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NOTE 'IN]'1AT!ON-
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Monsieur Herchel SMIIHP titulaire de la demande de brevet n ...3.l:1fJ.7 introduite le 18 octobre 1966, pour : nD6rlvès du gonatriùne et leur procédé de préparation"$
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signale les erreurs matérielles suivantes, dans le mémoire descriptif déposé à l'appui de cette demande de brevet :
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Page zij, 2ùrnc ligne aprba la formule (III) : t'en présence d'un alkylnitr11e" doit sa lire ;
non présence d'un nitrite d'alkylefl .t\ovcméL1Qa.t1on 24 s "Ltllyln1 tr11atl doit on UF9 ! 1 linilrita el' ±111cylG" Lo aoudaign4 n'ignore pas qu'auoU11 document joînt au dossier dJ hrovat d'invontion no peut âtre de nut=te à appoetot soit à la descrlptlone soit aux dossinsf des modifioations de fond et déclure qui 10 contenu de cette note n'apporte pMt de telles Modifications et n'a diantre oblique do signaler uno ou plusieurs erreurs matriel1ea.
Il eQonna1t que Io contenu de cette note no peut avoir pour effet 40 rondro valable totalement ou partiellomont le brevet qui oer4 aecord6 sur la demanda de brevet pr6oitde$ si celui-ci no leétiiït pas on tout ou on partie en vertu de
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la législation actuellement en viguour.
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Il autoriiie l'adm!nistrat1on joindre cette note aU doualor du brevet et à en dclivror photocopie.
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Dérivés du gonatriène et leur procd de préparation.
La présente invention se rapporte à des dérivés du gonstriène voisins de l'oestradiol et possédant une activité oestrogénique, anti-lipémique, inhibitrice de Inactivité gonadotrope pituitaire ou d'une autre activité hormonale de stéroïdes et/ou qui forment des intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés dudit gonatriène.
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de ces composas et aux composés ainsi préparas.
Dans son aspect général, la présente invention a pour objet un composé chimique qui comporte, comme noyau, un 16,17-dioxygénoégona-1,3,5(10)-triène auouel est fixé en position 13 un radical alkyle ayant plusieurs atomes de carbone. Le terme "oxygéné" est un terme générique qui désigne des groupes hydroxy,
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époxy, oxo, ester et oxo cétalisé (dans les deux derniers cas,
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un groupe oxy comporte deux atomes àoxygna).
L'invention vise, par exemple., un gona1, r 5 (lt?) triène ayant la formule :
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dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle, alkyle substitué ou acyle, R1 un groupe alkyle saturé comportant de 2 à
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4 atomes de carbone, Y un groupe carbonyle, carbonyle cét11séJ. ' hydroxymêthylènïque ou acyloxymethylénioue, Z un groupe carbonyle hydroxymétny16niqua, alkyihydroxyméthylenique ou acyloxyméthyln1que, Y et 2 pouvant aussi constituer ensemble un groupement .7-acy.oxyï,.'poxywéthylninup et les atomes d'hydrogène H et le groupe R1 aux charnières du noyau C sont en positions
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1S..
I' 9" L'invention concerne également un procède de préparation des ana-1,3,50)-trineswus-mnt3.onnéa, proc±d4 suivant lequel on oxyde un ,'waylaxygana7.3()".6trana, par exemple de la formule (II) :
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où R et R1 et la disposition stéréochimique des noyaux B, C et D sont tels-que ci-dessus définis, et R désigne un groupe acyle-!
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(a) - par 4poxydation, par exemple avec un peracide pour former un 16c&,,17a-époxyde qu'on peut-ensuite hydrolyser pour obtenir.une 16a.-hydroxy.l-cctone, ou hydrogénolyser par excmpi-e au moyen d'un hydrure tel oue 1 hydrure de lithium et d)alumïnïur4- pour former un 16a.17g-diol-ou
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(b) - par hyurcboxwtion, par txe,,
irle avec du diborane ajouté tel quel ou produit Ln Pttu à partir de borohydrure de sodium et diéthèrat de trifluorure de bore, suivie d'une hy- drolyse oxydante modérée pour former un 16,17-trans dîol ou (c) - par hydroxyletion de la liaison .bil7-éthy- lénique, par exemple avec du tétraoxyde d'osmiwn, du peroxyde d'hydrogène dans un acide alcanolque ïntérieur, du permanganate ou du tetraacéthte de ploinb pour former une 16-hydroxy ou acyloxy-
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17-cétone, en procédant, si on le désire, à une conversion d'un groupe 16-
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ou 17-hydroxy en un groupe 16 ou 17-oxo ou 16 ou 17-acyloxy, respective.,ient, par oxydation ou acylaion à la conversion d'un groupe 16 ou 17-acyloxy en un groupe lao ou 17-hydroxy par hydroly-
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seo à la conversion d'un groupe 16 ou 17-oxo pour former un grou-
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pe 16 ou 17-liydroxy par réduction,
à la conversion d'un groupe
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17-oxo en un groupe 17-c4tal, par reaction avec un alcool cétéli- san%, ou à lalkylation d'un groupe 16-oxo. invntion vise palement tous les sxf:des du pr9- cêd6 effectues s4parézent.
