate d'éthyle sous forme de prismes blancs (96 g).
P.F. 124 C.
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(trouvé : C 70,0; H 7,3%. 24H2905N requiert 0 7Q,O; Il 7,1).
Le chlorhydrate, préparé dans du méthanol, a un point de fusion de 25fi C (trouvé ; C 64,5; H 6,7%. C24R2g05N.nCl requiert C 64,4; H 6,7). Exemple 2.
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,7.4--andoéthènotétrahydrothbaine-7-carboxylate de méthyle.
(I, R1= R2. Me; Y = -CH=CH-)
On le prépare de la même manière que l'ester éthylique en utilisant de l'acrylate de méthyle comme diènophile. On l'obtient en prismes blancs. P.F. 148 C (trouvé : C 69,8; H 7,0.
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C23H2705N requiert C 69,5; B 6,9%).
Exemple 3.
Il-allyl-6,14-anàoéthénotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'éthyle.
(I, R = --H2-CH=Gi; R = Et; Y = -CH=CTi-) On ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (55,0 g) à une solution de 6,14-andoéthènotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'éthyle (130 g) dans la quantité minima d'acétone chaude. On évapore le solvant sur un bain de vapeur et on chauffe le résidu pendant une heure, puis on le dissout dans de l'acétone chaude (330 cm3). On ajoute graduellement 1300 cm3 d'eau à cette solu-
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tion pour précipiter un solide que l'on filtre, lave avec du
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méthanol et sèche. Le rendement est de 111 g de 11,ÎI'-m±thylénebie-6,14-endoéth'no-7-éthoxycarbonyl-titrabydronorthébaine, P.F. 235 C. On recristallise un échantillon à partir d'éthanol sous forme d'aicuilles fondunt à 235-243 C (trouve : C 696; H 7,0; N j,4NÉ.
C47H54U20l0 requiert C 70,0; H 6,7; N 3,5).
On fait bouillir ensemble à reflux tuut en agitant pendant 10 1/2 heures le bis-compos6 brut (u4,0 é) , du carbonate de potassium anhydre (252 g), du bromure d'allyle (178 g) et de l'éthanol (2100 er,3), puis on filtre à cLaud. On évapora le filtrat à siccité sur LIi1n-marie pour obtenir un solide qui est lave avec de l'eau, edchi et cristallisa partir d'lth1nol pour obtenir la 1;-a.llyl-6 t14-endo&thi:not6tnhytlronorthbaIl'Le-7-carbo- , xylate d'éthyle (lb g) sous formo c.-) fondant à 151*C, le point de fusion n'étant pas déj>i,1-é par r-vue la salière préparée par ullylation du nor-com.i.x>1;é curre*i.ondant (cf. exenpie 15).
. chlorhydrate u'acide 6,14-cn<;oétEtn<>t±rilxy;rothini<tne-7-
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carboxylique.
EMI7.4
(i, Hl = e; R2 = lI; Y = -CH=CH-) Cn chauffe du 6 ,14-eiiào±ti:ànot±tràiij,tàrothébatn;-7-carbox;3 lute d'ethyle (LOO ) Mur bain de vtir-ULr avec du aqueux (500 cnt3 de ilcl concentre, 500 c;s3 d'eau) pendant 3 heures; rn filtre annuité la volution là ci.uud. Le filtrat des cristaux blancs au rcfroidisseaent, on 1er nér;>re par eut on les-lave bien nvec un mélange l-:lucd-tH\U froide, On disaout l'acide ry"cultont dans de l'eau chaude et on traite avec du charbon pour ubtenir, aprz filtration et refroidiuOCJ1:ent, un produit de grande pureté (160 e), P.F. 46-7 C (trouve ! C 61,2; E 6,7.. C,2H2,o,l,.nCl requiert C 62,9; Il 6,2?').
On. obtient l1I,it:Jinouclúú 1:1 tH'e par extraction continue à
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l'éther d'une solution aqueuse du chlorhydrate réglée à un pH de 6,1. De cette façon on l'obtient sous la forme de prismes
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fondant à 23000 à partir d'éthanol. (trouvé 0 64,65; H 6,9.
02H2505NltH20 requiert C 64,4; H 6,9%).
Exemple 5.
Chlorhydrate de 7-chiorocarbonyi-6,14-endoéthénotétrahydrothébaïne.
Du chlorhydrate d'acide 6,14-endoéthènotétrahydrothébaine- 7-carboxylique (70 g), préparé comme à l'exemple 4 et séché dans un four eous vide à 120 C, est agité avec du benzène sec (200 cm3) et refroidi avec un mélange glace-eau tandis que l'on ajoute lentement du chlorure d'oxalyle (25 cm3). On exclut l'humidit du'mélange de réaction. Après addition du chlorure d'oxalyle, on laisse le mélange de réaction revenir à la température ambiante. Du HC1 gazeux est libère et on laisse le mélan- . ge de réaction reposer durant une nuit, ce qui donne une solution jaune. On enlève le benzène, le HC1 gazeux et l'excès de
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chlorure d'oxalyle sous un vide çùrtiel à environ 40*0.
On ajou- te de nouveau du benzène et on répète le processus. On élimine
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la Ratière volatile restante nous precaion réduite z 90 C. Il en résulte un produit blanchâtre par répétition de ce processus.
!tendei'lent 70 g (trouvé : Cl 16, l:. C.H..O,NC1.H01 requiert Cl 16 f 2: ) .
Exc::J.le 6. c,14- zda'th;rrottrrsï ydrot:tare-? cz;xboxJate d'allyle. z, al ; Me; R = -CH2-CH=OH2; y = -CH: Ci-) On fait bouillir à reflux du chlorhydrate de 7-chlorocarbof.-.6,1.endofthnottrzhylrctcb,ne (b g) (prépare comme à l'exemple 5 ci-dessus) pendant 2 heures avec de l'alcool allylique (15 cm3) et du .benzène sec (100 cm3). On enleva par distilla-
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tion le benzine et l'alcool zllyli-lue en excès et l'on ajoute le produit brut résultant à de l'hydroxyde de sodium aqueux
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dilué, on enlève les cristaux par filtration, on les lave bien à l'eau et on les sèche, ce qui donne 7,1 c de produit fondant
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à .17- C.
La rccita3.l.aation partir d'éthariol donne 5,2 r, fondant à 119-120 C (trouvé C 71,05; Il 6,98; N 3,35%. 02511 2905 Il.* requiert C 7fil,98; H 6,91; N 3,3;z).
Exemple 7.
Chlorhydrate de 6,14-endoéthènotétrahydrothébaEne-7-earboxylate de n-amyle.
(I, R 1 = Me; R2 =: n-C5Hl1; Y = -CH==CH-) On fait bouillir à reflux du chlorhydrate de 7-ohlorocarboxyi-6,14-endoéthénotétrahydotliébaine (8 g) (préparé comme à l'exemple 5) pendant 2 heures avec du n-pentanol (4 cm3) et du benzène sec (20 cl3). On enlève le benzène et le n-hentanol en excès par distillation et on sche le produit dans un four Boue vide. Rendement 8,2 g, P.F. 186-90'0. (trouvé : C 66,3; H 7,2; N 2,9%. C27E3505Ni.HC1 requiert C 66,2 il 7,4; N 2,9).
Exemple 8..
6,1°-endothzottrabdrot3bane-?-cnrboxylate de morpholino-
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éthyle. -cl /--\ (il ' Me, R = -CHCXz-11 0; Y = -CH=CH-) On chauffe à reflux le chlorure d'acide préparé à l'exemple 5 (4,4 g), de l'alcool morpholinoéthylique (1,31 g), de la tri- éthylamine (2 g) et du benzène sec (50 cm3) pendant deux heures.
On refroidit le produit et on la filtre puur éliminer le chlor-
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hydrate de triéthylamine et on évapore le filtrat. Il se forme lentement des cristaux jaune pâle que l'on recristallise à par-
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tir du minimum de méthanol. Rendement Z,1 c, P.B. 136-7*C. (trouvé : C 67,3; H 7,36; N 5,6ï-= CZSH3606N2 requiert C z H 7,3; N 5,64%). Exemple 9.
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Chlorhydrate de 6,14-endoéthnotétrahydrothébaine-7-carboxylate de propargyle.
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1 w. 1 = Me; fi2 '"%1.1. ';J ;dlt3 Y = -CiI=à3-) If- -n zut prépare fi:x' ia :.tcd: de l'exemple 7 en utilisant de l'alcool -rrop%ri3,lique. Le produit est obtenu avec un rendement de 4; de la théorie; il possède un P.y. de 170-172 C (trouvé : > 64,3; H 5,9; Cl s,0fi, 25H2705N.HOI requiert 0 65,6; H 6,2; C1 7,7%). Exemple 10.
