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Il Composition thérapeutique à base d'une association enzymatique"
La présente invention a pour objet une composition théra- peutique présentant en particulier une action anti-inflammatoire et anti-cedémateuse, caractérisée en ce qu'elle contient une association d'amylase et de mucopolysacoharidases, ainsi qu'un véhicule pharmaoeutiquement acceptable.
Suivont une autre caractéristiqe, la composition thora-:- peutique contient en outre de la chymotrypsine.
Suivant encore une autre caractéristique la composition de l'invention est présentée pour l'administration par voie ofa- .le sous forme de doses unitaires, le principe actif étant asso- cié aux véhicules pharmaceutiques appropriés.
La composition thérapeutique peut également être adminis- trée par voie rectale, notamment si elle contient-de la chyme-'
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trypsine, le principe actif étant associé à des véhicules clas-
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aiquee tels que les Slycérides semi-synthétiques (excipients p1; auppositoirea),. .>l/1// suppositoires).. '. '1 !!i t l Les propriétés thérapeutiques de chacun des admpasata'ay,;1r,
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de l'association sont déjà connues,. L'amylase qui peut tre,d'4-''y rigine végétale, bactérienne, animale ou extraite des ohempi- ;h1î 'l: guons, est un ferment soluble hydratant l'amidon et le transfoq-, mant en maltose et dextrine.
Elle est classiquement utilisée en/t thérapeutique pour faciliter la digestion des matières fI.mY1ROée.'j comme un dyspeptique dans la dyspepsie amylacée et notamment des hyperohlorhydriquea. Des travaux récents ont montré que l'a-: '.îJ! mylase est également douée de propriétés anti-inflammatoires et
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anti-oedémateuses.
Les mucopolyaaooharidases sont connues poar ;: leurs aotivités enzymatiques hyaluronidasique etfi1 Ohondr09ulfa.-\>; taeique et leur pouvoir de diffusion a déjà été décrit et utilisé
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en thérapeutique; la hyaluronidase est employée seule ou associée J' à la ohondrosulfatase, soit sous forme injectable, soit par voie ' rectale et elle permet, ;râpe à son action diffusante, de eoignèr.i.1 - efficacement certains syndromes tels que, par exemple, 1.hydJ.'0 :".t' ; . ";
lipopexie, l' hyperoort1cleme. les placards oellulitiques, etc.:5,, ' A titre d'exemple, ces enzymes de diffusion (hyaluronidaee et/ou
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ohondrosulfntase) facilitent la résorption rectale des entibio- t , tiques, accroissent l'aotivité des barbituriques administrés par voie rectale, etc...
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La chymotryps1ne est un enzyme d'origine pancréatique} ).,'' elle est utilisée en thérapeutique, en raison de ses propriétés
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an%iphlo6iat$.quaa et anti-oedémateuses dans les oedèmes et les ,.c7 ; réactions inflammatoires.
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L'amylase peut tre préparée par des procédés alaasiqae,),¯/ d'extraction à partir d'orL1ànes végétaux, d'organee d'animaux, ',t o\:'l.nmril \'11'\>'''1 ou da 'bactérien Le rluoopolys8aoharid&s0s peuvent ¯/>/1 être préparées par @ e prooéd6a classiques d'extraction à partira
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d'organes d'animaux ou bien avoir une origine bactérienne.
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La chymotrypeine peut être préparée par des procédés con-
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nus d'extraction à partir d'organes d'animaux et plus perticulio*- ' rement de pancréas bovins.
La nouvelle association suivant l'invention fournit un
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médicament enzymatique présentant des propriétés thdmpautiquoa remarquables duo@ à la synergie entre ses composants,
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L'association enzymatique de l'invention peut étrn adri- nistrée sous forme de comprimas, de tablettes (à sucer) ou de 6lossettes; les deux dernières forgea &alêniquêe sont réservées aux affections stomatologiques et oto-rhmo-laryn6010&iquoa.
De . ) ce fait, les tablettes et les Llossettea ne doivent pas être re- couvertes d'une couche protectrice.
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La composition thérapeutique est éjalement present4e Boue forme de comprimés dragéifiés présentant une couche protectrice
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Lastro-résistante et sous forme de doses unitaires pour 1'adminis- tration par voie rectale telles que des suppositoires.
La quantité relative des composants dans chaque dose uni-
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taire peut varier dans des limites assez étendues ; o'est ainsi que chaque dose unitaire ptut contenir par exemple de 50 à 2.ooo unités C.E,I.P, à'am;.1 xe et de les à 2.400 unités enzymatiques de mucopolyonocharidases, Ip quantité utile d'amylase est évaluée de manière connue en unités l'unité o.3.I,p, d'ao%ivité amylasiquo étant la quantité d'enzyme qui détruit dans les condi- tions du dosage, un millitrnmme d'pmidon soluble, à 37', en 100 secondes.
Dans les mucopolysaccharidnnes le rapport utile de la hyaluronidpso et de la chonclroeulfateise dans la dose unitaire peut c ±1:.;é à l'intérieur de limites étendues, par exemple entre 1 p,rtie d<3 chondroeulfatsae pour 4 parties de hyaluronidnse et 1 wrtia pour 20 parties.
La quantité utile de hyaluxonidaae cet évaluée de manière
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connue en unités Internationales U.2,) et celle de la clîondro- ,=1;= .: .. sulfatase en unités de réduction de turbidité (tt.R,u.),'311e bzz peut être, pour chaque dose unitaire, de 50 à 5,oooU,I,.cie- bzz hyaluronidace et de 10 à 500 T*R*UT de chondroutilfatacet, --;,]./j,1 Si la composition contient -également de la chymotrypaine '.1,1];' chaque dose unita-ire contient avantageusement de 250 à 3000 uni .; ,1 tée c.E.l.p6 diamylaeee de 5000 à 50.000 unii5B XUqà3L de ahßrt4=- ï;. trypsine, et de 75 à 5*500 unités enzymatiques de m<i6oolyaaooba-'= ridasuxe La quantité de ol*=otrypaîne est exprimée en unités ,¯lliµ.
ROh'ttEZ : une unité xa1±&L est la quantité d'enzyme qui provoque, .. ' dans les conditions clii dosage, une augmentation de 09001 de la densité optique par minute*
Ces enzymes sont accompagnés des excipients et supporte
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,habituels pour les formes pharmaceutiques choisies. Zes .;1, ' comprimés comportent une couche protectrice gastro-résistante qui peut être formée à partir d'acide méthacrylique ou d'esters de ' ; . l'acide méthacrylique tels que le méthacrylate de butyle, le mé-
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thacrylate de diméthylaminoéthyle, le méthaorylate de méthyle, etc...
D'autres substances résistant aux PH acides mais permet- tant la désagrégation du comprimé en milieu alcalin telles que la
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6omine laque, la colophane, etc.., sont également Utilisables pour la préparation des comprimés. Après avoir été laqués, les compri- més sont ensuite dragéifiés par les procédés classiques,
On donnera ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs
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et purement illustrants, quatre formulations de comprimés dra- . céifiés, 1-QfU,IJXX.N.?
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amy18e ......................., I,500U. 0.3.T.P, muoopolyescohar1daeGs .......... 50 T.'W Û"C ECtV..té ahondro1tinasique et noyau. 1.000 U.I. d'sativit6 hya7.uron.d.nsicue.. tala....................... ".., .. 0)015 6 1OZ!1 svsswve.......e Wa e. Of250g .
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(8uite) due butyle ............... 0,025g mdthra.. or, 3ate de dim&tiïy.a,aâthy.o . 0,0' G poudre de gomme arabique s . s a a r , s . traces talc *est 0,15 enrobage sucre cristallisa .. s s 1 r .. a . s ,. $ y 0,500g bordeaux ...................... 'traces aire blanche ....,.................... traces Kom;tJL'Ti: N'2 .
Eiltly.6.88 s..,.s..wrvsswassvlwswaW.WÜWr.W.Wr mucopolysaccharidases ................100 TRcr d'activ1- . té ohondro1'tir.nsi- noyau que et 2.000 TII.. d'activité hyaluro- nidaaique. talc ................................ 0,025 (. lactose ..................... q.s.p.. 0,200 g 16omme laque ***..*.*oao*.***o**o*oéo* 0,Ù12 8 L01:11ne arabique pulvérisée ........... traces talc ..,............................. OP20 enrobage sacre cristallisé ............q.e.p.. 0, t'J,Î a indi80tine .......................... traces cire de Carnauba .................... traces FOI 1]':5" ,lyiTtOti'ypi'.31$ w r ., r s 1 s a w r s r r r w s w 25.000 'Ue HMim lTi,y'.8iC3 waa.s....s.salrwua.rsvas .v0ii IJWi'..i.W mucopolyoaeoh=iclases 100 y z à,aq= mucopolysacoidasea .....,...,.....
OO T.n.U.dfaQ tivité ohondro1t- ' nasique et noyau. 2.000 lutie t1' 30t1-1: vitré hye.lnronidna1-t. que talc w,aasrs.savr .aa,s.sm.1.w 0,010 g ancre .........*...*........ q.a.p. 0,300 3nthFlCry.a'û0 d$ butyle .............. 0.0' a méthacrylate de d:l.metl1'laminoéthyle . 0,0' 8 poudre de gomme arabique ............ tracée enroa8 talc 0>20 g , sucre cristallisé ..1........ q.s.p. 1 V f C7,J g bleu patenté ........................ traces cire de oarnauba traces 70 ,flJÔàl NI4 chymotrypa1ne ....................... v O.Oc)0 U.