Le ter.je ;rrup u1;yie" englobe à la fois les groupes alk4ny1P et alXyny1e, aussi bien que les groupes alkanyle, Par groupe "alKyle inffoeieui ou "acyle inférieur", on entend un groupe comportant jusqu'à 6 ¯. wartt8 de carbone,
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Le groupe R I)t.ut être,, par exemplée néthylex éthyle,, allyle, iiiéthoxyriéthylî,, p1-opyl;, 2-tétrahydropyranyloxy., benzyle.0 ou e-chloro-éthyle, ou il peut etreacetylc proionyle, benzoyle . ou chloro-acétyle. we groupe Il 1 est de pr4t4rence éthyle, mais peut être n-propyle, n-butyle ou isohutyle, Les co:oposér coruxortant en position 3 un groupe méthoymethoxy 0.'.'-tétrGhydrcayr,xy.oxy ou a.cyloxy, sont facile-
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nent h':'lrol ysés (avec, par exemple, un acide minéral dilue) ; les li 3> c0...portHLt dans cet Le mê![.e position un groupe aikoxy /) ., ;j ¯ ;#.i:?m:1.;
swLe hydrolyses ;3:->v pr.r exeMple, un mélange chauffa au' . .c rl;l('i.;.e b2o.n:d.r.cae et d'acide acétiov,e) et les composas
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comportant à ladite position 3 un groupe benzyle ou a.ir3.e peuvent être facilement hydrogênolyzés en composés 3-hyàro><y, et on éthérifie facilement ces derniers (avec, par exemple, de l'hydroxy de de sodium et un dialkyl sulfate) ; ou on les estérifie (avec,
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par exemple, un anhydride d'acide dans la PYl'1dine) respective- ment en composés 3-alKoxy ou 3-acyl-oxy (ou leurs esters analo- gués).
Le choix des réactifs utilises pour effectuer les réactions aux positions -16 et-17 dépend de la disposition des groupes voulue dans le composé final. De cette manière, par exem-
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ple, une hydroboration suivie d'une hydrolyse oxydante modérée (en utilisant avantageusement au peroxyde d'hydrogène en solution
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alcaline) quand Rl est un groupe éthyle, donne un 3.nr : (le '.oa,3?E et de 16s,17J-diols, et l'hydroxylation des produits de départ 17-acyloxy-lo,i7 étAylén1quGs donne avec le t(.traoxyde-. a'osmdUmune léa-hydroxy, 17-cétone et avec le té- 4z-a4ett..te àu plomb uno 16f oët:xy,f ctonc, ou'on peut hydro lyser en une lôµ-hy<éroxy-17-côtcnc.
L'invention concerne %4gale.,.c-,nt d'autres ,ïl'7CLi de préparation des gona-1,:, > çl) trines sus-aeni.onnes, suivant lescuels une on..-1.,3,5?0)-trisze-.'7 are, par exemple de la formule (111). (voir le brevet français n* 1...9..7n1 du t sept,I;;'PJrt: 1961) : RO
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ou R et Ri vnt in défini tien donnée c1.-de$su$, est OJd,U0ê: en po- "i.t;!{'" 16..!-"n' xc...... en ?r4senc<.: <PlU1 aikjil-nitrile, et le ::o.l,s 16-o.,J.no :;ro('i..i t. f:.:5t ïy3c.'sc$ =ai= exemple par hydre..
,1;'<. = : ±.3>Jci;>lce =vie du zinc et un acide alc4oIcu inférieur p'. ;.' ¯'"t'...xF x' ulÎt" l'l3-i'j Íl'vxy, 1,,-c6 tune. On peut réduire c;.:1; t'i: tt<a-:::9.i'-:' t-n l'l .iés.;17Q-Ùiil, .,;;,1' exemple avec un ,'ù4tàl alcalin. ut. c s', 'f'-t#cs.I. ïâ:' i.'..< ül ou por hydrogénation catalytioue pour
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obtenir un 16p*17p-diol ou on peut l'n11'.:y1±'1" pour former un â.b y...6,. d.p,, par eY.tlm...lo ;:.1" réaction avac un compas I.llJOYJ..o.rb!\no:Atu1l1uo, 46Sr4 qu'un h;ioi;4nuô>1 du 1:,qnts1IJj' ;:1,h.>?l:; inférieur. p'autrs tr.nsi'vr>x4tlons àuà groupes -.16 et> -i? puu" vent être réalistes caJe on i'à dit c1..dQaus" On peut pl'éiH.11'EU' facilement les COl1jAJS(.H <iCi df1p::.rt de la formule (II) pur énol-acylation des composas de fOr:1lule (III), par exemple par l'acétate d'.soprapnyâ,e.
Dans les structures ci-dessut (1) l\ (III) 11'16 ) composés 133 et 13o, définis confo:rm61t1f>nt à la convunt11)n <i<1 Xoreau-Reichstein (Fieser & F1scr, Stcroids, Rcinhold, 1959., page 336) ne sont pus d1st1ngus s'par6ment ut, dans ces struc- ' tures, une ligne en trait plein reliant un atome ou un groupe au noyau stéroïde n!d pas de Significationftructurala, mais est , utilisée uniquement pour indiquer la position du noyau à laquelle . se trouve relié l'atome ou le groupe. Le produit d'une synthèse totale qui n'a pas comporte un stade de dédoublement appropria
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contient les for-ces 139 et 13a en mélange équimoléculaire ou sous forme racémique.