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6,14-endoéthénotétrahyàrothébaine-7-carboxylate de cyclopentyle, (1, R1 = Me; R = cyclopentyle; Y = -CH=CH-) On le prépare par la méthode de l'exemple 6 en utilisant du oyclopentanol. Le produit obtenu avec un rendement de 71% de
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la théorie, possède un Pu'. de 161-162'C. (trouvé : 0 70,9; H 7,6; N 3,if. C27H3305N requiert 71,2; H 7,4; N 3,1%). exemple 11.
,.4-endothnotétrahydrothébaine-?-carboxylate de dodécyle.
(1, R 1 = Me; R 2 = ClZH25; y = -CHz-OH7)
On le prépare par la méthode de l'exemple 6 en utilisant de l'alcool dodécylique. Le produit obtenu avec un rendement de
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vzw de la théorie possède un P.P. de 95-9700. (trouvé : C 68,2; H 8,8; N 2,5. 34H4905N requiert C 68,8; H 8,8; N 2,4%).
Exemple 12.
6,14-endoethenotetrahydronorthebalne-7-ca.rboxyla.te d'éthyle, (I, RI = H; R = Et; Y = -CH=OH-) Du 6tl4-ondoéthanotétrahydrothébalne-7-carboxylate d'éthyle (20 g) est chauffé avec du bromure de cyanogène (5,7 g, 1,1 équivalents) dans du chloroforme sans alcool pendant 2 heures.
On évapore le solvant et on recristallise le résidu à partir d'éthanol, obtenant ainsi du N-cyano-6,14-endoéthènotétrahydro-
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northébaïne.-7-carboxylate d'éthyle sous forme de prismes blancs, P.F. 1s2 C. (trouvé : C 68,2; H 6,0'o. C4H2605N2 requiert C 68,2; N 6,2;) On agite du IV-cyano-6,14-endothnotétrahydronortl,ébaine-
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7-carboxylate d'éthyle (10 g) dans de l'ethanol chaud (200 c3) dans de l'hydrogène à 3,5-4,2 kClc2 en présence d'un catalyseur' au nickel de Haney pendant 3 heures. Ct1 refroidit le Solange, on filtre et on ajoute de l'eau (25 cz3) au filtrat, lequel est
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mis alors bouillir à reflux pendant 3 heures.
L'évaporation du
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solvant donne du ?-forrryl-6,14-enotbnottrzirrnortb.n- 7-carboxylate d'éthyle (6 c) sous torse oie solide fondant à 195-205 C. Un échantillon est recristallise à. partir de mt3, P.F. 21Q C* (trouvé : a 6&,0; x 6,4. ^ 2.r f ' C ci : recuiert C 6?,?; H 6,4-'), On fait bouillir à reflux le coupoué 1-i-forsylë brut séché (10 g) avec de l'acide chlorhydrique ëthanolique anhydre (250 CM3) pendant 3 heures et on évapore la solution à. siccité. On lave bien le résiau avec de l'Éther et on le recristallise à partir de n-proranol, ce qui donne le chlorhydrate de à,14-eixdothr<ottra n# :rar orh .re-''-r: r; c .ste 1thylc zizi su P.F. 265-270 < ;:compciGion}.
(trouvé : C u4,1î H V p5 3. Cl ,.. (; n "t" (trouve ; C c4,l; X il,5; à" 3,5; Cl ô,'.. v;;:3u2? 5"'UV- .;.tf'i.1tJ.r" C t3,T; H 6,5; 3,3; Cl 8,2:). On obtient la bide libre soue forme de rris!!'..:3 ioi;<àant L .¯-s.;;ç rartir de cyslohexane (trouvté 1 C 69,3; 1, C,4;-. C 23 ii;mo 1; requiert C bzz,5* 1i 6,9%.
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Exemple 13.
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-éthyl-6,14-er:.o ihno t tra:y.sronoriib;:,ne-7-û=.rboxylate
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d'éthyle.
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(I, .1 ;2 ¯ :.t; Y = ¯C,4=-11¯) On fait bouillir à reflux du 6,14-ei.dcéthlnotétrahy.àror.orthébaïne-7-carboxylate c' éti;3.e 0,0 Ô, de l'iodure d'êthyle (1,bé) et du carbonate de potassium anhydre (6 tout en c.z.i tant dans de la r.:thy3*,hylctcr>e (l00 cs3) iO:1:iant 1ú 3ur, La filtration et l'évuporation de 1 solution ctars:r:t le -t3¯,.e:dot'nrrttr:r;.:>t3rt3Le.:x--caâbox;,i.tc dlet',1,ïle {) ,0 G) qui l'on ob*.ijlt sué forme da irl=1.#eJ blancs ionàànt à 140-
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141 0 par recristallisation à partir d'éthanol (2,3 g). (trouvé:
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C 71,0; H 7,3; If 3,2. C25H3l05N requiert C 70,6; H 7,3; N 3,3di').
D'autres bases 11-oubstituées sont préparées à partir de la
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base secondaire par le sème procédé général, à savoir ;
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Exemple 1-. ll-n-propyl-6,14-endo±thénotétrahydronorthébaine-7-carboxylate
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d'éthyle.
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(il, R 1 = n-G3H.; ,R2 = Et; Y = -CH=CH-) P.F. 128-130C. Trouvé : C 70,6, H 7,6; Z 3,2.
CbrI3305T requiert C ?1,C; ii 7,6; Ii 3,3;
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Exemple 15.
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r-t1151.-û ,14-$ndo thnot tra..ydrohar tlbaïrze-?-carboxylate
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d'éthyle.
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(il R 1 = -CH-CH=CH; 1± = Et; Y = -CH=CH-) P.F. 151-153 0 (trouvé : C 71,0; H 7,2; N 3,2.
C26H3105N requiert C 71,4; 1? 7,1; 1-' 3,2µJ).
Yei::;a.' 16.
17-:2 -::1é thylallyl-6 , 14-endo é tht:no tétrahydronorth baine-7-carboxy- 14t d'éthyle.
(l, !il = -CH 2 - C (:de) =CH, ; ±: 2 = tj Y = -CH=CH-) 1.'. 115-11? G (trouvé : C 71,6; H 7,3.
C27H3505N requiert C 71,8; H ?,3<).
;xe.ole 17.
I#-3 , 3-à. thyltllyl-f , i4-en:ics: tinot trahy âronoxthc: baine-?- carboxylate d'éthyle. Il (1, Ri = CH2-CH=CMe2; R = Et; Y = -C3=CH-) t P.F. 92-95'C (trouvé : C 72,6; il 7,& N 3,0.
CH35C5k requiert : C i'2,21 11 '?,Ô3 " 5Y ').
1:.Y'::u;l 1.
N-pro,rrryi--b,14-erdoCtrxnottre.F-dronort;c.cne-7-c.rbox;late
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d'éthyle.
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( 1 ,1 . -cii R4 = Et; Y -0H:CE-)
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9.?, 19E-200"C* (trouv4 ; G 72,0; H 6,7; N 3,3 C26H2905N requiert C 71,71 If 6,7a X 3,).
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Exemple 19.
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6, 14-endo(thi;motér!;:.hydronorthébui!l>;:-7-curboxYlate d'éthyle (1, 1 = il; a2 - = Et; V - -CH=CSOn agite de la N,N'-thy.lène-bia-6,14-endoëtheno-7-tëoxycarbonylt&trhydronorth<fbIne (46, ) (préparée com.àe à lexEple 3 ci-denous) avec de Ifa0(tatû ù'±th;/le <j10 c3) ùndis que l'on ajoute de l'acide chlorhydrique Érh=nolique 10 li (20 c=!3).
On chauffe le mélange au baîn-riirie pendant une heure, on refroidit et on sépare le précipit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'ethyle et on la 3t:CÜ 3. l'air. on recristalli8'6 le chlorhydrate à partir de n-propanol. Rendement : 34,4 z* On obtient la base libre (31,4 g), P-l. 138*0. Cette aatière est similaire à celle obtenue à l'exear.le 12.
Exemple 20.
6,14-endoéthanotétrahyàrotYiébaîne-7-cn=îox=Jlate d'éthyle.
(I, Rl = !Je; R2 = Et; Y = -Cli 2-OH2-) il) On hydrogène un --élance de 6,14-enaoéthénotétrahy.drothébalne-7-carboxylate d'ethyle (IÜO ), de catalyseur de nickel de Raney (& g) et d'éthanol (500 en) pendant 15 heures h 150*0 sous 130 atmosphères de pression. Puis on filtre le mélange pour enlever le catalyseur, on lave le précipité avec >,5 litres d'éthanol chaud et on combine les liquides de lav 7ûc le filtrat. On évapore à siccité 1*s liquides de lavace et le filtrat combinés. L'huile résiduelle .i,ai 5e solidifie est recristallisée à partir de aéthanol et si±chée (82,1 C). On recristallise de nouveau un échantillon à partir de =éth5ano'L. P.F. 142 0.