H!n11iL amylase ............................. 1.500 U. a.s.I.p.1 mucopolysaocharidases a . w . r w .. a. w 50 TTIU d'activité chondr01tinasiquE! e noyau 500 Tl.x1 d'Uctivx%4( hyaluronidaaiqae talc ................................ 0,020 s lactose ..................... q.e.p. 0,250 g bomme laque .......................... 0,012S ;ß0iü.:1$ arabique pulvérisée ............ traoes talc ................................. 0,15 enrobage sucre cristallisé ........... q.a.p. 0,400 g amaranthe ............................ traces cire blanche ......................... traces CiB blanche traces
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On donner également o.-dôaaaua tître à'oxeoepio DU-t",, ày 4, ment illuatratit, une formulation do %6blot%es ét un4 ot'' e;
, de 6lossetten (ou comprimés perlinguaux). , ?OM.rqi M* 5 amylose *1 é**a#*w*** à***o***o 5001?. 0 .30Z.9* ,muoopoiy.Baooharidaaea ....... 20 TR!7 d'Bé<,Loe-it± ; ,muaopoxaaoahax.daeea et 100 'd'.T. dtofe.,tvît4 hYlÀlW*nid Sl,%1" talc ........................ 0,IOÔ g gomme arabique s w w w v a tracta sucre cristallisé etoaseqesopè Op5OO pour 1 tabletta à sucer* ; TOTMULE N'6 ######. amylase 250 'U. C.E.T.P. -'? maoopolyaaooharidaaea ....... 50 THU dlnc*tivit4 Cbaadxo'2ta.tu e% ' 4 'w'. 'at.v.t ' hyalnroni&Miq.e li tala .. l***....*e****eeo*oeeé o,o20 . bzz gomme arabique .............. t'.1'L'.'8tH sucre cristallisé ,....Q.a.p. 0)300 g pour eloase%te. ' ' j pour 8lossettee, pour ,lossette, .
D'autres fommiatione du principe actif .ppaa3trant
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la. lecture des essaie cliniques décrits plus loin,
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La praparation des comprimés dragéifiés, des tablettes et des elosoèttes eut effectuée de manière classique pour la bzz Y., brioation de ces formes pharmaceutiques, La composition de l'invention est adminiatrable à des '..' doses àournaliéies pouvant varier sensiblement suivant le cas à traiter et de l'ordre par exemple de 2 à6 comprimés pM? )1<)[
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24 heures,
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L'association de 1'invention est caractérisée par une ,.
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action plus complète et plue rapide que lorsque ses constituante
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sont adininistrés moule. bzz 1 ',' Cette synergie qui permet la remarquable action anti- '., j.' inflammatoire et anti-oedémateuse de la composition de l'inven'- .
tion, action %réé supérieure dans ses effets à celle des consti-, tuante de base, e,t démontrée par les résultats des essais phnr-
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maaoloùique3e% cliniques qui sont donnés ci-dessous en màaa tempo que des essais de désagrégation des comprimés et des fbeanie toni- zoologiques. l/ ?ssnis àe oomnortement doi..no,mnrimé<,.4rar;4i±àéa.,sq 1 io gastrique et intestinal n2mUrUé,e milieu Le temps do désagrégation est d6termmé à l'aide d'un cppe- reil de marque EH!Y3!CA destiné à mesurer la digestion et le doi,ré d'effritement des comprimés dru,6ifiés..
On utilise classiquement les milieux suivante a/ ?'i2ieu.astrigue rrtifioiol BiliRt ! - popeium titre 100 *o.*.**.. 5 6 -acide chlorhydrique ....... 7 8 - acide lactique 2 8 - eau distillée ....... q.s.p. 1.000 ml b/ Milieu intestinal artificiel Billet : - pancréatine Codex 2,80 g - carbonate acide de sodium . 15 g - eau distillée q.s.p. 1.000 ml
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L'essai de denatrélation est d'abord efteettt4 dans 3.<x milieu Lastrique 1 aucune d4nnLr4tutîon n'est obaerv4< dans Un délai informa à 0 minutes.
Dans le milieu intentiualo 10 t de àéaasrélpxtion oxt inférieur à 120 minutes*, 2/ - 38sais toxicolgi-ttiuey, L'étude toxioologique a porté sur n) la toxicité aigus de l'am7>ee# des muàôpoely8aoohGri- da8e.iào la ohymotrypsiae et de l'association des pr*duitu prés- dents ;
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b) la toxicité chronique du principe actif do la oompo- Bition ; c) la tolérance locale et générale; et permis de oonatater que la composition de l'invention est
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parfaitement tolérée par voie buccale, sans provoquer une qu.e.aoa= ;
que réaction locale ou Eénérmle. 4 ' 5/ - ISÉ.S.ai.±.."h""mC ' 'iioUi& ' j),
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a/ Mouvoir de diffasõù
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1*/ - des muaao4lyeo,aoharidaees geulsg t pratique'. ' d'a:.* 4 prés la méthode de ?,tIDÉTAr3ITIA, ,i-7iN,li'Y,9 et H''txP't. ', il api paraît que les muoopolyaaocharidaaea ne provoquent pas d'oedème aa),]1 poirit d'injection ou sur l'aire de diffusibnt cette dernière etant
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importante et instantanée.
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2'/ - des muco ol eaccharidases associées à l'amylfae s L'association enzymatique ne provoque pas d'oedème in sitti,
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mais en outre, son aire de diffusion subit une augmentation de
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l'ordre do 20 p.100,par rapport à celle provoquée par les mucopoly-t aaocharidaaea aoules. Il apparaît ainsi que les macopolysacchari- dases et 1'amylacé agissent en synergie.
3*/ des muconolysaccharidages associées à l'amylase et à la ¯chYmotrYnsirie L'association enzymatique ne provoque pas d'oedème in situ
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maia en outre, son aire de diffusion subit une augmentation de
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l'ordre de 25 p*100 par rapport à colle provoquée par les muoopo7.y. aaocharidaeea aeules. Il apparaît ainsi que leta macopolynacchari- daeant 1'aNylasw ot la chymotrypoine Agissent en 8yn0rcié. bzz gqtko& au2 In,,gLUèoe t oea essaie ont eu pour but de rechercher l'action que pourrait avoir le méléncé enzymatique sur la diurèse des rate de aouohe Wiatar. on a pratiqué 3 aérien d' eaoctia.
1 le premier jour, les anintaux ont rwou par tgbnro 'gastrique, 1 01 de solution aqueuse de caebonute acide de sodium à bzz pslt?0 pour 1t0 g. de poids corporel et 1,5 MI do solution aquiiuiqe de gomine arabique à 5 ..00 pour 106 g do poids corporel.
Le deuxième jour, les mêmes rata ont reçu la ràbme.doi3e de solution aqueueé de carbonate acide de sodium et, dans 1,5 ml de aolution
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aqueuse de comme arabique à 5 p,100, 25 TW d'activité C:lond:rO'lti = m4q* + 125 U.I. d'activité l\,yaluron1daaique + 200 û. O.13.I.p.' , ;
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d'amylase pour 1.000 g de poids corporel.
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.Essai B s la seule différence qui existe avec l'essai A ' est que les animaux ont reçu 4 ml -de solution aqueuse de gomme arabique à 5 g.10 ana liéa de 1,5 ml par kg. Les "R-n1ma.ux ont reçu dans les mémes conditions que précédemment, la même quantité d'en'
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zymes,
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:!!jeans 0 1 le premier jour, les Rnimaax ont reçu par table Lastriquee 1 ml de solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 10 p.1.0 pour 100 g. de poids corporel et 4 ml 8.c solution nqueu se de 6om/!le crnbigae à 5 p. 100/kg. na ont en outre reçu par voie sous-autan6et 2 ml de sérum phYSioloGique pour 100 g de poids cor- porel.
Le deuxième jour, les mêmes rata ont reçu le m$no traite- nent et en outre la même dose d'enzyme que pour l t eallA 1 A on ?3,
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Les urines ont été recueillies pendant 24 heures et lea 'volumes urinaires ont été mesurés 4 heures, 8 heures et 24 heures après le début de l'essai. Les lots de rats étaient composés de -
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30 animaux pour chacun des essais.
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Le volume urinaire moyen rapporté à un rat est consigné
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dans le tableau 1 suivant t TABLEAU l
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===:::::.-=========::- '-=--===========--;" -a:.::t::t..&:;" ::=:=m..:tS : ESSAIS jJomtsl 1 D 1 U R E S B Jtai
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<tb> : <SEP> :: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> total.: <SEP>
<tb>
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Ide 0 à.4.h.:de 4 à 8htàe a à 24htde O à 24b ,S ,....,¯,...; ¯..¯...,.= 1:>.-: ... -:..- r" "''''''-1 1er 1.2ml: 0,50mli 1,5 ml : 3,00 uil ################:#######;####### 2e : 1,7ml 0,4-'mit 2,0 ml : 4,1 ml ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯!¯¯¯¯¯¯¯!¯¯¯¯¯¯¯ i loir 1, 5u1. 0,2 wli 1,4 ml : 3,1 Ni :.............:............-... -- "":-""'''.¯---:'''''''''''''''''''''''''''J'' T """'---1 2e : 1,81l 0,s mli 2,0 ml : 4,3 ni s : s s 1 pl 1 1er : l,;ml: 0,2 mlt 1, j m. 2,8 8 ml l' a ,--........:-... po- r ,..............:......