Quand la disposition des groupes situes aux po-
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sitions 16 et 17 est désignée par 16a ou 17p ou de façon équiva- lente, cette désignation est faite par référence aux composés ayant la configuration "naturelle" en ce qui concerne un groupe
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l3sallsyle, mais englobe les formes énantiomorphes ayant la con4- guration "non naturel.1.e" pour le groupe 13a-alkyle et les con- figurations loss ou 17a opposées.
De préférence, le produit de départ utilisé dans le procédé de l'invention est un énantio-
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morphe 13fi dédoublé. 1'invntion englobe en particulier les j énantiomorphes avec un groupe 1,3p-altyle, en présence ou non de leurs énantiomorphes 13a-alkyle ; elle englobe les composés
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l3f3-alkyle et les formes 13p-en mélange avec les formes .3a oor... respondantes, en particulier les mélanges racémiques.
Dans les e.ea:;.Gs .azt.s iés composés produits Ol'1ij
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' 'àes F'àémàtéà""t'"Y Fiµ>1Ttent aux formes 13&-, et oïl â omis le ' ..JfH,.l' , , ., Jr.tc1 , .".>' ,,"p;v4td.xe ,(. )ou 6e.ia Convention de Horenu-1\1J1a1'1.te4.n. : ',,) :, /"/), il est 0osÏble de prèparcro à partie d'un 1-tlkyl <.'ntétifl3 j Î'tolf1t11 de la formule (1) IU'.'ht1onn'" 01 J. ll'" l' " ;j J"!J ,. '1 fi '0'" -... t ; , ri lui assoCant'²1\ ..4pi.eat pharmaceutique adeeptable# des compositions pâriiqwss.
L Ces Qdm.post.1cn. pharmace\.lt1ques peuvent se prêsenter sous .fb1'!nt 11q,uiât"oû ,f911de, par exemple 40 capsules, compr1m'., , .,luPPQs1 toiNtl, à .gral,es dispersablfl, cachets et formes uààlµQQo9 4SSbid.';:Vé:'1èS ftxc1piEJnts hà51 tèls. Ces derniers " i C6!préhhent le @àtµ8fiàt é ou stlhrate de m4gnllum, le talc, le j"'Sùétb,'1a laCdé# *lit êot1né, la dextfiné, l'amidon, la g1a.t1tie, la gÓmme aéttgàntflj ta iathylcel.luloss, la atboxyméthl1-celluloSe sodique, la tire 4 bas point de fusion et le beurre de cacao.
On peut vtil3se csy d,,ants, des agents aromatiques,, des solubilisants, des lubrifiants, des agents de suspension, des liants ou des agents de désintégration des comprimés. Les poudres- et- les-'compr1m.és contierment de préférence de 5 ou 10 à 99 % du -constituant aét1t,, stéroIde actif peut être associa avec un produit d'encapsui.ìon, avec ou sans autre excipient.
On peut y'a2etent utiliser des préparations liquides telles que des so1t1on$, des suspensions ou des émulsions. Ces préparations comp'rement des dispersions dans un excipient liquide'pharmacolOiquement acceptable, tel que l'huile d'arachide ou l'eau stérilisée, contenant de préférence un agent tension-actif non .ionique -tel que des esters diacides gras de composés polydroxyideo comme le sorbitan, par exemple les esters d'acides gras polyoxyéthylénés tels que la 2.ùe;n 23, l'amidon en suspension aqueuse dans une solution de carboxyméthyl-cellulose sodique, le prolylêne-glycol ou le p0,'!thrlne.glycoz en solution aqueuse.
On peut ainsi utiliser une solution aqueuse de prapy3.cne glycol pour des injections parentére9 et on peut préparer des suspensions aquéuses approptidos pour l'administration par voie orale eoutiiisant des gommes naturelles ou synthétiques, des résines, la méthyl-
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elo,-d AÉ%Éijµ$##$j$µ$j#xi<oa. bt en connus. j ' ¯ 11-&-1 composés peuvent se présenter sous une tome d'un;1. tés de dosage dans laquelle la dodo unitaire est comprise entre 1 ,20',I1S du s-t-MooJ4t 4Rdr, suivant l'usage thérapeutique desi- / é#, .j± "tlÇÉ ié j;àéjµlfià()xÉw.>vue ëtï'e eeUe d'Ut\e c;Oh1po.i Uon eapaquateet par exemple de poudres en sachets, de flacons ou d'm. tfü;t.. ,.G!d'"IJit!;
b1'e queJ.oont4e de ce@*ci sous l'effilé êmbâl1dh Les' Pharmaêêutïques peuvent êti-0 éga* lèvent uâîquement constituées du stéroïde actif quand celui-ci 1'i' flài>à, . f# fyé . fi Y tt%#µj#;k ;flS à@%éà '.1' ,,1 ")4! -. -1' ...' , l' vi>É> >à> àùviùtiuù >ive* r',";1' '-dm? Via. pà? veHtiô&- jS@fitqq.> fµt,;bùeù#,i>µµéa ##yyg,#iô dèS âtétoldes et/ou sont des 'iùbhµ>ïÉÉÀi#àà,' ià(Îlµ%#ÎÎ#làiÀaBôùY ;tôsun'i.ne ail1S:L le àêtivitdâ SUivàMe& 4,q eitidog par des essaie normal1sé t - le 13P-eigoha3,$(10)-tï'iene-16al7p-tyiol provoque u6e inhibitibn de l'activité oestrogénique, une activité 1âf1.l!1PJl!Ae fit *Al!!\ttthi;I;