(trouvé 0 70,2 il 7,4; Il 5>6>J C 24h31;05 requiert C 69,7; H 7,6; N 3,4,e). b) On hydrogène un mélw:d< de n,14-enà*ôthénotétrala;+drothébaine-7-carboxvlate d'éthyle (10 6}, de sur charbon
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Í::,- '0 .c-) et .j(,Li acétique ,x.al%.i:-1. (100 (;'4;;) ::s.iiv 10 !le ,. ;; . 'S#.i,. :-(;IIC xù.;#1 3,é4 #::..e un filtre le mélanje et on 'v'2; : a ! fîltr&t E an 1;;ible Yt:.it:.! on le CÏ.t üîtlt dans de l'eau, M #r.. avec du #lu.ro et on filtre, puis on alcalinice le filtra.t avec de l'a=:!Boniaque< On recueille le produit et
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on le fait cristalliser à partir d'4tlanol (7,9 ë3' 9.3* 141 à.
Un échantillon recr1stalliBé à partir de méthaaiol a un P.F. de 142 C.
Exemple 21.
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K-allyl-6,14-endoéthanotétrahydronorthébalne-7-carboxylate d'éthyle.
(I, R 1 = -CH-CR=CH2; t = Et; Y = -CH 2-CH 2-) On ajoute de l'azodicarboxylate de diéthyle (30,8 g) à une solution de 6,14-endoéthènotétrahydrothébaine-7-carboxylate d'bthyle ( 7 1 g) (préparé comme à l'exe,xple 20) dans le minimum d'acétone chaude. On évapore le solvant au bain-marle et on chauffe le résidu pendant 1 heure, puis on le dissout dans la quantité minima d'acétone chaude. On ajoute graduellement de l'eau à cette solution jusqu'à ce qu'une précipi.tation complète se produise. On filtre le solide, on lave au méthanol et on
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sèche. Le rendement est de 56,3 g de N,N'-méthylène-bis-6,14arzdozthno-7-thoxycarbonyl--ttrahydronorthébaine, ?*3". 244 C.
On chauffe ensemble à l'ébullition à reflux le bis-composé brut (5 g), du carbonate de potassium anhydre (15 g), du bromure d'allyle (10 g) et de l'éthanol (125 cm3), tout en agitant pendant 17 heures, puis on filtre à chaud. On évapore le filtrat à siccité au bain-marie pour obtenir un solide qui est alors lavé
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à l'eau, séché et recristallisé à partir d'éthanol, ce qui donne le N-allyl-6,14-endoéthanotétrahyâronorthébeine-7-ùarboxylate d'éthyle (3,6 g). Un échantillon recristallisé à partir d'étha-
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nol fond à 98-9900. (trouvé s C 70,2; H 7,3; N =%4 H335 requiert C 70,9; H 7,6; N 3,2%).
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Exemple 22.
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6,14-endoéthanotétrahydronorthéba,ne-7-carboxylate d'éthyle.
(l, R' = H, R 2 = Et; Y = -CI' -0112-) a) On agite de la N,N'-mé%hyléne-bix-6,14-endoéthuno-7- éthoxycarbonyltétrahydronorthébalne (40,0 g) (préparée comme à l'exemple 21 ci-dessus) avec de l'acétate d'éthyle (300 ain3) tandis que l'on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique 5 n (40 cm3). On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1,5 heures, on refroidit et répare le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche à l'air. On obtient la base libre (28,5 g) fondant à 128-130 0. On recristallise un échantillon à partir de méthanol aqueux, P.F. 131-132 C (trouve:
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0 68,7; H 7,3; m 3,61".
C23H29N05 requiert 0 69,1; 11 riz; N 3,5%). b) On hydrogène un mélange de 6,14-eudothonotétrahydronorthéba!ne-7-carboxylate d'éthyle (5 g), de palladium sur charbon (à .0;:, 0,5 g) et d'acide acétique slaciul (200 cr:13) pendant 15 heures à. 5t?-gU t; sous 3,64 kg/cm . Aprèa enlèvement du cata- lyseur, on évapore la solution à un faible volume, on la dissout dans de l'eau, on traite avec du charbon et on filtre, puis on
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alcalinise le .filtrat avec de l'aiiaoniuque. On recueille le produit et on le fait cristalliser à partir de méthanol aqueux sous forme de prismes (2,8 g) fondants 21-1'C. Le 9*9. n'est pas déprimé par mélange avec de la matière préparée comme en a). Exemple 23.
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I'-butyl.-r,14-endof thunottrahydrca3or ,icbaxo-'-o;rboxy.te d'éthyle.
(il ai = e 4If R = Etï Y = -CHZ-CH2-) On fait bouillir <t reflux du ,14-andoéthanotétrahydronorthéta!ne-7-cboxyl&te d'éthyle (6,0 C) (préparé comme à l'exeatple 2z), de l'iodure de butyle {,5 g) et du carbonate de potai3-i aius anhydre (12 à) tout en agitant avec de la .vtlay.thy.c:trne (150 ça.)) enawit t 1I.J heures. On filtre le mÓJ.angl1 on évapore le
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filtrat à siccité, on extrait à l'éther et on filtre. On évapore les extraits étherés à siccité et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther, ce qui donne un solide (4,0 g).
On recristallise un échantillon à partir d'éthanol trois fois, obtenant ainsi un solide fondant à 106-10??Il (trouvé : C 71,1; H 8,2; N 3,1%.
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C27II37NOS requiert C 71,; Ii 8,2; N 3,1g.
Exemple 24. ï-cyclobutylmdthyl-6,.4-endothnotétrs.hydronorthébaïne-'l-carba- xylate d'éthyle.
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On chauffe à l'ébullition à reflux du ,14-encpthnotétrahydronorthébaine-7-curboxylate d'éthyle (3,0 g), du tosylate de cyclobutylméthyle (2,8 g) et du carbonate de potassium anhydre (6 g) tout en agitant dans du toluène (60 cm3) pendant 16 heures. La filtration et l'évaporation de la solution donnent une gomme. On traite la gomme avec de l'acide chlorhydrique dilué, on lave le mélange résultant avec de l'éther et on isole le solide par
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filtration. On obtient'la base libre (0,95 c;), P.F. "-62-165*0 à partir d'éthanol. (trouvé i c 11,93 Il 7,6; Il ,1. C25H3S1iOS requiert C 72,3; H 7,6; N 3,0%). Exemple 25.
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b,14-cndoéthnotétrs.hydrot3baïne-?-oerbocylute de n-propyle.
(I, 1< = Mei R 2 n-C:;H7; Y = -CH=CH-)
On le prépare par la méthode de l'exemple 8 en utilisant le chlorure d'acide de l'exemple 5 et de l'alcool n-propylique, Le produit a un P.F. de 116-118 C et le rendement est de 6J)É de
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la théorie (trouva t C '?ü,fi 'il 7,3; Il 5,3,. C25H:;105:N requiers C 70,5; H 7,3; N ),3).
1..x.f>!:>rln Gu.
6,14-ex,iioétiiInotétrah;+àrothùbaEne-1 -carboxj<Iate d'leofropyle.
(L, n = re; R? = iao-3d7 . : -Cil='lÎi-1 On le prépare par la :'.<;thod de l'exéi.,j,1* t à partir du
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chlorure d'aciae de l'exemple 5 et d'alcool Ínoprol"ylique. Le produit a un P.µ'. dcz 117-118 Ç et on l'obtient avec un rcndent do "1>' de la théorie (trouvé : C 70,9; fI 7,4; N 3,:,:.
CIIsQ requiert C 70,5; H 7,3; N 3,3%) Exemple 27.
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6,1-ondodthnottrxh;drctiW laizz:.--c:roxyitta de t-butylft (1, RI ::0 :le; R2 :: t-C4H9; Y = -Cll==Cll-) - On chauffe à reflux pendant 2 heures le chlorure d'acide préparé: à l'exemple 5 (15 g) et du t-butanol (50 en?). On chasse par distillation l'excès de t-butsnol, on dissout le résidu dune
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de 11 ,;)!.lU et on alcailiiise avec de J.'r:..wn.xc, pu3.o on sèche le produit. Rendement 5,0 g, P.F. 131-133 C. (trouvé: C 71,o; II 7,5; rï 3,2. 26 33 1140 5 requiert C 'i.,l; H "? , 6 ; N 3,<:-/).
Exemple 26.
6,14--erzdo,thÉZZOttraliydrIthbaixt-'x.cxs.rbox.Laïe de phenyicthyle.
(l, R = 11e; R 2 = Ph-CH2-CH2-r y -OH=OH-) On le prépare par la méthode de l'exemple 8 à partir du chlorure d'acide (10 e)t * de 2-phtfl1yh'tl.tlnol (3 bzz de triéthylamine (7,5 cai3) et de benzène sec (50 cBt3). ii:z:de:=:ex2t 5,2 g, el''. .."'3¯ l:. (trouvé : C 73,a; H 'U-,8; i N j,1)1. Cjvil,N µ requiert C 73,9; H 6,8; N 2,9%). Exemple 29.