P- 1 T w:;-1¯Mllllllr 11 -------t 2e ! 2,0ml 0,7 t 1,7 Bu. 4,4 ml I--.pn"====-.' f':l'!:1r t'm,
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Une autre expérience a été effectua dans les mtmes '00-n if ditiona sauf que, dans l'essai AI on a administre aux rata,la Ize bzz jour à la place de l'association nmyiase-muaopo1yxacoM,rideesj.
20 T3U d'activité ohondroltinasique + 100 I.. d'activité hyala- xonidasique + 250 U. 0 .3.I .?, à'ànylase + 8.000 '96 MlrljrL de .y<. motrypeine#,pour 1000 g de poids corporel.
Le volwne arinnire moyen rapporté à un rat obteï,% dal"g cette seconde expérience est consigné dans le tableau. TI sulv.t Tablez il
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t##t####LLJt..#####":!)-J-!L'.J##'t#####L.<.!.!--.t'."". .J.-..nt-p'"';''MU't'.t-"i-=Jt'!'nC-t-t--'-*-'.
ESSAIS (<TOVRS± D 1 Tt 8 3 iii i t 1 tob17s71 ode 0 à 4htde 4 à 8h %de 8 à 24h s 8c 0 v 24h 1.
1 t t > i t 1er: 1,3ml 0,25 mî : 1,3ml ,85 . : t 12e 1,8ml 0, mi 2tO ml 4/5 El 1 ' s s s s z s t L Î 1leur 1, 4a7. 0, 3 MI 1, 5 ni 7,2 ml ] , j B . #!..-.., !,!...i- - ¯.i " .t-mnn##.<..."¯ jm* ce- es s 2,0ml Om1 x tnl 2,1ml z.1 1 4p7 ml ######################################### 1er ler 1,3ml 1 0, 1, ml zon1 32 2 ruz3. ;. > ' t 2e 2,2ml 0,6 1,8 4,6 ml 1 im.........-:--=##-n## ¯
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Il en découle que l'association enzymatique faisant 3.'0' jet de la présente invention, possède des propriétés diurétique-i-,
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importantes.
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0/ action anti-oedématuse elle a été étudiée par . '
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4 méthodes différentes : ' 1/ - méthode de l'oedème intra-dermique localisé
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de B3L'S'IER, OASTÀIGH3 et A1 SL1iJM t l'inhibition de l'oedème est oomprise en-cre 16 et 19 p.100 quand la ohymotrypeine est associée aux mucopolysao0haridases;
elle est de l'ordre de 20 p.lt0 avec # i'aseooiation des muoopolysaoaharic3a.ses à l'amylase; elle est comprise entre 25 ot 32 p.100 quand les mucopolyèaccharidases sonvasaociéea à lu ohymotrypaine et à l'Amylase. B'uoopoly6aocha' ridases, amylase et unmotrypB1ne agissent en synergie.
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2/ - méthode de l'oedème généralisé provoqué prr in-
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jeotion 3.ntra-pritozér3la d'ovalbumine s l'amylase et la ohymotryp- sine retardent l'apparition de la réaction oedémateuse et diminuezit
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l'intensité et la durée de cotte réaction, L'association er>zymntiquej de l'invention exalte ces deux propriétés,
3/ - méthode de l'oedème de la patte provoqué par in-
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jeotion locale d'ovalbumine de WAt'D33, DAl'ON et JAl!BOf , 1 l'amylaa6 ) 1 et la ohymotrypsine possèdent des propriétés anti-oed4mnteusea lu- tôreeeantes 1 l'association de l'amylase avec les mioopolyoàodiari- dases et l'addition éventuelle de ohymotrypeine exaltent de façon t importante cette propriété;
l'action enzymatique maximale as situe dans les 60 premières minutes suivant l'injection aous-plantairw 1 d'ovalbumine.
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4/ - action sur l' oedcxe au formol par action de l'a- mylase le pourcentage d'inhibition de l'oedème est.de 25 p.1co 2 heures après l'injection de formaldéhyde; par action de la ohymo-
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trypsine, ce pourcentaGe est de 45 p,li'r; par action de l'associa-' mucopolysaccharidases + amylase, tll enzymatique/ ce pourcentage d'inhibition de l'oedème atteint 150 p.100 et par action de l'association macopolysaooharidasas + amylase + chymotrypoine, il atteint 180 p.100.
4/ - Observations ol1nilll1.ea Observation * 1 t Honsieur F..... Georges est un sujet à6à de 59 ails venu consulter deux mois après un accident. Sa main est écra- sée. Il existe de multiples fractures des métacarpiens et des pha- langes. L'oedème de la main est énorme, les mouvements sont impos-
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sibles; il s'agit d'une main typiquement enclouée, hlatùisanle.
Le sujet reçoit 8 comprimés dragéifiés (formule I"1 oidac ans) par jour repartis en 4 prises. Ce traitement est poursuivi part 40 joi'3. Siii:t jours après le début du traitement, il y a l'hé ll';':U.c<-;,tion absolument spectaculaire : fonte de l'oedème, mou- v. if devenant plus facile, mécanoth4mipie de mieux en mieux sup- POl.'......., de glus en plus efficace . Le traitement continue erre diz
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semparor* Le sujet est revu en fin de traitement s il est 6videzz wx,r qu'il apparaît une action réelle du médicament sur une main qui . " ..j#. .
.était, avant son emploi, absolument inutilisable. Il n'y a pas d'effets secondaires et le traitement est parfaitement toléré.
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Observation N* 2 ! Madame 0.... Françoise, ag4e de 26 ans, pré;1: sente un traumatisme du genou droit avec un léger oedème et une violente douleur 'au niveau des insertions basses du ligament inter-
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ne latrr-1. Cette patiente supporte mal l'appareil qu'on lui a # .. instsilé avec du sparadrap élastique, Auasi se déoide-t-on à la ': laisser jane immobilisation d'aucune espèce. 'i #.: .4, On prescrit alors 8 comprimés dragéifiés ("Formule 1"2 oi- ;; dessus)par Jour en 4 prises de 2 comprimés.
Le traitement est pour- suivi pendant 15 jours..
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Dôs le 6eme jour, l'oedème et les douleurs ont nettement . ; -. diminués. Il est certain que l'absence d'immobilisation relative n'a pas facilité les choses, mais l'effet du médicament a été no- table sur l'oedème. Il n'a pas été observé d'effets secondaires et ; la tolérance a été parfaite,
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Observation M* 3 s Le jeune L ... Jean-pierre, asé de ? anse est opéré pour oreilles décollées. L'intervention faite sous anes- thésie locale comporte la résection bilatérale de la conque, une
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plicature du cartilage en et une r6eotion cutanée importante.
Lorsqu'on enlève le pansement le 50 jour, on s'aperçoit que les oreilles sont oedématiaées plus qu' il n'est habituel.
On décide de mettre l'enfant à des comprimés dragéifiés
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titrant chacun 1.250 U. d'amylase + 75 TIM d'activité ohon'' droltinasique + 1.425 UI d'activité hyaluronidasique. Le traitement / prescrit est de 3 prises quotidiennes de 2 comprimas dragéifiés pendant 6 jours. Le traitement est parfaitement toléré et on voit
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l'oedume diminuer dès le 3eme jour, les oreilles étant absolument nom>>les dnns leur forme. On rot ire les fila le 12a jour.
Obaervation rI' 4 s Monsieur z3.... Ilanuel, manoeuvre, AL4 de
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45 ans, reçoit un choc direct sur le doÎEt On d6ohargeùlt des 1" caisses;l'index de la main droite présente une rupture du ten-
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don extenseur. Il est immédiatement appareillé à l'aide d'W3(f . t..
'broche trr.ns-articulaire sans ouverture outnnée et sans eaani de sature du tendon. Le doit, aU moment de l'accident, est gros, douloureux et oedémateux. On prescrit au. patient pendant
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4 jours, 8 comprimés dragéifiés titrant chacun 750 U C.71,1.B. ¯ ) d'amylase + 150 2ItT d'activité chondroltinasique + 1000 ''.,. ' d'activité hyaluronidaeiqus. quatre jours après, le pansement ' est défait et on constate que l'oedème a complètement disparu.' Le résultat est excellent et il n'est pas noté d'effet tecon- daire.
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Observation ?' 5 s adarae Cave* Thérèse, est aeée de 50 ens.