1 triée de la. gonadotrope pitui- - le 13-éthYlgona-1J3,5(lO)-tr1ène-3-16117a-trlo1 pyëë.ëRtë qné aotivi%é,,&9#>rqié*àqu> '\b-,.iààe'thylgona'.13,5(10)-ie&el7<.. one présente une activité antl1ipém1que ; -'le 130Mdéùgona-l,3(10)-triene-l6,17p- '3 ''l>' < '" >' ''H.hr,1;ce de la gnadotrope,.uta1.. re j ;. " " '"- "le 'ipoxy-13P-dthyl-3m'é.theMoTta- ! 1,)5\.tàne.r;=ft,e activité antî-llpêmïquet Il est toutefois bien entendu que la présente invention ne concerne ies prod\.ir..1"1Stht''o1''4essus qu'en tant que produits Ch1tn1tues nouveaux ette .,QnOerf1.ê pas leurs applications ph4ma- côloegiqnéà ou threUs " Qn va oeaifi#Qnmo.àéeimte ia préparation des nouveaux oempàaé mé41<Jàttld'"¯".U $()Vi.S exemples non limitatifs oui- VantSt ...< '< t <;
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ECI, F, 13P'-éthylgona-l,3,(lO) -triène-3,16etl7p-triol et 13p-éthylgona-l,350)-triène-3,16P,17a-triolt on dissout 3,31 g de 3<'acétoxyl3éthylgona.l,3(10)tr,ène. ,7wna dans de leacétate deloopropdnylt (50 gm3)#- on traite aooa do lcida ,-talune-rulonf,ua (SOO ag) et on chauffa au -bain-Narie pendant une nuit. on élimine pattîollemtnt par distilla-
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tion le solvant et on dilue la mélange avec de l'éther, puis on le
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lave, on la sèche et on l'évaporé pour obtenir 3,34 g d'une huile . brune. On procède une chromatographie de ce produit sur du "Florisil" (200 g) en élutionnant avec du benzène.. Les fractions de tête donnent du ,17-diaatoxy-13-thy3gorta-,,,5,t3), 16-
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t4traène (1,44 g) obtenu sous forme d'huile qui cristallise lente-
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ment.
Par recristallisation dans l'éthanol à -5'', on obtient ce diacétate sous forme de plaque, p.f. t$9-89p5#.
(Trouve ! C : 15025 ; Raz 2 1#34 % Calculé pour c 23H28Ù4 C ; 74,97 ; 3 H : 7,66 %).
(a) - on traite 5s. mg de 39.'7-d3.aoétxy>l-thylgoaa.- l,3(10)<16-t6traene dans du tétrahydrofuranne sec (40 em3) avec un' boro-ethane gazeux (produit à partir de borohydrure de sodium (0,6 g)' dans du diglyme (15 cm) versé dans de .:thér't de trifluorure de bore (4,5cm3) dans du diglyme (9,0 cat) pendant 45 mn. On utilise le mot diglyme comme abréviation pour le didthylène glycol dim6thyl f
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éther, On laisse reposer une nuit le mélange à la température am-
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biante et on le traite ensuite avec précaution avec de l'eau (5 cm 3) pour détruire l'excès de boro-éthane, puis avec de la soude caustime' 2â (20 ca3) et du peroxyde d#hydrogène à 30 % (14 em3). On chauffe
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le mélange au reflux pendant 30 mn, puis on élimine sous vide le
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>êtz,ahydrofluranne.
On acidifib le mélange avec de l'aëide chlor-. hydrique 2p¯ et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 150 cm)
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puis on lave les extraits avec de l'eau salée, on les sèche et on les évapore pour obtenir une huile jaune qui, par évaporation avec
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de l'éthanol, donne un produit solide (4$4s6 mg), On procède & une
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chromatographie de ce produit sur du "Florisil" (40 g) en élution-
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nant avec une solution 5 $ de méthanol dans le benzène, qui sépare. partiellement les deux produits de la réaction, desquels on isole
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par cristallisation des fractions appropriées le l3p-éthylgona- 1,3*r.)trir,1,6a,1'-triol (64,3 mg) j p.f. 22u-230.Cq Les romieres fractions sortant de la colonne contiennent une forte
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proportion de produits sous forme de mélange.
En procédant à une
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nouvelle chromatographie de ce mélange sur du "Florisil" (25 g) et en élutionnant avec une solution à 8 % dedthanol dans le ben- zene, on obtient successivement le 13-thylgona-1,351-trir 3,.b,iltx'r.o, (70,8 mg), un mélange de 3,16fl,l7artTiol et de Il 3,lbr. triol (74,4 mg) et finalement du 13-éthylgaria.,,5. : tripn-316a,17p-triol (134 mg).
(b)- On traite i,60 g do 3,1'dâacfiYoxy13..éthyl.gcrat 1,3,5(10),16-tétraéne dissous dans du tétrahydrofuranosee (40 cm3) avec du gaz boro-éthano provenant de borohydrure de sodium (1,75 g) ; et d'étkaérat de trifluorure de bore (133 um3) coume dans l'essai précédent. Apres traiteaent par du peroxyde d'hydrogène en Solution
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alcaline, acidification et extraction avec de l'acétate d'éthyle,
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on obtient le' produite contenant un mélange des doux êpïmbres, nous
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forme vitreuse (953,5 mg).