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6,14-endoéthnottxahydrti-hbaxzvr'-.rhox,ylate de :Ie-pentyle.
(I, Ri = Me; R = sec-05il,,; Y = ¯=C-flii-) On chauffe à reflux le chlorure a'acide prépare à l'exemple 5 (5 g) et du 2-pntanol (50 cm3) pendant 5 heures. On chasse par distillation l'excès de pentanol et on dissout le résidu dans de l'eau rendue alcaline avec de l'ammouiaque dilué et on extrait à l'éther. On ajoute de l'acide chlorhydrique étheré à la solution étherée sèche et on recueille le produit. Rendement
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4,2 g, P.F. 191-194-C. (trouvé : C 66-",8r H ,b; N 3,Oj; CI 7.
C27H36CllW5 requiert fol 66,2; If 7,4; li 2,9; Cl 7,2',,-).
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ku.hiFe ;' r S5 <>, 14-.. d- s' ¯ i:a :'k0'ht , e. ; : :at .;.L't'-','.. ;:I'?333:*i'.s.i'aB de n-butyle.
;" . 11' = >éi A'" i2 ,,-Tß a.tSi4=(;.t-j -.0\ ;.,.t,. !l;"',..., 4 ,,""19; 1 :: -1".;.,lv On cz=r;'. du chlorhydrate d'acide e,.4-s:do-h.nottradrc t2= i ,c:-. t'aaroxy.ique (25 g; prépare comme à l'exefiiple 4)
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avec du r.-wuiuzol (150 cm3) contenant de l'acide chlorhydrique (environ 75 g) pendant 3 heures, à l'abri de l'humidité. Après concentration de la solution, le produit cristallise et celui-ci
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est recueilli. Rendement 21,5 g; l'.1'. 190"C (trouvé : tu 66,2; H 7,1; Cl 7,5.J, C6H34ClN05 requiert C 65,6; 1J. 7,2; Cl ,-2 Exela 31.
,7..-endothnottrs,hydrothbe.ne-?-carôo:ylata de méthyle.
(I, -l = H2 = 11.8; Y = -01i=OH-) On chauffe du chlorhydrate d'acide 6,14-endoéthènotétra- e
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1",ydrotilébaîne-7-carboxylique (25 g; préparé comme à l'exemple 4) avec du méthanol (100 cm3) contenant de l'acide chlorhydrique (environ 50 g) à reflux pendant 3 heures à l'abri de l'humidité.
On chasse l'excès de méthanol par distillation. On dissout le résidu dans de l'eau et on alcalinise avec de l'ammoniac dilué.
On recueille le produit, on le lave et on le sèche. Rendement
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17 ; Pu. 143 C (trouvé : 0 69,2; H ti,8;, Cü.15 requiert C 69,6; H 6,9%). Exemple 32.
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6,1.-etzdothmottrahydrothébaine-7-ce.rboxylat$. de n-propyle.
(I, RI = hie ; R2 = n-CI7; Y = -OH2-0H2-) On hydrogène un mélange de 6,14-endoéthénotétrahydrothébat- ne-7-carboxylate de n-propyle (4,0 g), (préparé comme à l'exemple 25), de catalyseur au palladium sur charbon (à 10%, 0,5 g) et d'acide acétique glacial (50 cm3) pendant 18 heures sous environ 4,2 kg/cm2. On refroidit le mélange et on le filtre. On évapore la solution, on dissout le résidu dans de l'eau, on alcalinité le produit avec de l'ammoniaque dilué et on recueille
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le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit (3,0 g) a un P.F. de 128 - 130 C. Il cristalline à partir de méthanol sous forme d'aiguilles (2,25 g) et possède un P.F. de
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1330C.
(trouve : C 70,2; Il 7,7; 1; 3.3:. C 25 il 33 requiert C 70,2; H 7,8; N 3,3). Exemple 33.
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6 ,14-endoéthanotétraliydrothébaine-7-carbox$<late d'isopropyle.
(il Ri = ?de; R2 = iso-0 3P.7; Y = -CH-CH-) On le prépare à partir de G,14-eaothnotétrahydrothébaIne -7-carboxylate d'isopropyle (4,0 g, préparé comme à l'exemple 26), de palladium sur charbon (à 10%. 0,5 g) et d'acide acétique glacial (50 cm3) par la méthode de l'exemple 52. Le rendement après cristallisation à partir de -est de 2,27 g,
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P.P. 114-115 0. (trouvé : C 70,5; H 7,7; L 3f3. 25H35E05 requiert C 70,2 ; H 7,8; N 3,3%). Exemple 34.
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û,14-eriàoéthanotétrahàicrothêY;cIne-7-carl>oxylaEe de n-hutjle* (1, -< Me: E ili-C4Hg; y :.: -CH;::-CH2-) On -le prépare à partir de 6,14--Hndotht:nottrahydr&thcbaIne -7-carboxylate de n-butyle (4 g; 1)rvei,ur CO;,Jfft6 à l'exesple 30) par la méthode de l'exemple 32, le p'v<1uit r<.rr(: cristallisation (2 j) a un P.P. de 98<'C (trouvé : i C 70,4; Il E,0jl, 0$--,4113311 requiert C 70,6; H 8,0%).
Exemple 35.
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6,14-endoéthnnot{trahydrothéba!ne-7-carboxylut de méthyle.
(1, Ri = R2 = 1':e; y = -OEI-CIi-) On le prare à partir de 6,14-eï.dothnotetrahydrotht'ba.Ine -7-canboxylùtv de méthyle (4 t;; pr6p±.rÉ. COIJ.Ll6 à l'exeu:p1e 31) par la méthode de l'exeuple 32, Lu produit (3,1 g) a un P*?* d'environ 60*n-. ttrquvé : ::" 1- 7,6, . Cff "'0 lif 0 d'environ É0 ±. (trouvé : 6b,l; ii 7,6;'. C?lgt10.ill0 requiert C 67,7; Ii 7,4;).
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Exemple 36.
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N-cyclobutylméthyl-6,14-endoéthanotêtrahydronorthébaine-7- carboxylate d'éthyle.
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On chauffe à l'ébullition à reflux du 6,14-endoéthanotétra-
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hydronorthébalne-7-carboxylate d'éthyle (4,0 g; préparé comme à l'exemple 22), du tosylate de cyclobutylméthyle (8,6 g) et du carbonate de potassium anhydre (7,0 g) tout en agitant dans du toluène (75 cm3) pendant 50 heures.
On filtre le mélange à chaud, on lave le précipité avec du benzène (3 x 20 cm3), on combine les liquides de lavage avec le filtrat toluénique et on évapore à sec. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther et on recristallise la matière cristallisée à partir d'éthanol en présence de charbon, ce qui donne le produit (2,0 g) fondant à 155-157 C. On recristallise un échantillon à partir d'éthanol,
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,F. .SG-..57 C. (trouvé : C 71,4; x 7,8; il 2,8. 26H37NO; requiert C 71,9; H ,3; N 3,C;: ) .
EXft!!plo 3. f ,1..-endof tbf.nottr.hydrothhaïna-7--carboxy .ate d'isopropyle.
(I, R 1 Me; R .so-ûFI; Y = -CH=CH-) On fait bouillir à reflux de la thétalne (6 g) avec de l'acrylate d'isopropyle (30 c3; qui a été redistillf, P.k. 108- 112 C et qui contient 0,1'. de iuinol co;:<:": Dtr:.biliDúnt) pendant 5 heures. On enlève l'excès d'ester par évaporation, finalement sous pression réduite, et on fait cristalliser le résidu vis-
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queux à partir de méthaiiol, ce qui donne 5,E J fondant à 117- 119 C. (le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 26).
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"New thebaine compounds, their pharmaceutically acceptable salts and methods of preparation"
The present invention relates to novel thebaine compounds, their pharmaceutically acceptable salts and their preparation processes.
The new compounds of the invention are compounds corresponding to the formula
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wherein Y represents an etheno- group (-CH-CH-) or an ethano group (-CH2-CH2-); R1 represents a hydrogen atom, an alkyl, alkynyl or alkynyl group containing up to 8 carbon atoms or an alkyl substituted methyl group containing 4 to 6 carbon atoms, R2 represents an alkyl group having 5 to 7 carbon atoms. carbon, an aryl radical, an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, where the alkyl groups,
alkenyl and alcyayl can be substituted on one of their carbon atoms by an alicyclic radical, an aryl radical, an aryloxy radical, a heterocyclic radical containing oxygen, a heterocyclic radical containing nitrogen, an amino group or an amino group substitutes, in the latter case the substituent generally being an aliphatic, aromatic or heterocyclic secondary or tertiary amine, with the proviso that when R1 is a methyl group, R2 is not a methyl or ethyl.