L'opération qu'elle a subie foi pour but l'exérèse d'une oicatri- ce sous-mentonnière. On combine cette intervention avec la ré-
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section d'un double menton extrêin,ment important, en prolon- geant légèrement la cicatrice soua-mentonniere du 06t6 où elle .n'atteignait pas les téGUments. Le lendemain, il existe un oeùé- ) me assez important et des ecchymoses multiples descendant jus- qu'au niveau des seins, '
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On prescrit alors les comprimés draÓifi6e de l'1r,vention, 1 chaque comprimé correspond a la formule ll'*2, Le traitement est le suivant t 4 prises de 2 comprimés pendant 8 jours. Dèn le .,0' jour, l'oedème a disparu et les ecchymoses se résolvent lente- ment. Le résultat obtenu est donc satisfaisant.
Observation Il* 6 Monsieur 0... Daniel, âgé de 25 aus, présente, après un accident de voiture, un Gros oedème de la base du nez et une ecchymose en lunette. Tl reçoit dès le lendemain de l'accident, 8 comprimés dragéifiés (formule N 1) en 4 prises de 2 comprimés pendant 8 jours, Les ecchymoses disparaissent en
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'j jours, l'oedème en 3 jours. Le résultat obtnu'eat particuliè- rement intéressant. La tol6rrti,ce a été satisfaisante.
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Observation il* 1 1 Mademoiselle A... Jl., ;lra, àiéé àw 25 ë4h4 eoura un,e entorae .'rxticuâ.tian tibio.ta,snna .ro.ta . É >: souffre d'une en-torse de l'artiouls.tiontibio--tay8iëm.n.e droite )/ /1 avec oedomo important et douloureux. Il lui est proscrit 6 ocNpr";.'" mès par jour pendant 5 jours, ces comprimas dra;i.6a <$orre8&<* f' : dent à la formule N*lo Des le 20 jour, on constate une réresi' - import%rlte de l'oedème et de La douleur qui disparaissent au 5 ) . jour. Le produit s'est avéré très efficace et la tcldrr.sr,, rs ette excellente, Observations 8 Madame B ZOUÎ'50Y Ceee de 43 ww, jazz sente une laryngite aiguë avec dysphonie importante. Il lui rat
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prescrit 4 bloasettes par jour avivant la formule Il* 6 oi-essjs En 24 heures, il apparaît tins amélioration de l'aphonie et -des phénomènes inflammatoires.
Au bout de 48 heures, la scinde se sant
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grandement soulagée et l'aphonie a disparu oorp3âtsmer Ln tol6Ô '(Ô rance n été excellente ainsi que le résultat.
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Observation Né 9 Madame Zizi ....'Liliane, 9,Lée de 35 aimp 4 consulte pour aphtes buccaux proches du canal de Sténon paahe, 'Fille reçoit 4 tablettes par jour suivant la formule * 5 ci-d.as:us, et il ne lui est associé aucun traitement, Au. bout du 20 jour, sari observe une tros importante amélioration des phénomènes daua.ot-
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roux. Au 4 jour, il y a disparition complota des aphtes; la tol4.è.,@k' ranoe a été excellente et le médicament d'un effet remnrqurzb.a 0.haervntio¯n 10 Mademoiselle R,...
Jeanine, ùôé e de 16 1]/ ans,. souffre d'un abcès sur la premibre molaire inférieure 6GUc] =(. nécessitant l'extraction. Le même jour, il lui est prescrit 4 ta@
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blettes par jour titrant chacune 400 U 0,'S.I.P. d'amylase et 150 U.1. d'activité hyalaronidasiqué et 40 THO' d'activité chondrr. %tinasique, La douleur n'a pas persisté après la première nuit et il ne s'est pas produit d'oedème. La tolérhnoe ruz été parfaite z et le résultat excellent car l'extraction a nécessité une alvéolo- tomie qui a duré 35 minutes.
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observation Il s Madame 0 ...
Rose, ,âe de 47 anst prô-
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sente <me auy,da,t avec angine rouge et dympharîca La rsg ;r tare est à 10*5* Il lut est prescrit 4 ilongattes ppy ôovatj ohfiqào) bloucette titre bzz3 U. 0.3.1.?, d'atuylanoo 7$ zizi'1 à'at%ivi%6 ohondroltinasique et 525 ttbl. d'activité hyaluronidaniquf3ê Su 3 joue on assiste à In disparition des aîtnes cliniques et 8abj*à- tifs de l'aaino, ia tolèrnrice est trèn banne et les r6)iltn.ts sont exoallonts Observ;ztion.lrl2 : ï L'adnme D... Genovibve, 49 nnat consulte pour une entorse récente de la aédio-taraienne euche et tib3.d. tarsienne gaucho aux dépens du ligament latéral externe; elle oct traitée par le repos on décubitus et au moyen de comprimas drnm.4- j ifiés de l'associalion de l'invention.
Avant l'Rdniniatrf -ion du produit, il apparaît un oedème do l'avant pied aocompain4 de dou- a leur à l'appui. Le traite,tient suivant est irf3titu6l 4 OOP,Pr-imée dragéifiés correspondant à lo formule r*3 ci-dessus pendant une se,4rine. Apras ca laps de temps, la malade atonale que l'oedème a disparu, en 3 jours et que la douleur a cédé à la fin du. 7e jour.: Il n'a pas été signalé d'effets secondaires. le produit at,itdonc avec une efficacité certaine aua!3i bien sur l'oedème que sur In
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douleur.
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Observation J,' 1 : t 1,.oixsiear M Louia, 20 Rne, est hoapj.- ' talisé pour fraotu;w spirolda des deux os de la jambe droite le même jour. Ze souffre d'une doulour aigu# et d'un oedème
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considérable. Il traita primitive;aont pnr inuaobiliaation cur. a%telle en e.*tension continue et ostéosynthèse pnr vis, 5 joui:a ar=s son nduiaaion. La veille de l'intervention on lui prehcrît des omrria'a dragéifiés, titrant chacun 00 unitéa o.3.I.P, d';my./ lèse 22.0Q0 7. ?flt?TL de ohy:matrpai.ne . ze THU d'activité iOndrolëir.asiqu.o . 15D ü.Z. d'activité hyx2uxon.citeitue, à 2ti- ) ;ou e v x:,;râ,m.a c3rabifis par jour pendant 5 joure. Des le , 1;:-,:*aLn de l'intervention, le mnlade ne présente ni douleur ni c=G''me. Aucun effat secondaire n'est sioinlè; la tolémnca est
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parfaite.
Lee effets do In Médication sont reinarquablea jiuis(lii4îl Î n'y a pratiquement plus de douleur ni d'ôedèmô >ôst.op4h%ôàate. J." Observation fl" 14 1 XohsieUT t,: J'ean'Luo, 16 Ardi est ho8'..
. pi balisé pour fracture de Dupuytren droite. fl 8,'àit d'une lésion récente avec oedème très important et douleur associée. le trait'si mont a 6té orthopédique avec plttre 24 heures après son ndmissioft. Il lui est prescrit 4 comprimas par jour de la formule n 4 c.dca- i, aus pendant 3 jours. La douleur isparaît en 24 heures et l'oedème en 48 heures. La tolérance est excellente et il n'est pas observé d'effets secondeires. Le produit a une efficacité évidente sur la douleur et l'oedème.
Observation il* 15 :Monsieur D... Robert, 20 ans, est hospi-
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talisé le lendemain d'une frocture spirolde des 2 os de la jambe droite. Il est institué un traitement chirurgical s ostéosynthèse par vissage deux jours après son admission après préparation de la peau, Le tableau clinique montre un oedème considérable et une douleur importante. Le traitement par le produit de l'invention . débute le jour même de l'hospitalisation avec 4 comprimés par jour ; pendant 9 jours de comprimés dragéifiés titrant chacun 33.000 U.
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Zh,1<"SL de chymotrypeinet 1.250 U. d'amylase, 25 TXM d'ac- tivité ohondroltinasique et 2.000 tT.Z. d'activité hyaluronidaaique.
Le soir même de 1'intervention, o'est-à-dire 48 heures plus tard, le syndrome douloureux disparaît. La tolérance est excellente et il est noté une efficacité remarquable du produit de l'invention sur la douleur et l'oedème.
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16 t Madame 3.... Ghriatiane, 45 ans# est hos" , pitalisée pour fracture de Dupuytren gauche. Il lui est prescrit un traitement orthopédique classique. Avant l'administration du produit de l'invention, il existe des douleurs sans autron ph@no-
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munos. Madame Dès, reçoit 3 comprimés dragéifiés de la oru3.c "*4 . pendant 5 jours.
Les résultats se traduisent par la sédation de la douleur en 48 heures et par l'absence d'oedème sous le plâtre.. la
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blessée signale une augmentation sensible de la diurèse. Le produit a donc donné de bons résultats sur la douleur et la pré vention de l'oedème.
Observation Il* 17 : Monsieur Ce** Michel, 32 ans, est hospi- talisé pour varices du membre inférieur droit. Une phlébographie est d'abord pratiquée. Avant l'administration du produit de l'in vention des le lendemain (le la phlébogranhie, il apparaît une douleur aiguë de la tibio-taraienne et un petit oedème péri-mal- léolaire.
Le traitement est entrepris aussitôt à raison de 6 com- primés dragéifiés de la formule N'3 par jour, pendant 2 jours et de 4 compprimés dragéifiés par jour, pendant 3 jours.En 48 heuren on constate la disparition de l'oedème et de la douleur* La to- lérance est excellente, L'efficacité du produit est remarquable sur la douleur et l'oedème.
