<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
" Procédé de préparation de stéoïde à dOI' "le 1 j R i'I0)1
EMI1.2
en position 5(10) ".
EMI1.3
1a prfïnte invention a pour objet nu prootfdri de oréoa ration des :;tél'ofd8 h double 11111)n en 1\()dti.on 1j(1n) pt notamment dpr, oom.roHéfi de formule %4nêrn\ti 11 :
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dUn'! lhl1!O' lt, l,' .rE,,t= :rty 'l\' j'.it't?'ti'o-f1!! ou un radical n?co,y1 1hlÓ"\p'I" ut r"13,u:r,rsn un méthyle, ethylf ou propyle, X roa l 'iiydo'-în*1 ou titi 1-1t(lic9l acyle organique inférieur oom- portant de 1 à 1-3 ut orne de cnt-bone et Y de 1 t hydrof ne ou un "'ldi("ft1 hV!tT't"lcn1'hnn.) '"fnffT'mpnt 1 ou 2 atome-µ de carbone f>t rc,tam"nJ,t un rv,et.,,Wr, 'ut oti un thynyle, ces radicaux liycironHrhotié'ï pouvant éf"e ub^titur;
ou non :mb:'1ti. tU(I. ï> rr..ttas d'HC1.il:1 01'pA.n1.qu8u carboxyli(lues 1nf- '''1 ml },. c()m.orl1int ùe 1 1H atomes de carbones sont ceux des Ficidl3'1 oj Loxy1 t c,.tet uli1lhn.ti.que:o ou oyoloJ,;iliohat1.que:I Huturëa (\Il non :1f' tU1"0" nu ceux fï'aold 3 oarboxyJ iquea aromatiques ou h4tJr-ocYC1iQ.1h:'$ mr e"l'f.m1 e deR acides tormidua, acétique, i.oilî(lu-P, butyrique, isobutyrique, valérianique, iaovalé- rianique, triméthylacétique, caproïque, P-trimétl4ylnropionique,
EMI2.2
undécylénique,
EMI2.3
oenanthique, cRr1tque, ré1prLtiniqi;.e, oan1ue, undécyl1que,/ laurique, myristique, miraitique, stéarique, oléique, cyclopen- tyl, cyclopropyl, cyclobutyl et a,ya1 ahexyl.aarboniqve, de l'aci- de cyolonronylméthvloR.rbon:
l.que, cyolobutylméthyloarbonique, cyol O1Jent.vléthyl car bori que, cyclohexyléthyloarbon1rlue, des acides c,veloT1entyl-, cyclohexyl- ou phénylaoétique ou propioni- que, de l'acide benzoïque, des acides phnoxyalcane-oïques comme leo acide phl:1nOy.vaoÁt ique, x-ah7.arophnoxyaetiq,ue, ? ..';i ch1 oT'onhéni)XYAcétiJ1UfI, 4-ter...bu.t;Y'1 thnoxyaar3t.riue, 3"'Tlhp.nox,vproniorliq,ue, 4-phérvn:.ybu.tyrique, des aadse furane 2cseoac,yliue, :;"l..bu.tYlrltrane 2-carboxylique, 5-bromo turane 2-ofi.t'boxylique, dEh1 I!cidf' rlicotin1rltHH!I, des acides M-0étOOuv- bOY,V'H'1ue, nar ex/'m!)1 des aci 7eu acétylacétique, propionyl- acétique, butyfiyactiqua, d '11111'lnoEto1des comme l'acide diéth.yla.min()qot1que, l'acide aipartique.
On 8ait que pour accéder a certains composes ste- rondes de la claoue mentionnée ci-dessus, comme par exemple
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
au 17uéthyn3r. 17p-hydroxy 3-oxo 19-nor ph{ 1-andrort.3ne, appelé aussi "noréthylnodrel", on était obligé, jusqu'ici, de réduire le noyau A d'un éther-3 de l'estradiol en éther d'énol, puis d'oxyder l'alcool en 17 en cétone pour procéder
EMI3.2
seulement ensuite à l'ettjynylation en 17 et l'isomérisation de l'éther d'énol 3 en dérivé a5 -cétoiiqite (voir no- tamment les brevets s.aricrin nO ^.655.518 et 2.725.39j
11 a été trouva maintenant, et c'et sur cette découverte inattendue qu'est basé le procédé objet de l'in- vention.