On le réunit avec le produit (528 mg)
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obtenu de la aeme manière à partir du produit de départ (2,0 S) et on procode à une chromatographie sur du WFlorioil# (150 g) puis on élutionne avec de l'éther (500 em3) pour obtenir du 13j-4%hylgnaà ,1,,,(1Grir9,lb,l'a-trial (dd7, mg) sous forme d'un solide blanc, et avec un mélange d'âthar..méthano, (10,1 j 950 em3) pour obtenir le 1..thx.gona1,,lü.tr,en.,,lba,Ttrioi, (359,3 mg)
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sous*'forme d'un solide blanc. On recristallise le premier composé )
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dans l'éthanol aqueux pour obtenir le ,16,1'ï.tria. ; p. f. 229-232'.
(Trouvé : C : s ,1'ai' 1 X : 9,13 '
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Calculé pour C 19"26"3 ' 75,46 ; 8,67 %) C : 75#4b ; î H 8,67 %)..
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, '"n ,a.t .. Ori ii3 ;.
On dissout 23,8 mg de .$-t'hyzgo3a.,3,(.0-trier.
3s,6a,7tri.o, dans de la pyridine (0,4 cm3) et de l'anhydride acétique (0,2 cm') et on le laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On élimine ensuite sous vide les solvants. et on recristallise le résidu solide ('6, mg) dans /méthanol (0,5 -cm') pour obtenir un -échantillon analytiquement pur de-3,1.6cx i./'lI4aÎrLStoIS'"iVWi'goâlEi".bx,J)/¯'¯'4i-.i:Fs8, Îi,L1 148-149% qu'on sèche à 80 /0,2 mm pendant 3 heures.
(Trouva 1 c , 70,40 ; H : 7,46 .
Calculé pour 2532 6 ' C : 70,07 , .l 7,53 %).
Eg:1PI:ti,; ..1.
),16n...17a-%rãcétoxv"13flm4thYi¯gvria=1.,3.5110¯1¯-%Tibq.ej 0n chauffe 103,7 mg de .tri,Yg$a,3x5(li'"txiair l,,53,Z"c-ti,0. dans de l'anhyctride acétique (0,5 cm3 ot de la pyridine (o,5 cm3) à lo0' pendant 1 heUrt, et on é11mtn..nsu1te les solvants sous vide. On recr1atal11se l'huile résiduelle (150 ag) deux fois dans l'ethanol à 0" pour obtenir le 1r.triry ,3thylgona-1,,5.it'ïe (99 sg), p.f. 95,5 -. 99,5*.
Xf':-iP1'1..!&.
3,117-diactoxti,ts,179x-épox,-i-thylgona-3,3,(10)-trine et 3 -jieë oxy-.36- thyl Kpna-3.5 ( 10 -tri en..l6a7-on.¯¯¯¯¯¯ On dissout 1,.' de 3,1'=d:atGGr' 1.3" th#1 gon ,"$1'.b-tétrane dans de l'ettier séché sur sodium (50 cm') et on le traite par une solution d'acide moncperphtalique dans l'4ther (u,28 molaire, 25 cm'). Un 1 a.::e reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 heures ut on le lave avec uns solution lac4e de carbonate de sodium et de l'eau salée, puis on l'évaporé pour obtenir une huile (1,147 g).
On réunit ce produit avec-im
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échantillon obtenu dans une préparation antérieure effectuée à une
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petite échelle (140 mg) et on le chromatographie sur du 1fFlor;tsil" (100 g), puis on l'élutloIDle ave du benzène et un mélange de benzéne-éther.
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A partir des premières fractions de benzène-éther, on
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obtient la 3,1?-d3aétocy-lbcx-poy-2-étïly.gona-1,' S (10) -tr... ne (575,4 mg} sous fonae d'huile qui se solidifie par traitement à l'éther. A partir des fractions suivantes de benzène- 6-t.kier, on obtient un mélange de l'époxyde ci-dessus et du cétol suivant (52,2 mg) sous forme d'un solide blanc.
A partir d'autres fractions,, extraites avec les mélanges benzène-éther, éther et éther-méthanol,!
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on obtient la 3-acétoxy-13p-éthylgona-1,3,5(lU)-trien-16a-ol-17- one (544,9 mg). On cristallise le premier produit de l'élution
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dans l'éthanol pour obtenir l'époxyde (344,2 mg), p.f. 170-1?1,5 et après recristallisation dans l'éthanol, p.f. 172-173e5O.
(Trouvé : C ; ?1,95 ; H : 7,2tu Calculé pour C23H2S0; : C : 71,85 ; H : 7,34 %). On recristallise le second produit d'élution dans l'alcool aqueux
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pour obtenir le cëtol (264,5 mg), r p f, 166-166,5 (Un échantillon recristallise sous forme isomorphe, p.f. 181,5-183).