Obeservation N 18 : Monsiour G.... Stéphans, 30 sne, est hospitalisa pour cal vicieux du poignet gauche après fracture de Pouteau. Golles,depuis 3 semaines, un petit fragment forment che- valet au niveau de la gouttière du poule. Il est institua un traitement chirirgical :ablation d' un fragment osseux pour mo- delage de l'extrémité inférieure du radius. Avant l'administra- tion du produit de l'invention, il apparaît un oedème important, accompagné de raideur. M. G... est traité par 4 comprimas dragéi fiés, correspondant à la formule N'3, par jour, à partir de la date de l'invention. 24 heures après cette dernière, il y a die- parition de la douleur et de l'oedème des doigts.
Le produit, très bien toléré, s'est avéré efficace sur la douleur et sur l'oe dème.
Observation Il* 19 Monsieur 7... Georges, 20 ans, est hos- pitalisé pour plastie d'allongement cutanée d'un cicatrice ré- tractée de l'annulaire gaucho, mettant le doigt en flexion (sé- quelle d'une section ancienne des tendons fléchisseurs traités par greffe). Un traitement chirurgical est institué ! plastic
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d'allongement en "zei suivant le procédé d'IP'1, Il est pxoaor3,t (f prescrit un traitement par les comprimés dragéifiés de la formule N 3 :
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oompximée par jour pendant jsrura, oonstater comprimas par jour pendant Jouxe. On ne constate ni 4 ni oedème, ni hématome le soir même de l'intervention.
Les résultats de l'étude précédente montrent
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- que le. traitement parla composition de la présente a. ; f'¯, tion 'bénéficie d'une excellente tolérance clinique;
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que la tolérance biologique est i3atinfaï,3ante '.- -' que l'efficacité de la composition est excellente darx 1.<y r5 traitement des oedèmes pont-chîrurgica= et posto-tmamatiqua eis que ceux qui rdoulteilt d'entorses et de luttions, de fr&4%ures É./µ récentes opérées ou non, de traumatismes divers, à'intowoti%ién8j¯wj$' chirurgicales, plastiques en particulier. 0 médicament est dno.4 z ;t z un appoint thémpeàtiqoed0 choix pour la teaumtolol3ie quelle ," - fi qu'elle soit et les suites opératoires et en phrtiôtilier dnns le$ cas où l'oedème est installé depuis un certain temps sans tendan@s spontanée à la diminution;
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- que sous forme de tablettes et de &looaettest l'effiuaai%4."% du médicament est excellente dans le traitement des affections inze flaamatoireâ otomatologique et oto-rhino-laryngologiques (lGrYn- 1 gites, amygdalites, extractions dentaires, etc...); que le médicament a un effet remarquable sur la douleur liée à des phénomènes oongeatifa et inflammato'ires en amenant
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la résorption rapide des oedèmes post-tra=,itique4 post-opérntoa ou inflammatoires et possède une action préventive sur ces diffé- rents symptômes.
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It Therapeutic composition based on an enzymatic association "
A subject of the present invention is a therapeutic composition exhibiting in particular an anti-inflammatory and anti-cedematous action, characterized in that it contains a combination of amylase and mucopolysacoharidases, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle.
Another characteristic follows, the composition thora -: - canique additionally contains chymotrypsin.
According to yet another characteristic, the composition of the invention is presented for the official administration in the form of unit doses, the active principle being combined with the appropriate pharmaceutical vehicles.
The therapeutic composition can also be administered rectally, especially if it contains chyme.
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trypsin, the active principle being associated with vehicles classified
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aiquee such as semi-synthetic glycerides (excipients p1; auppositoirea) ,. .> 1/1 // suppositories) .. '. '1 !! i t l The therapeutic properties of each of the admpasata'ay,; 1r,
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of the association are already known ,. The amylase which can be, from vegetable, bacterial, animal or extracted from ohempi-; h1î 'l: guons, is a soluble starch hydrating starch and transformant ferment, mantling in maltose and dextrin .
It is conventionally used in / t therapy to facilitate digestion of fI.mY1ROée.'j materials such as a dyspeptic in starchy dyspepsia and in particular hyperohlorhydriquea. Recent work has shown that a-: '.îJ! mylase is also endowed with anti-inflammatory properties and
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anti-edematous.
Mucopolyaaooharidases are known poar;: their enzymatic activity hyaluronidasique etfi1 Ohondr09ulfa .- \>; taeique and their power of diffusion has already been described and used
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in therapy; hyaluronidase is used alone or combined with ohondrosulfatase, either in injectable form, or by rectal route and it allows,; rasp with its diffusing action, to extinguish effectively certain syndromes such as, for example, 1.hydJ.'0: ". T ';.";
lipopexy, hyperort1cleme. cellulite closets, etc.:5 ,, 'For example, these diffusion enzymes (hyaluronidae and / or
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ohondrosulfntase) facilitate rectal resorption of entibiotics, ticks, increase the potency of barbiturates administered rectally, etc.
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Chymotryps1ne is an enzyme of pancreatic origin})., '' It is used in therapy, because of its properties
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an% iphlo6iat $ .quaa and anti-edematous in edemas and, .c7; inflammatory reactions.
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Amylase can be prepared by alaasiqae,), ¯ / extraction methods from plant orLanes, animal organs, ', to \:' l.nmril \ '11 '\>' '' 1 or da 'bacterial The rluoopolys8aoharid & s0s can ¯ /> / 1 be prepared by @ e conventional extraction prooéd6a froma
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organs of animals or have a bacterial origin.
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Chymotrypein can be prepared by methods similar to
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nues of extraction from animal organs and more particularly from bovine pancreas.
The new association according to the invention provides a
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enzymatic drug exhibiting remarkable thdmpautiquoa properties duo @ to the synergy between its components,
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The enzymatic combination of the invention can be administered in the form of tablets, lozenges (to suck) or 6lossettes; the last two forea & alene are reserved for stomatological and otorhmo-laryn6010 & iquoa affections.
From. ) therefore tablets and Llossettea should not be covered with a protective layer.
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The therapeutic composition is also present in the form of a mud in the form of sugar-coated tablets having a protective layer.
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Lastro-resistant and in unit dosage form for rectal administration such as suppositories.
The relative amount of the components in each single dose
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silence can vary within fairly wide limits; Thus, each unit dose could contain, for example, from 50 to 2,000 units of CE, IP, a'am; .1 x and from them to 2,400 enzymatic units of mucopolyonocharidases, Ip useful amount of amylase is evaluated in a manner known in units the unit o.3.I, p, of amylase ao% ivity being the quantity of enzyme which destroys under the conditions of the assay, a millitrnmme of soluble starch, at 37 ', in 100 seconds .
In mucopolysaccharides the useful ratio of hyaluronidpso and chonclroeulfateise in the unit dose may c ± 1:.; E within wide limits, for example between 1 p, rtie d <3 chondroeulfatsae per 4 parts of hyaluronidnse and 1 wrtia for 20 parts.
The useful quantity of hyaluxonidaae is evaluated in a
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known in International units U.2,) and that of clondro-, = 1; =.: .. sulfatase in turbidity reduction units (tt.R, u.), '311th bzz can be, for each unit dose , from 50 to 5, oooU, I, .ciebzz hyaluronidace and from 10 to 500 T * R * UT of chondroutilfatacet, - ;,]. / j, 1 If the composition also contains chymotrypaine '.1 , 1]; ' each unit dose advantageously contains from 250 to 3000 uni .; , 1 tee c.E.l.p6 diamylaeee from 5000 to 50,000 unii5B XUqà3L of ahßrt4 = - ï ;. trypsin, and from 75 to 5 * 500 enzymatic units of m <i6oolyaaooba - '= ridasuxe The quantity of ol * = otrypaine is expressed in units, ¯lliµ.
ROh'ttEZ: a unit xa1 ± & L is the quantity of enzyme which causes, .. 'under the conditions of the assay, an increase of 09001 in optical density per minute *
These enzymes are accompanied by excipients and support
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, usual for the pharmaceutical forms chosen. Zes.; 1, 'tablets have an enteric protective layer which may be formed from methacrylic acid or esters of'; . methacrylic acid such as butyl methacrylate, me-
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dimethylaminoethyl thacrylate, methyl methaorylate, etc ...
Other substances resistant to acidic pH but allowing the disintegration of the tablet in an alkaline medium such as
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Omine lacquer, rosin, etc., are also suitable for the preparation of tablets. After having been lacquered, the tablets are then coated with conventional methods,
We will give below, by way of nonlimiting examples:
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and purely illustrative, four dra- tablet formulations. ceified, 1-QfU, IJXX.N.?
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amy18e ......................., I, 500U. 0.3.TP, muoopolyescohar1daeGs .......... 50 T.'W Û "C ECtV..Ahondro1tinasique and nucleus. 1.000 IU of hya7.uron.d.nsicue .. tala .... ................... ".., .. 0) 015 6 1OZ! 1 svsswve ....... e Wa e. Of250g.