The compounds of the invention can be used in therapy because of their property of affecting the central nervous system, particularly by their analgesic, sedative and antitussive effects and, in certain cases, by their ability to antagonize the effect of drugs. narcotics.
Esters of general formula
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o that is to say those in which R1 represents a methyl group
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and Y an ethene group, are prepared by a Diels-Alder condensation between thebaine and the appropriate dienophile of the formula CH2 = CH-COOR2. In a preferred process, the ethyl derivative '(II), R2 = Et, is prepared directly by a Diels-Alder condensation between thebaine and ethyl acrylate. This ester' (II) can be converted, via the free acid, to the acid chloride, from which other esters are prepared by reaction with alcohols of formula R2OH.
These esters can also be prepared by reacting the free acid with an alcohol of formula R2OH in the presence of a suitable esterification catalyst, for example concentrated sulfuric acid or hydrochloric acid,
It is preferred to keep the ester group intact during N-demethylation and / or N-substitution, so that the subsequent formation of acid chloride can take place with a tertiary rather than a secondary base.
The preferred method of preparing compounds in which R 1 is other than a methyl group is by reaction between ester (II) and methyl or ethyl azodicarboxylate to obtain a product which upon treatment with water gives the compound methylene-bis (III). The by-products, formaldehyde and methyl or ethyl hydrazodicarboxylate, are easily removed and good yields are obtained.
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These methylene-bis (III) compounds are converted to the tertiary bases of formula (I) by treatment with an alkyl halide R1X in which R1 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing up to 8 carbon atoms.
The nor-compounds, namely those in which R 1 represents hydrogen, can be obtained from the methylene-bis compounds of formula (III) by treatment with anhydrous ethanolic hydrochloric acid.
Secondary bases can also be prepared by converting N-methyl compounds to N-cyano compounds by reaction with cyanogen bromide, reducing the products to N-formamidines, hydrolyzing the latter further to N-formyl compounds and trans- acylating these with ethanolic hydrochloric acid. The secondary bases can be N-alkylated to form tertiary bases by treatment with an alkyl halide R1X in which R1 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing up to 8 carbon atoms, or by treatment with a sulfonyl ester aromatic of an alcohol R1OH in which R1 has the meaning given above.
The latter route is preferred for methylated compounds containing an alicylic substituent.
It will be understood that a wide range of useful alkyl esters are prepared by the above methods, some of such esters being mentioned in the examples.
The majority of these esters of formula (I) can be
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hydrogenated to the corresponding 6.14-endoethane derivatives by low pressure hydrogenation using a palladium-on-carbon catalyst or by high pressure hydrogenation using a Raney nickel catalyst. The reaction conditions when using a Raney nickel catalyst are most preferably a temperature range of 140 to 180 ° C and a pressure of 140 to 200 atmospheres. The reaction conditions where a palladium-on-carbon catalyst is employed advantageously consist of a temperature range of 20 to 100 ° C. and a pressure range of 1 to 100 atmospheres.
It is clear that raw materials having unsaturated side chains, which are themselves subject to hydrogenation, cannot be hydrogenated in this way to produce compounds having an unsaturated N-substituent or an unsaturated substituent in it. The C-7 side chain. N-substituted compounds having unsaturated groups as substituents on the N atom can be prepared from the hydrogenated secondary amines by reacting them to give tertiary amines containing the unsaturated groups. Of course, the latter method is also applicable to the preparation of N-substituted compounds having saturated side chains.
The N-substituted compounds of the hydrogenated series can be prepared by passing through the endoethanol compounds corresponding to the methylene-bis (III) compounds which are prepared in a manner analogous to the compounds of formula (III). The unsaturated esters of the endoetheno series can be prepared by hydrogenating the endoetheno bridge, hydrolyzing to acids, forming the acid chlorides and reacting the latter with unsaturated alcohols of the formula R2OH in which R2 has the given meaning plus high. It is clear that the latter
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It ,, t also applicable ai, 1; ,;:. <;> 5 saturates of the series eT3dU t'lxaU. t.t'.lT .. 1.
, Ethyl 14-endoethenotetrahydrothbalne-7-oarboxylate.
(I. 5 # Me; R Et; Y = -0H; Oil-) Thebalne (100 g) is boiled under reflux with ethyl acrylate (500 cm3) for 6 hours. The excess ester is removed by evaporation, finally under reduced pressure, and the viscous residue is crystallized from methanol.
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aqueous, thereby obtaining ethyl 6,14-endoethenotetrahydrothebalne-7-carboxylate in the form of white prisms (96 g).
P.F. 124 C.
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(Found: C 70.0; H 7.3%. 24H2905N requires 0.7Q, O; II 7.1).
The hydrochloride, prepared in methanol, has a melting point of 25 ° C (found; C 64.5; H 6.7%. C24R2g05N.nCl requires C 64.4; H 6.7). Example 2.
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, 7.4 - Methyl andoethenotetrahydrothbaine-7-carboxylate.
(I, R1 = R2. Me; Y = -CH = CH-)
It is prepared in the same way as the ethyl ester using methyl acrylate as the dienophile. It is obtained in white prisms. M.p. 148 C (found: C 69.8; H 7.0.
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C23H2705N requires C 69.5; B 6.9%).
Example 3.
Ethyl II-allyl-6,14-anoethenotetrahydrothbaine-7-carboxylate.
(I, R = --H2-CH = Gi; R = Et; Y = -CH = CTi-) Diethyl azodicarboxylate (55.0 g) is added to a solution of 6,14-andoethenotetrahydrothbaine-7 -ethylcarboxylate (130 g) in the minimum quantity of hot acetone. The solvent is evaporated on a steam bath and the residue is heated for one hour, then dissolved in hot acetone (330 cm 3). 1300 cm3 of water are gradually added to this solution.
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tion to precipitate a solid which is filtered, washed with
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methanol and dry. The yield is 111 g of 11, ÎI'-m ± thylenebie-6,14-endoeth'no-7-ethoxycarbonyl-titrabydronorthbaine, mp 235 C. A sample is recrystallized from ethanol in the form of molten needles at 235-243 C (found: C 696; H 7.0; N j, 4NE.
C47H54U2010 requires C 70.0; H 6.7; N 3.5).
The crude bis-compound (u4.0%), anhydrous potassium carbonate (252 g), allyl bromide (178 g) and allyl bromide (178 g) are boiled together under reflux with stirring for 10 1/2 hours. ethanol (2100 er, 3), then filtered through cLaud. The filtrate was evaporated to dryness over LIi1n-marie to obtain a solid which was washed with water, edchi and crystallized from lth1nol to obtain 1; -a.llyl-6 t14-endo & thi: not6tnhytlronorthbaIl'Le-7 -carbo-, ethyl xylate (lb g) in formo c.-) melting at 151 ° C, the melting point not already being> i, 1-é by r-view of the salt shaker prepared by ullylation of nor -com.ix> 1; curre * i.undant (cf. exenpie 15).
. 6,14-cn <; oetEtn <> t ± rilxy; rothini <tne-7- acid hydrochloride
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carboxylic.
EMI7.4
(i, Hl = e; R2 = lI; Y = -CH = CH-) Cn heats 6, 14-eiiào ± ti: ànot ± tràiij, tàrothébatn; -7-carbox; 3 ethyl lute (LOO) Wall vtir-ULr bath with aqueous (500 cnt3 of ilcl concentrate, 500 c; s3 of water) for 3 hours; rn annuity filter the evolution there ci.uud. The filtrate of the white crystals when cooled, are first fed by or washed well with a cold l-: lucd-tH \ U mixture, dissolve the acid ry "cultivate in hot water and treated with charcoal to obtain, after filtration and cooled, OCJ1: ent, a product of high purity (160 e), mp 46-7 C (found! C 61.2; E 6.7 .. C, 2H2, o, l , .nCl requires C 62.9; II 6.2? ').
We. obtains l1I, it: Jinouclúú 1: 1 tH'e by continuous extraction at
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ether from an aqueous solution of the hydrochloride adjusted to a pH of 6.1. This way we get it in the form of prisms
EMI8.1
melting at 23,000 from ethanol. (found 0 64.65; H 6.9.
02H2505NltH20 requires C 64.4; H 6.9%).
Example 5.
7-Chiorocarbonyi-6,14-endoethenotetrahydrothbaine hydrochloride.
6,14-Endoethenotetrahydrothbaine-7-carboxylic acid hydrochloride (70 g), prepared as in Example 4 and dried in a vacuum oven at 120 C, was stirred with dry benzene (200 cm3) and cooled with an ice-water mixture while slowly adding oxalyl chloride (25 cm3). Moisture is excluded from the reaction mixture. After addition of the oxalyl chloride, the reaction mixture is allowed to come to room temperature. HCl gas is liberated and the mixture is left to mix. Reaction ge stand overnight to give a yellow solution. Benzene, HCl gas and excess of
EMI8.2
oxalyl chloride under a partial vacuum of about 40 ° 0.