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(Trouvé ; C 73e3à ; H : 7 53 %) Calcula pour 21264 " 7e66 C 73,66 ; i : 7,66 z). j.ét9na-IJ,5(lQ)tr..,4191.7.Qn On dissout 406,5 mg de rJ,Îd3,stEl..x6Ô-,Îttßàsxr'.Ï, , éthylgona-l,3,5(lU) c,rl, dans du méthanol chaud (60 cm1 et de l'a- ; cétone 05 cm. On l'db'o1dit.l1 soluté àlaUE9émtWe ambiantelet on la traite par de lucide sulfurique 6N(12cm3) tout en agitant, On laisse reposer le mélange homogbrie à la température ambiante pen- dant 6 jours, puis on le dilue avec un volume égal d'acétate d'éthy-
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le. On refroidit le mélange à r et on le traite avec une solution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il devienne alcalin.
On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 cm3), on réunit les extraits et on les ajoute à la couche organique initiale. Un lave cette solution avec de l'eau, on la
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sèche et on .vapn3 e. On recristallise dans du méthanol (10 ctn') le solide résiduel blanc (409 mg) pour obtenir la 13P"ëthylgona-' 1j35(.Uitriea,loa-.diol-l7one (258,7 mg) p.±. 198-2QOe5O
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(cristaux devenant opaques à 1400 environ) et après rear.stal.3 sation dans .1' éthanol, p. f. 200-202,5 .
(Trouvé ; C ; < 73,80 ; H < 7,95 Calcul'é pour 019H 2403 1/2 za508 s C 1 74,27 ; H : 8,41%).
.
3,16a-diacétoxy-1-éthylgona-Z,,S(1)-trien-l'ï-one. a) On dissout 47,1 mg de .3-éthylgona-J.3y5(10)-trïex 3lba-diol-17-one dans de la pyridine (1 em3) et de 1'anltyd,.de acétique (0,6 CM3) et on laisse reposer à la température ambiante
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pendant 72 heures. On élimine ensuite les solvants sous vide et on cristallise le produit dans l'éthanol (2 cm 3) pour obtenir
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la 3,16a-diacétoxy-13T-éthylgona-1,3,5(la)-trien-17-one (54,2 mg), p.f. 172-173 . b) On dissout 271,5 mg de 3-acétoxy-13fl-éthylgona- 1,3,5(10)-trien-16a-ol-17-one dans de la pyridine (2 em3),et de l'anhydride acétique (1,2 cm) et on laisse reposer la solution
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à la température ambiante pendant 72 heures.
On élimine les sol-
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vants sous vide et on recristallise le solide résiduel dans léthe. nol (10 cm3) pour obtenir la 3,lb.diaatox-lthy,gansl,3,âld) trien-17-one bzz mg), t p. f 173-1740 et on la recristallise dans l'éthanol pour former des ai, j,lle5, p.t. 173"173,5*.
(Trouvé : C : 71,91 ; li 1 7@20 % Calculé pour C23H2S0, C s i,5 t 7#34 %). l: r:;e.iLb, 6.
13-éttylgona..l, 5 (lü) -trïer.-3.Lbal,'7-trio, a) On dissout 112 mg de 1 (diactcxy-ibcs,.7a.pox.
.3-thylgsnawl,;3.a}.-trS,rA dans un mélange d'éther sec (14 cem.3)etde bmz2e (4 cm eton l'ajoute à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (15ÀlhÙ dans de l'éther sec (1u cm3) .On agite le mélange à la tcmph'(4t...re ambiante pendant 3 heures et on le maintient une nuit à cette température, On décomposa alors 1#excès,d hydrure de
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lithium et d'aluminium en ajoutant avec précaution de l'acétate d'éthyle (1 cm3) et on lave le mélange avec de l'acide chlorhydri- que 2N (50 cm3).
on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle
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(60 CM3 et 40 cm3) on ''lave les extraits avec un peu d$rau salée, on les sèche et les évapore pour obtenir un solide blanc qu'on
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recristallise dans l'éthanol (la cm3) à, 0 pour obtenir le 136-éthylgona*l,3t5(10)-trien-3<16o-l7a-triol 1, mg) solvatde pti 231.5-2340. On xédho complètement, sous vide, un échantillon de ce produit (80 /1 mm/48 heures) pour 1)analyse, p.t., 858-260.
(Trouvé ! C 9 72,17 ; 72,16 , H ! 6,80, 9001 yb.
Calculé pour 0 19 11260341/2H2ri C 1 71,82 ; fi 8 9,04 %). b) On ajoute lentement 1,33 g de 3-acétoxy-130-éthyl gona-1,3,(ïütrien.la..all'-one dissoute dans du benzène sec (50 cm3) et de l'éther sec (200 cm3) à une solution/suspension main)
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tenue sous agitation d'hydrure de lithium et daluminium2,ülg) dans de l'éther sec (150 cm) les dernières traces étant lavées avec un peu d'éther sec et de benzène sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et on le laisse reposer une nuit à cette température.
On détruit l'excès d'hydrure de lithium en ajoutant avec précaution de l'acétate d'éthyle (15 cm3)
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dans de l'éther (150 cm 3 4 et on isole le produit par extraction i avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits avec de l'eau salée, on les sèche, puis on les évapore. On cristallise deux fois
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le résidu dans l'éthanol pour obtenir le l-éthylgona-1,3r5(lü) trien-3,16a-170-triol (701 mg), pt. 230-2320 (devenant sombre au-dessus de 220 ). EXEMPLE ,7.