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(8uite) due butyl ............... 0.025g mdthra .. gold, 3ate dim & tiïy.a, aâthy.o. 0.0 'G gum arabic powder s. s a a r, s. traces of talc * is 0.15 crystallized sugar coating .. s s 1 r .. a. s,. $ y 0,500g bordeaux ...................... 'traces of white area ...., .............. ...... traces Kom; tJL'Ti: N'2.
Eiltly 6.88 s ..,. S..wrvsswassvlwswaW.WÜWr.W.Wr mucopolysaccharidases ................ 100 TRcr of activ1-. ohondro1'tir.nsi- nucleus and 2,000 TII .. of hyaluronidaaic activity. talc ................................ 0.025 (. lactose ............. ........ qsp. 0.200 g 16 lacquer *** .. *. * oao *. *** o ** o * oéo * 0, Ù12 8 L01: 11a pulverized arabic ...... ..... traces of talc .., ............................. OP20 crystallized sacral coating ....... ..... qep. 0, t'J, Î a indi80tine .......................... traces of Carnauba wax .... ................ traces FAITH 1] ': 5 ", lyiTtOti'ypi'.31 $ wr., rs 1 sawrsrrrwsw 25,000' Ue HMim lTi, y'.8iC3 waa. s .... s.salrwua.rsvas .v0ii IJWi '.. iW mucopolyoaeoh = iclases 100 yz to, aq = mucopolysacoidasea ....., ..., .....
OO T.n.U.dfaQ ohondro1t- 'nasic activity and nucleus. 2.000 lutie t1 '30t1-1: vitreous hye.lnronidna1-t. that talc w, aasrs.savr .aa, s.sm.1.w 0.010 g anchor ......... * ... * ........ q.a.p. 0.300 3nthFlCry.a'û0 d $ butyl .............. 0.0 'a d: l.metl1'laminoethyl methacrylate. 0.0 '8 gum arabic powder ............ traced enroa8 talc 0> 20 g, granulated sugar ..1 ........ q.s.p. 1 V f C7, J g patent blue ........................ traces of oarnauba wax traces 70, flJÔàl NI4 chymotrypa1ne ....... ................ v O.Oc) 0 U.
H! N11iL amylase ............................. 1,500 U. a.s.I.p.1 mucopolysaocharidases a. w. r w .. a. w 50 TTIU of chondr01tinasiquE activity! he nucleus 500 Tl.x1 of Activx% 4 (hyaluronidaaiqae talc ................................ 0.020 s lactose. .................... qep 0.250 g shellac ......................... . 0.012S; ß0iü.: $ 1 sprayed arabic ............ traoes talc ......................... ........ 0.15 granulated sugar coating ........... qap 0.400 g amaranth ..................... ....... traces of white wax ......................... traces CiB white traces
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We also give o.-dôaaaua to'oxeoepio DU-t ",, ày 4, ment illuatratit, a formulation do% 6blot% es et un4 ot '' e;
, 6lossetten (or perlingual tablets). ,? OM.rqi M * 5 amyloidosis * 1 é ** a # * w *** at *** o *** o 5001 ?. 0 .30Z.9 *, muoopoiy.Baooharidaaea ....... 20 TR! 7 d'Bé <, Loe-it ±; , muaopoxaaoahax.daeea and 100 'of T. dtofe., tvît4 hYlÀlW * nest Sl,% 1 "talc ........................ 0, IOÔ gum arabic swwwva tracta granulated sugar etoaseqesopè Op5OO for 1 sucking tabletta *; TOTMULE N'6 ######. Amylase 250 'UCETP -'? Maoopolyaaooharidaaea ....... 50 THU dlnc * tivit4 Cbaadxo'2ta.tu e% '4' w '. 'at.vt' hyalnroni & Miq.e li tala .. l *** .... * e **** eeo * oeeé o, o20. bzz gum arabic .............. t'.1'L '.' 8tH granulated sugar, .... Qap 0) 300 g for eloase% te. '' j for 8lossettee, for, lossette,.
Other fommiatione of the active ingredient .ppaa3trant
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the. reading the clinical trials described below,
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The preparation of the sugar-coated tablets, lozenges and elosoetes would have been carried out in a conventional manner for the bzz Y., brioation of these pharmaceutical forms. The composition of the invention can be administered at '..' doses which may vary considerably depending on the case. to be treated and of the order for example of 2 to 6 pM tablets? ) 1 <) [
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24 hours,
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The association of the invention is characterized by a,.
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more complete and faster action than when its constituent
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are mold administrators. bzz 1 ',' This synergy which allows the remarkable anti- action '., j.' inflammatory and anti-edematous composition of the invention.
tion, action% re greater in its effects than that of the basic constituent, e, t demonstrated by the results of phnr- tests
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clinical maaoloùique3e% which are given below in maaaa tempo as disintegration tests of the tablets and tonizoological fbeanie. l /? ssnis àe oomnortement doi..no, mnrimé <,. 4rar; 4i ± àéa., sq 1 io gastric and intestinal n2mUrUé, e medium The time of disintegration is determined using a branded bottle EH! Y3! CA intended to measure the digestion and the dose of crumbling of the hardened tablets.
The following media are conventionally used a /? 'I2ieu.astrigue rrtifioiol BiliRt! - popeium titre 100 * o. *. ** .. 5 6 - hydrochloric acid ....... 7 8 - lactic acid 2 8 - distilled water ....... q.s.p. 1,000 ml b / Artificial intestinal medium Ticket: - Codex pancreatin 2.80 g - sodium hydrogen carbonate. 15 g - distilled water q.s.p. 1,000 ml
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The denatrelation test is first carried out in 3. <x Lastrique medium 1 no d4nnLr4tutîon is observed <within A delay informa at 0 minutes.
In the intentiual medium, 10 t of oleaasrélpxtion oxt less than 120 minutes *, 2 / - 38sais toxicolgi-ttiuey, the toxicological study focused on n) the acute toxicity of am7> ee # of muàopoely8aoohGri- da8e.iào ohymotrypsiae and the association of the present pr * duitu;
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b) chronic toxicity of the active ingredient in the composition; c) local and general tolerance; and allowed to oonatater that the composition of the invention is
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perfectly tolerated by oral route, without causing a qu.e.aoa =;
that local reaction or Eénérmle. 4 '5 / - ISÉ.S.ai. ± .. "h" "mC' 'iioUi &' j),
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a / Diffasõù power
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1 * / - muaao4lyeo, aoharidaees geulsg t practice '. 'a:. * 4 by the method of?, tIDÉTAr3ITIA,, i-7iN, li'Y, 9 and H''txP't. ', it appears that the muoopolyaaocharidaaea do not cause edema aa),] 1 injection point or on the area of diffusion the latter being
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important and instantaneous.
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2 '/ - muco ol eaccharidases associated with amylfae s The enzymatic association does not cause edema in sitti,
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but in addition, its distribution area undergoes an increase of
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around 20%, compared with that caused by mucopoly-t aaocharidaaea aoules. It thus appears that the macopolysaccharidases and the starch act in synergy.
3 * / muconolysaccharides associated with amylase and ¯chYmotrYnsiria The enzymatic combination does not cause edema in situ
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in addition, its distribution area is undergoing an increase of
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the order of 25% compared to glue caused by muoopo7.y. aaocharidaeea aeules. It thus appears that the macopolynacchari- daant of the aNylasw and the chymotrypony act in synchronization. bzz gqtko & au2 In ,, gLUèoe t oea attempts were made to investigate the action that the enzymatic mixture could have on the diuresis of the spleen of aouohe Wiatar. we practiced 3 eaoctia aerials.
1 on the first day, the anintals have rwou by gastric tgbnro ', 1 01 of aqueous solution of sodium acid caebonute to bzz pslt? 0 for 1t0 g. of body weight and 1.5 ml of aqueous solution of gomine arabic at 5.00 per 106 g of body weight.
On the second day, the same rats received a half-volume of aqueous sodium hydrogen carbonate solution and, in 1.5 ml of aolution
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aqueous of as arabic at 5%, 25 TW of activity C: lond: rO'lti = m4q * + 125 IU. of activity l \, yaluron1daaic + 200 û. O.13.I.p. ' ,;
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of amylase per 1,000 g of body weight.
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Test B The only difference which exists with test A 'is that the animals received 4 ml of aqueous solution of gum arabic at 5 g. 10 ana bound at 1.5 ml per kg. The "R-n1ma.ux received under the same conditions as above, the same quantity of en '
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zymes,
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: !! jeans 0 1 on the first day, the Rnimaax received per table Lastriquee 1 ml of aqueous solution of sodium hydrogen carbonate at 10 p.1.0 per 100 g. of body weight and 4 ml 8.c nqueu se solution of 6om /! crnbigae at 5 p. 100 / kg. In addition, they received 2 ml of physiological serum per 100 g of body weight subautomatically.
On the second day, the same rats received the m $ no treatment and in addition the same dose of enzyme as for teallA 1 A on? 3,
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The urine was collected for 24 hours and the urine volumes were measured 4 hours, 8 hours and 24 hours after the start of the test. Batches of rats consisted of -
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30 animals for each of the tests.