Benzene is added again and the process repeated. We eliminate
EMI8.3
the remaining volatile dobby we precaion reduced to 90 C. This results in a whitish product by repeating this process.
Slowly 70 g (found: Cl 16, l :. C.H..O, NC1.H01 requires Cl 16 f 2:).
Exc :: J. le 6. c, 14- zda'th; rrottrrsï ydrot: tare-? cz; allyl xboxJate. z, al; Me; R = -CH2-CH = OH2; y = -CH: Ci-) 7-chlorocarbof .-. 6,1.endofthnottrzhylrctcb, ne (bg) hydrochloride (prepared as in Example 5 above) is boiled under reflux for 2 hours with allyl alcohol (15 cm3) and dry benzene (100 cm3). We removed by distillation
EMI8.4
tion the excess benzine and zllyl alcohol and the resulting crude product is added to aqueous sodium hydroxide
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diluted, the crystals are removed by filtration, washed well with water and dried to give 7.1 c of flux
EMI9.1
at .17- C.
Recita3.l.aation from ethariol gives 5.2 r, melting at 119-120 C (found C 71.05; Il 6.98; N 3.35%. 02511 2905 Il. * Requires C 7fil, 98 ; H 6.91; N 3.3; z).
Example 7.
N-amyl 6,14-endoethenotetrahydrothébaEne-7-earboxylate hydrochloride.
(I, R 1 = Me; R2 =: n-C5Hl1; Y = -CH == CH-) 7-ohlorocarboxyi-6,14-endoethenotetrahydotliébaine hydrochloride is boiled under reflux (8 g) (prepared as in l Example 5) for 2 hours with n-pentanol (4 cc) and dry benzene (20 cc). Excess benzene and n-hentanol are removed by distillation and the product is dried in an empty slurry oven. Yield 8.2 g, m.p. 186-90.0. (Found: C 66.3; H 7.2; N 2.9%. C27E3505Ni.HC1 requires C 66.2 11.4; N 2.9).
Example 8 ..
6.1 ° -endothzottrabdrot3bane -? - morpholino cnrboxylate-
EMI9.2
ethyl. -cl / - \ (II 'Me, R = -CHCXz-11 0; Y = -CH = CH-) The acid chloride prepared in Example 5 (4.4 g) is heated to reflux. morpholinoethyl alcohol (1.31 g), triethylamine (2 g) and dry benzene (50 cm3) for two hours.
The product is cooled and filtered to remove the chlorine.
EMI9.3
triethylamine hydrate and the filtrate evaporated. Pale yellow crystals slowly form which are recrystallized from time to time.
EMI9.4
firing the minimum of methanol. Yield Z, 1 c, bp 136-7 ° C. (found: C 67.3; H 7.36; N 5.61- = CZSH3606N2 requires C z H 7.3; N 5.64%). Example 9.
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Propargyl 6,14-endoethnotetrahydrothbaine-7-carboxylate hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 10>
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1 w. 1 = Me; fi2 '"% 1.1.'; J; dlt3 Y = -CiI = à3-) If- -n zut prepare fi: x 'ia: .tcd: from example 7 using alcohol -rrop% ri3, The product is obtained with a yield of 4; of theory; it has a Py of 170-172 C (found:> 64.3; H 5.9; Cl s, 0fi, 25H2705N.HOI requires 0 65, 6; H 6.2; C1 7.7%). Example 10.
EMI10.2
Cyclopentyl 6,14-endoethenotetrahyarothbaine-7-carboxylate, (1, R1 = Me; R = cyclopentyl; Y = -CH = CH-) It is prepared by the method of Example 6 using oyclopentanol. The product obtained with a yield of 71% of
EMI10.3
theory, has a Pu '. from 161-162'C. (found: 0 70.9; H 7.6; N 3, if. C27H3305N requires 71.2; H 7.4; N 3.1%). example 11.
, .4-endothnotetrahydrothbaine -? - dodecyl carboxylate.
(1, R 1 = Me; R 2 = ClZH25; y = -CHz-OH7)
It is prepared by the method of Example 6 using dodecyl alcohol. The product obtained with a yield of
EMI10.4
vzw of theory has a P.P. of 95-9700. (found: C 68.2; H 8.8; N 2.5. 34H4905N requires C 68.8; H 8.8; N 2.4%).
Example 12.
Ethyl 6,14-endoethenotetrahydronorthebalne-7-ca.rboxyla.te, (I, RI = H; R = Et; Y = -CH = OH-) Ethyl 6tl4-ondoethanotetrahydrothébalne-7-carboxylate (20 g ) is heated with cyanogen bromide (5.7 g, 1.1 equivalents) in alcohol-free chloroform for 2 hours.
The solvent is evaporated off and the residue recrystallized from ethanol, thus obtaining N-cyano-6,14-endoethenotetrahydro-
EMI10.5
Ethyl northbaine.-7-carboxylate as white prisms, mp 1s2 C. (found: C 68.2; H 6.0%. C4H2605N2 requires C 68.2; N 6.2;) IV-cyano-6,14-endothnotetrahydronortl, ebony-
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Ethyl 7-carboxylate (10 g) in hot ethanol (200 c3) in 3.5-4.2 kClc2 hydrogen in the presence of Haney nickel catalyst for 3 hours. Ct1 cools the Solange, it is filtered and water (25 cz3) is added to the filtrate, which is
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then boil at reflux for 3 hours.
Evaporation of
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solvent gives ethyl? -forrryl-6,14-enotbnottrzirrnortb.n-7-carboxylate (6 c) under a solid goose torso, melting at 195-205 C. A sample is recrystallized at. From mt3, PF 21Q C * (found: a 6 &, 0; x 6.4. ^ 2.rf 'C ci: recovered C 6?,?; H 6,4-'), the mixture is boiled under reflux. Dried crude 1-i-forsyl (10 g) with anhydrous ethanolic hydrochloric acid (250 CM3) for 3 hours and the solution evaporated to. dryness. The residue is washed well with Ether and recrystallized from n-proranol to give α, 14-eixdothr hydrochloride <ottra n #: rar orh .re -''- r: r; c .ste 1thylc zizi su M.P. 265-270 <;: compciGion}.
(found: C u4.1î HV p5 3. Cl, .. (; n "t" (found; C c4, l; X 11, 5; to "3.5; Cl ô, '.. v ;;: 3u2? 5 "'UV-.;. Tf'i.1tJ.r" C t3, T; H 6.5; 3.3; Cl 8.2 :). We obtain the free bide in the form of rris !! '..: 3 ioi; <before L .¯-s. ;; starting from cyslohexane (found 1 C 69.3; 1, C, 4; -. C 23 ii; mo 1; requires C bzz, 5 * 1i 6.9%.
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Example 13.
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-ethyl-6,14-er: .o ihno t tra: y.sronoriib;:, ne-7-û = .rboxylate
EMI11.6
ethyl.
EMI11.7
(I, .1; 2 ¯: .t; Y = ¯C, 4 = -11¯) 6,14-ei.dkéthlnotétrahy.àror.orthbaine-7-carboxylate c 'eti; 3. e 0,0 Ô, ethyl iodide (1, bé) and anhydrous potassium carbonate (6 while czi as in r.:thy3*,hylctcr>e (100 cs3) iO: 1: iant 1ú 3ur, Filtration and evuporation of 1 solution ctars: r: t le -t3¯, .e: dot'nrrttr: r;.:> t3rt3Le.:x--caâbox;,i.tc dlet ', 1, ïle {), 0 G) which we ob * .ijlt sweated form da irl = 1. # eJ whites ionànt at 140-
<Desc / Clms Page number 12>
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141 0 by recrystallization from ethanol (2.3 g). (find:
EMI12.2
C 71.0; H 7.3; If 3.2. C25H3105N requires C 70.6; H 7.3; N 3.3di ').
Other 11-or -based bases are prepared from
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secondary base by the same general method, namely;
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Example 1-. ll-n-propyl-6,14-endo ± thenotetrahydronorthbaine-7-carboxylate
EMI12.5
ethyl.
EMI12.6
(11, R 1 = n-G3H .;, R2 = Et; Y = -CH = CH-) m.p. 128-130C. Found: C 70.6, H 7.6; Z 3.2.
CbrI3305T requires C? 1, C; ii 7.6; II 3.3;
EMI12.7
Example 15.
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r-t1151.-û, 14- $ ndo thnot tra..ydrohar tlbaïrze -? - carboxylate
EMI12.9
ethyl.
EMI12.10
(il R 1 = -CH-CH = CH; 1 ± = Et; Y = -CH = CH-) m.p. 151-153 0 (found: C 71.0; H 7.2; N 3.2.
C26H3105N requires C 71.4; 1? 7.1; 1- '3.2µJ).
Yei ::; a. ' 16.
Ethyl 17-: 2 - :: 1st thylallyl-6,14-endoeth: no tetrahydronorth baine-7-carboxy-14t ethyl.