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17-acétoxy-130-éth.yl-.3-mêthoxygona-1;3,5(10),16-tétraéne,. on chauffe à 1000 pendant 18 heures 16,8 g de 13éthy3 dans de l'acétate d'isopPo>6- ) xiyle (200 OM31 et de .a.de toluène p-sulfonique (3 g), puis on élimine paess.vae<ad le solvant en l'espace de six heures, par dLs4,-illation, jusqu'à obtention d'un volume de 75 cm3.
On refroidie
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ensuite le mélange, on le dilue avec de l'éther- (2 : 1) et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et de l'eau salée ; on sèche la couche organique et on l'évaporé. On cristallise dans l'éthanol (200 cm3) le produit solide brun résul-
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tant pour obtenir l'énol-acétate (9,8 1), pu. 1 iZ8-130 qui, après recristallisation de l'éthanol, a un pu'. de 133,5-134,5*.
(Trouve : t C s T,65 ; H s 8,45 % Calculé pour C22H28O3:
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C s 77,61 ; li a g, x9 ) 3-éthyl-3-mcthoxygona-i,35(10)-trien-la,T-dioy. a) On traite 9,28 g de ,7-aatoxy-13-thy13-mâtisoxyg na-13,5iC),1-tétrane dans de l'éther sec (400 cm3) avec une solution 1N d'acide monoperphtalique (100 cm3) dans l'éther et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant cinq jours. On lave alors la solution, on la sèche et on l'évapore pour obtenir une gomme jaune qu'on fait passer à travers une colonne de "Florisil" (80 g) avec du benzène (400 cm3) pour obtenir le 17ss-
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a c é toxy-l6rs,17a, poxy-13 -éthyl-3mthoytygona-1"3 x 5 (10) -triéne (6,5 g), brut.
On dissout le produit brut (6,0 g) dans de l'éther sec (150 cm3) et on ajoute la solution goutte à goutte à une
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suspension d'hydrure de lithium et d'alu.nium- (3 g)-dans de l'éther (50 cm maintenue sous agition. On agite le mélange pen- dant deux heures et on le laisse reposer une nuit à la température ambiante. On décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium , par addition d'une solution d'acétate d'éthyle à 10 %, on isole le produit par extraction avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 cm3), on lave les extraits avec de l'eau salée, on les sèche et on les évapore jusqu'à obtention d'un volume de 100 cm3.
En laissant
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reposer cette solution, on obtient le 13p-éthyl-3-méthoxygona- 1,3,5(1)-trien-lfaa,l'7-diol, sous forme d'un solide blanc (2,7 g), p.t. .t ,9 ; a>ràs reoristallisation deux fois dans 1#méthanol., p.t. lii i"' .iS, 5' . b) On dissout 2,26 g de l3iéthylgon-13.510)-tri,erl- 3,16o-17p-triol dans du méthanol (240 cm3) et de l'eau (25 cm3)
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contenant de l'hydroxyde de potassium (15 g) à -5 . On agite la solution et on la traite avec du sulfate de diméthyde (30 cm3) en quatre portions de 7,5 cm3, ajoutées à des intervalles d'une demiheure, la température étant maintenue entre 0 et -5 . On agite le mélange pendant une demi-heure après la dernière addition., on le traite deux fois avec de l'eau (500 cm3) et on l'extrait deux fois avec de l'éther (1 litre et 500 cm3).
On lave les extraits avec de la potasse caustique aqueuse et de l'eau salée, on les sèche,. on les évapore et on recristallise le produit solide résultant trois
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fois dans l'éthanol pour obtenir la 13p''athyl''3-'néthoxygonal,3,5(10)-trien-16o-17p-diol (0,63 g) p.f. lô6,5-lô8 .
F1r; ," ï,-thyl-lb-oximin3-mthoxygonayl,3,(.ü)-trien-1are! ) On dissout 1,5 5 g de potassium dùnx 60 éw3 de tertio- butanol et on ajoute de la 13thy.L-3-mthaxygona-1,,.Oi-tm3ca 17-one-(6 g). Apres avoir agité pendant 5 heures, on ajoute du
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nitrite dl1soamYle (4,5 cm') et on agite encore le mélange pendant 1 .
15 heures. On ajoute de l'eau et de la glace, on lave la solution avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide acétique, puis on l'extrait avec de l'éther. On lave, sèche et évapore la solution . éthérée et on cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le composé cité ci-dessus, p.f. 208-210 C.
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1, thyl-3-m6thewrrgona-1,,, 5 (lü^trien^7.?.-0l-16^one. t .1 ..<JJ) ..................
Un agite G,9 g de 1:3f3-éthyl-16-oxim1no-,-méthoxy- ,gona-.,,,(lü) trien-.L"7.-one avec de l'acide acétique (10 cm3) et de l'eau (0,6 cm3) à 45" jusqu'à dissolution du stéroide. On ajoute de la poudre de zinc (0,8 g) et de l'eau (9,4 cm3) et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure.
(On refroidit le mélange, on laisse décanter le zinc et on lave celui-ci avec du benzène (100 cm). Aux solutions aqueuses réunies, d'acide acétique et de benzène, on ajoute de l'hydroxyde de sodium
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i.,5N (ë0 cm3) et dé l'éther (2úO cm3). On sépare la couche organiw que et on extrait la solution aqueuse avec un mélange de benzène- ! éther (1 : 1). On lave les solutions organiques réunies avec de
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l'acide chlorhydrique 0,5N, de l'eau, une solution aqueuse de , bicarbonate de sodium à 5% et on sèche. On élimine le solvant et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther-acétate d'éthyle pour obtenir le produit cité ci-dessus (0,07 g), p.f, 143-148 .