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The mean urine volume reported in a rat is recorded
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in the following table 1 t TABLE l
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=== ::::: .- ========= :: - '- = - =========== -; "-a:. :: t: : t .. &:; " :: =: = m ..: tS: TESTS jJomtsl 1 D 1 U R E S B Jtai
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<tb>: <SEP> :: <SEP>: <SEP>: <SEP>: <SEP> total .: <SEP>
<tb>
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From 0 to 4.h .: from 4 to 8htàe a to 24ht from O to 24b, S, ...., ¯, ...; ¯..¯ ...,. = 1:> .-: ... -: ..- r "" '' '' '' -1 1st 1.2ml: 0.50mli 1.5ml: 3.00 uil ################: #######; ####### 2e: 1.7ml 0.4-'mit 2.0ml: 4 , 1 ml ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯! ¯¯¯¯¯¯¯! ¯¯¯¯¯¯¯ i dormouse 1, 5u1. 0.2 wli 1.4 ml: 3.1 Ni: .............: ............-... - "": - "" '' '.¯ ---:' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' 'J' 'T "" "' --- 1 2nd: 1.81l 0, s mli 2.0 ml: 4.3 ni s: ss 1 pl 1 1st: l,; ml: 0.2 ml 1, j m. 2.8 8 ml l 'a, - -........: -... po- r, ..............: ......
P- 1 T w:; - 1¯Mllllllr 11 ------- t 2e! 2.0ml 0.7 t 1.7 Bu. 4.4 ml I -. Pn "==== -. ' f ': l'!: 1r t'm,
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Another experiment was carried out in the same '00 -n if editiona except that, in the AI test, the rata were administered on the Ize bzz day in place of the nmyiase-muaopo1yxacoM association, rideesj.
20 T3U of ohondroltinasic activity + 100 I .. of hyala-xonidase activity + 250 U. 0 .3.I.?, À'anylase + 8,000 '96 MlrljrL de .y <. motrypeine #, per 1000 g of body weight.
The average arinnire volume reported to a rat obtained,% dal "g this second experiment is recorded in the table. TI sulv.t Tablez il
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t ## t #### LLJt .. ##### ":!) - J-! L'.J ## 't ##### L. <.!.! -. t'." ". .J .- .. nt-p '"'; '' MU't'.t- "i- = Jt '!' NC-tt --'- * - '.
TESTS (<TOVRS ± D 1 Tt 8 3 iii i t 1 tob17s71 ode 0 to 4h from 4 to 8h% from 8 to 24h s 8c 0 v 24h 1.
1 t t> i t 1st: 1.3ml 0.25ml: 1.3ml, 85. : t 12e 1,8ml 0, mi 2tO ml 4/5 El 1 's s s s z s t L Î 1leur 1, 4a7. 0, 3 MI 1, 5 ni 7.2 ml], j B. #! ..- ..,!,! ... i- - ¯.i ".t-mnn ##. <..." ¯ jm * ce- es s 2.0ml Om1 x tnl 2.1ml z .1 1 4p7 ml ######################################## 1st 1st 1, 3ml 1 0, 1, ml zon1 32 2 ruz3. ;. > 't 2e 2.2ml 0.6 1.8 4.6 ml 1 im .........-: - = ## - n ## ¯
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It follows that the enzymatic association making 3.'0 'jet of the present invention has diuretic properties-i-,
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important.
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0 / anti-edematous action it has been studied by. '
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4 different methods: '1 / - localized intra-dermal edema method
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of B3L'S'IER, OASTÀIGH3 and A1 SL1iJM t inhibition of edema is understood in 16 and 19% cre when ohymotrypine is associated with mucopolysaoharidases;
it is of the order of 20 p.lt0 with # iaseooiation of muoopolysaoaharic3a.ses to amylase; it is between 25 and 32 p.100 when the mucopolyèaccharidases are associated with the ohymotrypaine and with the amylase. B'uoopoly6aocha 'ridases, amylase and unmotrypB1ne act in synergy.
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2 / - method of generalized edema provoked prr in-
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ovalbumin jeotion 3.ntra-pritozér3la s amylase and ohymotryp- sin delay the onset of the edematous reaction and decrease
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the intensity and duration of this reaction, The er> zymntiquej association of the invention enhances these two properties,
3 / - method of edema of the paw caused by in-
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local ovalbumin jeotion of WAt'D33, DAl'ON and JAl! BOf, 1 amylaa6) 1 and ohymotrypsin have anti-oed4mnteusea lutoring properties 1 the association of amylase with mioopolyoàodiari- dases and the possible addition of ohymotrypeine significantly enhances this property;
the maximum enzymatic action occurs within the first 60 minutes after the sub-plantar injection of ovalbumin.
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4 / - action on the formaldehyde edema by the action of amylase, the percentage inhibition of the edema is 25 p.1co 2 hours after the injection of formaldehyde; by action of the ohymo-
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trypsin, this percentage is 45 p, li'r; by action of the association- 'mucopolysaccharidases + amylase, enzymatic tll / this percentage of inhibition of the edema reaches 150 p.100 and by action of the association macopolysaooharidasas + amylase + chymotrypoine, it reaches 180 p.100.
4 / - Observations ol1nilll1.ea Observation * 1 t Mr F ..... Georges is a subject of 59 adults who came to consult two months after an accident. His hand is crushed. There are multiple fractures of the metacarpals and phalanges. The edema of the hand is enormous, movements are impossible
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sibles; it is about a typically nailed hand, hlatùisanle.
The subject receives 8 sugar-coated tablets (formula I "1 oidac years) per day divided into 4 doses. This treatment is continued from 40 days 3. If: t days after the start of the treatment, there is he ll '; ': Uc <- ;, tion absolutely spectacular: melting of the edema, movement becoming easier, mechanoth4mipie better and better sup- POl.'......., glus more effective. Processing continues to wander diz
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semparor * The subject is reviewed at the end of treatment if it is 6videzz wx, r if there is a real action of the drug on a hand which. "..j #..
.was, before its use, absolutely unusable. There are no side effects and the treatment is perfectly tolerated.
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Observation N * 2! Madame 0 .... Françoise, aged 26, pre; 1: feels a trauma to the right knee with slight edema and severe pain at the level of the lower insertions of the inter- ligament.
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do latrr-1. This patient does not support the device that has been # .. instsiled to her with elastic adhesive plaster, Auasi does one deoide at the ': let jane immobilization of any kind. 'i # .: .4, We then prescribe 8 sugar-coated tablets ("Formula 1" 2 oi- ;; above) per day in 4 doses of 2 tablets.
Treatment is continued for 15 days.
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From the 6th day, the edema and the pains markedly. ; -. diminished. It is certain that the lack of relative immobilization did not help matters, but the effect of the drug was noticeable on the edema. No side effects have been observed and; tolerance was perfect,
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Observation M * 3 s The young L ... Jean-pierre, asé de? handle is operated for protruding ears. The operation made under local anesthesia involves bilateral resection of the concha, a
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folding of the cartilage in and a significant skin reaction.
When the bandage was removed on the 50th day, we noticed that the ears were more swollen than usual.
We decide to put the child on sugar-coated tablets
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each titrating 1,250 U. of amylase + 75 IMT of ohon '' droltinasic activity + 1,425 UI of hyaluronidase activity. The treatment / prescribed is 3 daily doses of 2 sugar-coated tablets for 6 days. The treatment is perfectly tolerated and we can see
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the edume decrease from the 3rd day, the ears being absolutely name >> the dnns their shape. We roast them on the 12th day.
Observation rI '4 s Mr. z3 .... Ilanuel, maneuver, AL4 of
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45 years old, receives a direct shock on the finger. The cases are unloaded; the index finger of the right hand shows a rupture of the tension.
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extensor donation. It is immediately paired using W3 (f. T ..
trr.ns-articular spindle without opening outnnée and without eaani of saturation of the tendon. The must, at the time of the accident, is large, painful, and edematous. Prescribed at. patient during
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4 days, 8 sugar-coated tablets each titrating 750 U C. 71.1.B. ¯) amylase + 150 2ItT of chondroltinsic activity + 1000 ''.,. 'hyaluronic activity. four days later, the dressing 'is undone and the edema is found to have completely disappeared.' The result is excellent and no technical effect is noted.
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Observation? ' 5 s adarae Cave * Thérèse, is aeée of 50 sets.
The operation which she underwent faith for the purpose of the excision of a submental joint. We combine this intervention with the re-
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section of an extremely large double chin, slightly prolonging the sub-chin scar of 6 summer where it did not reach the integuments. The next day, there is a fairly important eye and multiple bruises descending to the level of the breasts, '
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One then prescribes the draÓifi6e tablets of the 1st, vention, 1 each tablet corresponds to the formula ll '* 2, The treatment is as follows: 4 taken of 2 tablets during 8 days. By the end of the day, the edema disappeared and the bruising slowly resolved. The result obtained is therefore satisfactory.
Observation Il * 6 Monsieur 0 ... Daniel, aged 25 aus, presents, after a car accident, a Large edema of the base of the nose and a bruise in glasses. The day after the accident, he receives 8 sugar-coated tablets (formula N 1) in 4 doses of 2 tablets for 8 days, The bruises disappear in
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'd days, edema in 3 days. The result is particularly interesting. The tolerance was satisfactory.