(l,! il = -CH 2 - C (: de) = CH,; ±: 2 = tj Y = -CH = CH-) 1. '. 115-11? G (found: C 71.6; H 7.3.
C27H3505N requires C 71.8; H?, 3 <).
; xe.ole 17.
I # -3, 3-to. thyltllyl-f, i4-en: ics: tinot trahy âronoxthc: baine -? - ethyl carboxylate. Il (1, Ri = CH2-CH = CMe2; R = Et; Y = -C3 = CH-) t m.p. 92-95'C (found: C 72.6; il 7, & N 3.0.
CH35C5k requires: C i'2.21 11 '?, ,3 "5Y').
1: .Y ':: u; l 1.
N-pro, rrryi - b, 14-erdoCtrxnottre.F-dronort; c.cne-7-c.rbox; late
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ethyl.
EMI12.12
(1, 1. -Cii R4 = Et; Y -0H: CE-)
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9. ?, 19E-200 "C * (found 4; G 72.0; H 6.7; N 3.3 C26H2905N requires C 71.71 If 6.7a X 3).
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Example 19.
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6, 14-endo (thi; motér!;:. Hydronorthébui! L>;: - 7-ethyl curboxYlate (1, 1 = il; a2 - = Et; V - -CH = CSO We stirred N, N '-thy.lene-bia-6,14-endoëtheno-7-tëoxycarbonylt & trhydronorth <fbIne (46,) (prepared as in lexEple 3 below) with Ifa0 (tatû ù' ± th; / le <j10 c3 ) together with the addition of hydrochloric acid Erh = nolic 10 li (20 c =! 3).
The mixture is heated in a boiling oven for one hour, cooled and the precipitate is filtered off, washed with ethyl acetate and heated to air. the hydrochloride is recrystalli8'6 from n-propanol. Yield: 34.4z * The free base (31.4 g), P-1 is obtained. 138 * 0. This material is similar to that obtained in exear. 12.
Example 20.
6,14-endoethanotetrahyarotYiebain-7-cn = ox = ethyl ester.
(I, Rl =! I; R2 = Et; Y = -Cli 2-OH2-) 11) A catalyst spur of 6,14-enaoethenotetrahy.drothbalne-7-carboxylate (10O) is hydrogenated. Raney nickel (& g) and ethanol (500 in) for 15 hours h 150 * 0 under 130 atmospheres of pressure. The mixture is then filtered to remove the catalyst, the precipitate is washed with> .5 liters of hot ethanol and the liquids from washing the filtrate are combined. The combined lava liquid and filtrate are evaporated to dryness. The residual oil .i, ai 5e solidified is recrystallized from ethanol and dried (82.1 C). A sample is recrystallized again from = eth5ano'L. P.F. 142 0.
(found 0 70.2 11 7.4; Il 5> 6> J C 24h31; 05 requires C 69.7; H 7.6; N 3.4, e). b) A melw is hydrogenated: d <of n, 14-enà * ôthénotétrala; + ethyl drothébaine-7-carboxvlate (10 6}, of on charcoal
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Í ::, - '0 .c-) and .j (, Li acetic, x.al% .i: -1. (100 (;' 4 ;;) :: s.iiv 10! Le,. ;; . 'S # .i ,. :-(; IIC xù.; # 1 3, é4 # :: .. e a filter the mixture and we' v'2;: a! Fîltr & t E an 1 ;; ible Yt: .it:.! we CÏ.t üîtlt in water, M #r .. with # lu.ro and we filter, then we alkalinize the filtra.t with a = :! Boniaque <On collect the product and
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it is crystallized from 4tlanol (7.9 ë3 '9.3 * 141 to.
A sample recreated from methaaiol has an M.P. of 142 C.
Example 21.
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Ethyl K-allyl-6,14-endoethanotetrahydronorthbalne-7-carboxylate.
(I, R 1 = -CH-CR = CH2; t = Et; Y = -CH 2-CH 2-) Diethyl azodicarboxylate (30.8 g) is added to a solution of 6,14-endoethenotetrahydrothbaine Ethyl 7-carboxylate (71 g) (prepared as in Example, xple 20) in the minimum of hot acetone. The solvent is evaporated off in a bain-marle and the residue is heated for 1 hour, then it is dissolved in the minimum quantity of hot acetone. Water is gradually added to this solution until complete precipitation occurs. The solid is filtered off, washed with methanol and
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dried. The yield is 56.3 g of N, N'-methylene-bis-6,14arzdozthno-7-thoxycarbonyl-ttrahydronorthbaine,? * 3 ". 244 C.
The crude bis-compound (5 g), anhydrous potassium carbonate (15 g), allyl bromide (10 g) and ethanol (125 cm3) are heated together to the reflux boiling point, while stirring for 17 hours, then filtered hot. The filtrate is evaporated to dryness in a water bath to obtain a solid which is then washed.
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with water, dried and recrystallized from ethanol to give ethyl N-allyl-6,14-endoethanotetrahyarronorthébeine-7-arboxylate (3.6 g). A sample recrystallized from etha-
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nol melts at 98-9900. (found s C 70.2; H 7.3; N =% 4 H335 requires C 70.9; H 7.6; N 3.2%).
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Example 22.
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Ethyl 6,14-endoethanotetrahydronorthéba, ne-7-carboxylate.
(1, R '= H, R 2 = Et; Y = -Cl' -0112-) a) N, N'-me% hylene-bix-6,14-endoethuno-7-ethoxycarbonyltetrahydronorthébalne (40 , 0 g) (prepared as in Example 21 above) with ethyl acetate (300 ain3) while adding 5 n ethanolic hydrochloric acid (40 cm3). The mixture was heated in a water bath for 1.5 hours, cooled and the precipitate repaired by filtration, washed with ethyl acetate and dried in air. The free base (28.5 g) is obtained, melting at 128-130 0. A sample is recrystallized from aqueous methanol, m.p. 131-132 C (found:
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0 68.7; H 7.3; m 3.61 ".
C23H29NO5 requires 0.69.1; 11 rice; N 3.5%). b) A mixture of ethyl 6,14-eudothonotetrahydronorthéba! ne-7-carboxylate (5 g), palladium on charcoal (at .0;:, 0.5 g) and acetic acid slaciul (200 cr: 13) for 15 hours at. 5t? -GU t; under 3.64 kg / cm. After removing the catalyst, the solution is evaporated to a small volume, dissolved in water, treated with charcoal and filtered, then
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alkalize the .filtrate with aliaoniuque. The product was collected and crystallized from aqueous methanol as prisms (2.8 g) melting 21-1 ° C. The 9 * 9. is not depressed by mixing with material prepared as in a). Example 23.
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Ethyl I'-butyl.-r, 14-endof thunottrahydrca3or, ethyl icbaxo -'- o; rboxy.te.
(il ai = e 4If R = Etï Y = -CHZ-CH2-) The reflux of ethyl, 14-andoethanotetrahydronorthéta! ne-7-cboxyl & te (6.0 C) is boiled (prepared as in Example 2z), butyl iodide {, 5 g) and anhydrous potassium carbonate (12 to) while stirring with .vtlay.thy.c: trne (150 id.)) Enawit t 1I .J hours. We filter the mÓJ.angl1 we evaporate the
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filtrate to dryness, extracted with ether and filtered. The ethereal extracts were evaporated to dryness and the residual oil triturated with ether to give a solid (4.0 g).
A sample was recrystallized from ethanol three times, thereby obtaining a solid melting at 106-10% (found: C 71.1; H 8.2; N 3.1%.
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C27II37NOS requires C 71 ,; II 8.2; N 3.1g.
Example 24: Ethyl β-cyclobutylmdthyl-6, .4-endothnotetrs.hydronorthbaine -'l-carba-xylate.
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Ethyl, 14-encpthnotetrahydronorthbaine-7-curboxylate (3.0 g), cyclobutylmethyl tosylate (2.8 g) and anhydrous potassium carbonate (6 g) were heated to reflux to boil while stirring. in toluene (60 cm3) for 16 hours. Filtration and evaporation of the solution gives a gum. The gum is treated with dilute hydrochloric acid, the resulting mixture is washed with ether and the solid is isolated by
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filtration. The free base (0.95 c;), mp -62-165 * 0 is obtained from ethanol (found ic 11.93 II 7.6; II, 1. C25H3S1iOS requires C 72.3; H 7.6; N 3.0%) Example 25.
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b, 14-cndoéthnotétrs.hydrot3baïne -? - oerbocylute of n-propyl.
(I, 1 <= Mei R 2 n-C:; H7; Y = -CH = CH-)
It is prepared by the method of Example 8 using the acid chloride of Example 5 and n-propyl alcohol. The product has a mp of 116-118 C and the yield is 6J). of
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theory (found C '? ü, fi' il 7.3; Il 5.3 ,. C25H:; 105: N requires C 70.5; H 7.3; N), 3).