EXEMPLE 9.
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1,3 éthyl,-3-ra6thaxygdna-1,,, (1G) tr.en..l6a,1' dia3, On dissout 0,1 g de 13wthy, ,.mthocygana1,1j tren17p.ol.16.one dans 40 l'itbanol (20 em3)p on traite avec du bûfohydrure de sodium (us3 S) et on laisse feposer le mélangé à 25 pendant 3 heures On acidifie le mélange avec de l'acide acétique, on ajoute e l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau et on la sèche. On évapore le solvant et on recristallise le résidu daxrs l'éthanol pour obtenir le produit cité ci-dessus, p.f. 186-188
EXEMPLE 10.
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3,,-thy19-mthoxygona1s3,5{lü}-trien-lôaol-17ane.
On traite 3,6 g de .'I-actoxy-la,.a-lpoxy-1,3thy.
-mthaxygoraZt,t10}-trïène dissous dans du méthanol (500 cm3), avec de l'acide sulfurique 6N (75 cm3) et on agite le mélange à 25 pédant 4 jours. On réduit la solution sous vide à un petit volume, on ajoute de l'eau et on refroidit le-mélange dans un bain de glace. On filtre le précipité, en le lave avec de 1*eau et on le sèche pour obtenir le composé cité ci-dessus (2,98 g),p.f.
(mesuré très soigneusement) : 130-138 ; sommet d'absorption en
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infrarouge à ,95, ;,45, 3153e 5*70, 6,21,. 6,37, 6,67 microns.
13..é thyll',1'7-éthylènediaxy-,iné thoxygona., 3, 5 (.U) -tri enï6ao.. un chauffe au reflux 3,46 g de 1)-éthYl-3..méthoxygona- 1,35{10)-trien:.-lGaoL-17-one avec de l'acide p-toluène -sulfoniqu.
(0,6 g) dans de 1'éthylène glycol (65 cm3) et du toluène (120 cm3) pendant 68 heure en éliminant l'eau.-.en continu. On lave la solution refroidie avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau on la sèche et on 1'évapore. On dissout le résidu dans du benzène (30 cm3) et on le chromatographie sur du "Florisil" (75 g) en élu- ticnnant avec de l'éther de pétrole et des mélanges éther de pétro- le-benzène.
On réunit les dernières fractions et on les re-
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cr1.tal11.. deux fois dans le méthanol pour obtenir le compoud cité c1..de88U8 (0,54 1), P'-f* 163-lôs ; commet d'absorption en infrarouge à 2,93, 3e52# 6,34, 6,66, 8,07 microns, (Calculé pour C22Hj04 . t C 73,71 ; H g 8,44 Trouvé ; 1 C 1 73,86 E a,41 m.l},.,..
13P-ethyl-17,17-ethylenedioxy-3-NRthoxygona-l,3,5(10)-trien-16-one. ' A un mélange de trioxyde de chrome (0,5 g) dans de la .i pyridine (25 em3). on ajoute une solution de 13p-éthyl-17#17e 1 éthyl&ned1oxy-3-méthoxygona-l,),5(lO)-tr1-16a-ol (1,0 g) dans la pyridine (10 cm3) et on laisse reposer le mélange à 25 pendant 18 heures, puis on le verse dans de l'eau (600 cm3) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche et on 1'évapore. On recristallise le résidu deux fols dans du méthanol pour obtenir le composé cité ci-dessus
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(O,2; g) p,.1\ ].8..l60o ;
sommets d'absorption en infrarouge ! .. 3,48, 5,'10, 6,22, 6,37, 6,67 microns.
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(Calcula pour C21.H2604 : C i 73,66 ; li 7,66;C Trouvé ; C ;73,56; H : 7,68 %
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J.Jf;"'(; I"hyl..,.:m thox,y...Lbo-méthyJ.gona-l, 3,' (10).. tr:Lfn..16 ,17..d:Lol. '1 On dissout u,4 g de 13y-4thyl-3-méthoxygona-1,3,5(10)-o tri*n-17fl-#1-iô-on dans du btnzène (20 cm 3) et on ajoute une 00- lution 1e Dl"(J!r.ure de méthyl"'l1IngnrSdum dans 1)dther (3 oml), cette ; dernière solution renfermant 3 molécules/grammes de bromure de méthyl-magnésium par litre de solution.
On agite le mélange à 25 pendant 16 heures et on le chauffe au reflux pendant 2 heures On refroidit la selation, on décompose l'excès de réactif par addition d'acétone et on l'agite avec une solution saturée aqueuse de
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'11.0rnrfi d-&ro.\hon1um (30 13m3). On sépare la couche organique, on la lave et on la sèche. On élimine le solvant et on recristallise
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le résidu dans un mélange dtacétate d'éthyle-éther-pour obtenir 1
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le compose cité ci-dessus (0,2 g), p à,tié>L5"1" ; ab8ù;,,;;1.: t> w:n u,âi.r'IV'*tdf::ìC3i 279 (2100) sc ,'t3'd":ii? à 3 , 1 , > > 15 / 6#2 et 6pb5 microns.
(Trouvé : C 1 76,18 ; I3 9,14 Calcula pour C21a 3003 C : s '?b,,3b X 9,10%),