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Observation il * 1 1 Mademoiselle A ... Jl.,; Lra, àiéé àw 25 ë4h4 eoura un, e entorae .'rxticuâ.tian tibio.ta, snna .ro.ta. É>: suffers from an in-torso of the artiouls.tiontibio - right tay8iëm.n.e) / / 1 with significant and painful oedomo. He is prohibited 6 ocNpr ";. '" mes per day for 5 days, these tablets dra; i.6a <$ orre8 & <* f': tooth with the formula N * lo On the 20th day, we notice a reresi ' - import% rt of edema and pain which disappear in 5). day. The product has been shown to be very effective and the tcldrr.sr ,, rs is excellent. Observations 8 Mrs B ZOUÎ'50Y Ceee de 43 ww, jazz feels acute laryngitis with significant dysphonia. He misses him
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prescribed 4 bloasettes per day reviving the formula II * 6 oi-essjs In 24 hours, it appears tins improvement of aphonia and - inflammatory phenomena.
After 48 hours, the split will
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greatly relieved and aphonia disappeared oorp3hatsmer Ln tol6Ô '(Ô rance was excellent as well as the result.
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Observation Born 9 Madame Zizi .... 'Liliane, 9, Lée of 35 aimp 4 consults for mouth ulcers near the canal of Sténon paahe,' Girl receives 4 tablets per day according to the formula * 5 ci-d.as:us, and there is no associated treatment, Au. end of the 20th day, sari observes a very important improvement of the phenomena daua.ot-
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ginger. On the 4th day, there is disappearance of the canker sores; the tol4.è., @ k 'ranoe was excellent and the drug of a remnrqurzb.a 0.haervntiōn 10 Miss R, ...
Jeanine, aged 16 1] / years ,. suffers from an abscess on the lower first molar 6GUc] = (. requiring extraction. The same day, he is prescribed 4 ta @
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chard per day each titrating 400 U 0, 'S.I.P. amylase and 150 U.1. hyalaronidase activity and 40 THO 'of chondrr activity. % tinasique, The pain did not persist after the first night and no edema occurred. The tolérhnoe ruz was perfect and the result excellent because the extraction required an alveolotomy which lasted 35 minutes.
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observation It s Madame 0 ...
Rose,, 47 years old prô-
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feel <me auy, da, t with red angina and dympharîca The rsg; r tare is at 10 * 5 * It lut is prescribed 4 ilongattes ppy ôovatj ohfiqào) bloucette title bzz3 U. 0.3.1.?, atuylanoo $ 7 zizi'1 à'at% ivi% 6 ohondroltinasique and 525 ttbl. hyaluronidaniquf3ê activity Su 3 plays we are witnessing the disappearance of clinical aitnes and 8abj * atives of the aaino, the tolerant is trèn banne and the r6) iltn.ts are exoallonts Observ; ztion.lrl2: ï The adnme D ... Genovibve, 49 nnat consults for a recent sprain of the aedio-taraian euche and tib3.d. gaucho tarsal at the expense of the external lateral ligament; it oct treated by rest on decubitus and by means of compressas drnm.4- jifiés of the association of the invention.
Before the rdniniatrf -ion of the product, there appears an edema of the forefoot aocompain4 of pain in the support. The following treat is irf3titu6l 4 OOP, Pr-imée sugar-coated products corresponding to the formula r * 3 above for one se, 4rine. After this time, the patient atonal the edema disappeared, in 3 days and the pain gave way at the end of. Day 7: No side effects have been reported. the product has, therefore, with a certain effectiveness aua! 3i of course on edema than on In
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pain.
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Observation J, '1: t 1, .oixsiear M Louia, 20 Rne, is hoapj.-' talised for fraotu; w spirolda of both bones of the right leg on the same day. Ze suffers from acute pain # and edema
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considerable. He treated primitive; aont pnr inuaobiliaation cur. a% such in e. * continuous tension and internal fixation pnr vis, 5 joui: a ar = s son nduiaaion. The day before the operation, he was pre-written with sugar-coated omrria'a, each titling 00 unita o.3.I.P, d '; my./ lèse 22.0Q0 7.? Flt? TL de ohy: matrpai.ne. ze THU of iOndrolëir.asiqu.o activity. 15D ü.Z. of hyx2uxon.citeitue activity, at 2ti-); or e v x:,; râ, m.a c3rabifis per day for 5 days. From the, 1;: -,: * after the intervention, the mnlade presents neither pain nor c = G''me. No secondary effect is involved; the tolémnca is
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perfect.
The effects of In Medication are reinarquableea jiuis (lii4îl Î there is hardly any more pain nor edema> ôst.op4h% ôàate. J. "Observation fl" 14 1 XohsieUT t ,: J'ean'Luo, 16 Ardi is ho8 '..
. pi marked for right Dupuytren fracture. fl 8, owing to a recent lesion with very significant edema and associated pain. the treatment if mounted was orthopedic with plaster 24 hours after his discharge. He is prescribed 4 tablets per day of the formula 4 c.dca- i, aus for 3 days. The pain disappears in 24 hours and the edema in 48 hours. Tolerance is excellent and no side effects are observed. The product has obvious effectiveness on pain and edema.
Observation il * 15: Mr. D ... Robert, 20 years old, is hospi-
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The next day was a spiral fracture of the 2 bones of the right leg. A surgical treatment s osteosynthesis by screwing is instituted two days after its admission after preparation of the skin. The clinical picture shows considerable edema and significant pain. Treatment with the product of the invention. begins on the day of hospitalization with 4 tablets per day; for 9 days of sugar-coated tablets each titrating 33,000 U.
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Zh, 1 SL of chymotrype and 1,250 U. of amylase, 25 TXM of ohondroltinsic activity and 2,000 tT.Z. of hyaluronidaaic activity.
The same evening of the operation, that is to say 48 hours later, the pain syndrome disappears. Tolerance is excellent and remarkable efficacy of the product of the invention on pain and edema is noted.
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16 t Madame 3 .... Ghriatiane, 45 years old # is hos ", pitalised for a fracture of left Dupuytren. He is prescribed a classic orthopedic treatment. Before the administration of the product of the invention, there are pains without other ph @ no-
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munos. Madame From, receives 3 sugar-coated tablets of oru3.c "* 4. For 5 days.
The results are reflected in the sedation of the pain in 48 hours and in the absence of edema under the cast.
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injured indicates a marked increase in urine output. The product has therefore given good results on pain and the prevention of edema.
Observation Il * 17: Mr. Ce ** Michel, 32 years old, is hospitalized for varicose veins of the lower right limb. A venography is first performed. Before the administration of the product of the invention the next day (the phlebogranhia, there appears an acute pain of the tibio-tara and a small peri-malleolar edema.
The treatment is started immediately at a rate of 6 sugar-coated tablets of formula N'3 per day, for 2 days and 4 sugar-coated tablets per day, for 3 days. In 48 hours, the edema and swelling have disappeared. pain * Tolerance is excellent, The effectiveness of the product is remarkable on pain and edema.
Obeservation N 18: Monsiour G .... Stéphans, 30 sne, is hospitalized for vicious callus of the left wrist after a Pouteau fracture. Golles, for 3 weeks, a small fragment has formed a horse at the level of the gutter of the hen. Surgical treatment was instituted: removal of a bone fragment for modeling of the lower end of the radius. Before the administration of the product of the invention, a significant edema appears, accompanied by stiffness. M. G ... is treated with 4 coated tablets, corresponding to the formula N'3, per day, from the date of the invention. 24 hours after the latter, the pain and edema of the fingers disappear.
The product, very well tolerated, has been shown to be effective on pain and on edema.
Observation Il * 19 Monsieur 7 ... Georges, 20 years old, is hospitalized for skin lengthening plasty of a retracted scar of the gaucho ring finger, placing the finger in flexion (se- quate from a section flexor tendons treated by graft). Surgical treatment is instituted! plastic
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elongation in "zei according to the method of IP'1, It is pxoaor3, t (f prescribed treatment with sugar-coated tablets of formula N 3:
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oompximée per day during jsrura, oonstater compressed per day during Jouxe. Neither edema nor hematoma was observed on the evening of the operation.
The results of the previous study show
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- that the. treatment by the composition of this a. ; f'¯, tion 'enjoys excellent clinical tolerance;
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that the biological tolerance is i3atinfaï, 3ante '.- -' that the effectiveness of the composition is excellent darx 1. <y r5 treatment of edemas pont-chîrurgica = and posto-tmamatiqua eis that those which redoulteilt of sprains and struggles , of fr & 4% ures É. / µ recent operated or not, various traumas, to'intowoti% ién8j¯wj $ 'surgical, plastics in particular. 0 drug is dn. 4 z; tz a thempeàtiqoed 0 choice for the teaumtolol3ie whatever, "- if it is and the operative suites and in referral in the $ case where the edema has been installed for some time without tendan @ s spontaneous to decrease;
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- that in the form of tablets and & looaettest effiuaai% 4. "% of the drug is excellent in the treatment of inze flaamatoireâ otomatologic and otorhinolaryngologic affections (lGrYn- 1 gites, tonsillitis, dental extractions, etc ... ); that the drug has a remarkable effect on the pain associated with oongeatifa and inflammatory phenomena by bringing
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the rapid absorption of post-tra =, post-operative or inflammatory edemas4 and has a preventive action on these various symptoms.