1..x.f>!:> Rln Gu.
6,14-ex, iioetii Inotetrah; + arothùbaEne-1 -carboxj <leofropylate.
(L, n = re; R? = Iao-3d7.: -Cil = 'lÎi-1 It is prepared by:'. <; Thod of the exei., J, 1 * t from the
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aciae chloride of Example 5 and inoprolyl alcohol. The product has a P.µ '. dcz 117-118 and is obtained with a yield of 1>' of theory (found: C 70.9; fI 7.4; N 3,:,:.
CIIsQ requires C 70.5; H 7.3; N 3.3%) Example 27.
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6,1-ondodthnottrxh; drctiW laizz: .-- c: roxyitta of t-butylft (1, RI :: 0: le; R2 :: t-C4H9; Y = -Cll == Cll-) - Heat to reflux for 2 hours the acid chloride prepared: in Example 5 (15 g) and t-butanol (50 in?). The excess t-butnol is distilled off, the residue is dissolved in
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of 11,;) !. lU and alkaliiise with J.'r: .. wn.xc, pu3.o the product is dried. Yield 5.0 g, mp 131-133 C. (found: C 71.0; II 7.5; ri 3.2. 26 33 1140 5 requires C 'i., 1; H "?, 6; N 3 , <: - /).
Example 26.
6.14 - erzdo, thÉZZOttraliydrIthbaixt-'x.cxs.rbox.Phenyicthyle laie.
(l, R = 11e; R 2 = Ph-CH2-CH2-r y -OH = OH-) It is prepared by the method of Example 8 from the acid chloride (10 e) t * of 2 -phtfl1yh'tl.tlnol (3 bzz of triethylamine (7.5 cai3) and dry benzene (50 cBt3). ii: z: de: =: ex2t 5.2 g, el ''. .. "'3¯ 1: (found: C 73, a; H 'U-, 8; i N j, 1) 1. Cjvil, N µ requires C 73.9; H 6.8; N 2.9%). .
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6,14-endoéthnottxahydrti-hbaxzvr '-. Rhox, ylate of: Ie-pentyl.
(I, Ri = Me; R = sec-05il ,,; Y = ¯ = C-flii-) The acid chloride prepared in Example 5 (5 g) and 2-pntanol (50 cm3) for 5 hours. The excess pentanol is distilled off and the residue is dissolved in water made alkaline with dilute ammonia and extracted with ether. Ethereal hydrochloric acid is added to the dry ethereal solution and the product is collected. Yield
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4.2 g, m.p. 191-194-C. (found: C 66 - ", 8r H, b; N 3, Oj; CI 7.
C27H36C11W5 requires fol 66.2; If 7.4; li 2.9; Cl 7.2 ', -).
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ku.hiFe; ' r S5 <>, 14- .. d- s '¯ i: a:' k0'ht, e. ; :: at.;. L't'- ',' ..;: I '? 333: * i'.s.i'aB of n-butyl.
; ". 11 '=> éi A'" i2 ,, - Tß a.tSi4 = (;. tj -.0 \;.,. T ,.! L; "', ..., 4 ,," " 19; 1 :: -1 ".;., Lv On cz = r; '. Acid hydrochloride e, .4-s: do-h.nottradrc t2 = i, c: -. T'aaroxy.ique (25 g; prepare as in example 4)
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with r.-wuiuzol (150 cm3) containing hydrochloric acid (about 75 g) for 3 hours, protected from humidity. After concentration of the solution, the product crystallizes and it
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is collected. Yield 21.5 g; the 1 '. 190 "C (found: tu 66.2; H 7.1; Cl 7.5.J, C6H34ClNO5 requires C 65.6; 1J. 7.2; Cl, -2 Exela 31.
, 7 ..- endothnottrs, hydrothbe.ne -? - carôo: methyl ylata.
(I, -1 = H2 = 11.8; Y = -01i = OH-) 6,14-endoethenotetra-acid hydrochloride is heated
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1 ", ydrotilebaine-7-carboxylic acid (25 g; prepared as in Example 4) with methanol (100 cm3) containing hydrochloric acid (about 50 g) at reflux for 3 hours away from humidity.
The excess methanol is removed by distillation. The residue is dissolved in water and basified with dilute ammonia.
The product is collected, washed and dried. Yield
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17; Could. 143 C (found: 0 69.2; H ti, 8 ;, Cü.15 requires C 69.6; H 6.9%). Example 32.
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6.1.-etzdothmottrahydrothbaine-7-ce.rboxylat $. of n-propyl.
(I, RI = hie; R2 = n-CI7; Y = -OH2-0H2-) A mixture of n-propyl 6,14-endoethenotetrahydrothebate-7-carboxylate (4.0 g) is hydrogenated (prepared as in Example 25), palladium on charcoal catalyst (10%, 0.5 g) and glacial acetic acid (50 cm3) for 18 hours at about 4.2 kg / cm2. The mixture is cooled and filtered. The solution is evaporated, the residue is dissolved in water, the product is alkalinized with dilute ammonia and collected.
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the product is washed with water and dried. The product (3.0 g) has an M.P. of 128 - 130 C. It crystallizes from methanol in the form of needles (2.25 g) and has an M.F. of
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1330C.
(found: C 70.2; Il 7.7; 1; 3.3 :. C 25 il 33 requires C 70.2; H 7.8; N 3.3). Example 33.
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6, 14-endoethanotetralihydrothbaine-7-carbox $ <late isopropyl.
(il Ri =? de; R2 = iso-O 3P.7; Y = -CH-CH-) It is prepared from isopropyl G, 14-eaothnotetrahydrothébaine -7-carboxylate (4.0 g, prepared as in Example 26), palladium on charcoal (10%. 0.5 g) and glacial acetic acid (50 cm3) by the method of Example 52. The yield after crystallization from -is 2.27 g,
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P.P. 114-115 O. (found: C 70.5; H 7.7; L 3f3.25H35E05 requires C 70.2; H 7.8; N 3.3%). Example 34.
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û, 14-eriàoéthanotétrahàicrothêY; cIne-7-carl> oxylaEe de n-hutjle * (1, - <Me: E ili-C4Hg; y:.: -CH; :: - CH2-) It is prepared from 6.14 - Hndotht: nottrahydr & thcbaIne -7-carboxylate of n-butyl (4 g; 1) rvei, ur CO;, Jfft6 to example 30) by the method of example 32, the p'v <1uit r <.rr (: crystallization (2 d) has a PP of 98 <'C (found: i C 70.4; Il E, 0jl, 0 $ -, 4113311 requires C 70.6; H 8.0% ).
Example 35.
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Methyl 6,14-endoethnot {trahydrotheba! Ne-7-carboxylut.
(1, Ri = R2 = 1 ': e; y = -OEI-CIi-) It is prepared from methyl 6,14-eï.dothnotetrahydrotht'ba.Ine -7-canboxylùtv (4 t ;; pr6p ± .rÉ. COIJ.L16 exeu: p1e 31) by the method of example 32, the product (3.1 g) has a P *? * of about 60 * n-. ttrquvé: :: "1- 7,6,. Cff" '0 lif 0 of approximately É0 ±. (found: 6b, 1; ii 7.6; '. C? lgt10.ill0 requires C 67.7; II 7.4;).
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Example 36.
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Ethyl N-cyclobutylmethyl-6,14-endoethanotetrahydronorthbaine-7-carboxylate.
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6,14-endoethanotetra is heated to a reflux boil.
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ethyl hydronorthbalne-7-carboxylate (4.0 g; prepared as in Example 22), cyclobutylmethyl tosylate (8.6 g) and anhydrous potassium carbonate (7.0 g) while stirring in hot water. toluene (75 cm3) for 50 hours.
The mixture is filtered hot, the precipitate is washed with benzene (3 x 20 cm3), the washings are combined with the toluene filtrate and evaporated to dryness. The residual oil was triturated with ether and the crystallized material recrystallized from ethanol in the presence of charcoal to give the product (2.0 g), mp 155-157 C. A sample was recrystallized at from ethanol,
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, F. SG - .. 57 C. (found: C 71.4; x 7.8; il 2.8. 26H37NO; requires C 71.9; H, 3; N 3, C ;:).
EXft !! plo 3.f, 1 ..- endof tbf.nottr.hydrothhaïna-7 - isopropyl carboxy .ate.
(I, R 1 Me; R .so-ûFI; Y = -CH = CH-) Thetalin (6 g) is boiled under reflux with isopropyl acrylate (30 c3; which has been redistilled, Pk 108-112 C and which contains 0.1 '. Of iuinol co;: <: ": Dtr: .biliDúnt) for 5 hours. The excess ester is removed by evaporation, finally under reduced pressure, and the mixture is made crystallize the residue vis-
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queux from methaiiol, which gives 5, E J, melting at 117-119 C. (the product is identical to that obtained in Example 26).