que oertaina produits intermédiairec à structure
EMI3.3
diénique 6¯ 4,9 obtenus au cours de la synthr,e totale des stêra3. des, se) or. Ii. VE'LJZ et ooll, (voir par exemple Ançe- wandte Chemie, no 19/20, 1<=)60, paeei 725 a 730 et Tetrahedfon ltters n* 3, papen 127 h 130, 1961) qui orcrf.. l'4lebnrrttion #Itf noyau aromatique A, conviennent narticitli.r .nt b!-n pnur 1< obtention directe d'une structure r)(10) 3-cttniote.
(Suivant le procède de 1 'invention, on m-',llinet len mnoads dieniques 16 499 de formule <?én4rt?le 1 t
EMI3.4
EMI3.5
h une réduction nnr un otitril alcalin, ou le calcium, an -rré- anoe d'ammoniac li(luide At d'un domaur de protontio Un de,,q aantaze8 importants de la yr4ienttt Invention reiide dtna le fait que dans le cas d'un ocn:T-,nué& dienique, 1, '1 a(-thyn,li.S (Y *' C t) la triple ii ri n't ma touchée le. T'dm-- tion qeloil 1 nouveau r,rino,i3 c oui n'était nunprtettt rrévii'i- ble a privori.
<Desc/Clms Page number 4>
On croit, sans vouloir poiur autant s'envaser dans des cosidérations théoriques, que la réaction suit un mécanis- mne de réduction 1,6 ne] on leschéma partiel que voici
EMI4.1
rT (2 Met +2e) AsX1 8 t' , x x+(elcooll Hi3 o hr
EMI4.2
(Met. dé1knt le mdtpl employa). 'Pour l'exécuiton du procède de l'invention, il est
EMI4.3
nvrntrtveux de faire intervenir un leer dix métal par rapport au nomno,-.6 h réduire. On opère avantageusement aveo une 11\11ît1tt (lui ne d'anus" rcxr 3 A.tome" de mèttil OOUT' 1 molécule dtt fltp'r'o1'd,. pt 11-iii ne situe de préférence entre 2,1 1 pt 2,5 ntomel.
?9T"ni ley métaux supmentionnéo, il est particuliere- ment f\vnntE.1f!elly. de choisir le lithium. Comme donneurs de nreton'j, oonvjannent tre" bien les Alcools aliuhatiqueo inférieurn, prit- exemple le méthanol ou l'ti1A.nol qui jouent, bien entendu, en même temps, le rôle de nolvant.
La réaction peut être consulte en 1 'absence ou en
EMI4.4
1}ré'lr!oe d'un tir 110lvAnt inerte vi,-r'>-vi'l des métaux emnioyea. Ce Jo1vq net être choisi rt"mï les étheru alinha- tiqu 3 ou Commm exemples, on citera l'éther éthylique
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
ou 'la,prOP1J1tu, 1<! ditinc cru le 't.1trtlhy<jrof',1l'uPI On 0-obre à dan lnt1'7'Atu!'êA qe oituant "1!tJ" je et -80*0, de préférence arrive ¯hO et ¯70dC.
Il f!3t évident que 3a réduction -=u!vunt 1" r,4.'.:. décrit, des aomna:én d14niq,uE"s coitinai-tant une fonction (!l1t±11' Mi 17, fève provoquer une saponification de 1f31ui..c1 fl\1J'ttJ'..1 t. lorsqu'il n'agit d'un dl1t.r ü.Imr312t ::'nonHi'b1.e, OOl1'rUf c'ent le oae l)Il1" éxemnle dos I oi-minteA. 1 :r"! 011<'1 fjCh':11t, lia composta obtenus mont e3tÓ1"Hié à nouveau "ft1' l'notion d'un d6rîvé fonctionnel d'un acide organique ol1,1'oo:r.:y:.i 'lUr1 1.nflh'ilu' comportait;
dé 1 à 18 atomes de oH"brme 001111'\1').,J 1\'l1't1IÍ oeux
EMI5.2
décrits plus haut.
EMI5.3
leo exemples ouïvanto de réduction (in cU't'ta1 t>'! 419. ,.7utr3rt 1. 'invention -nnr toutefois
EMI5.4
EMI5.5
la lïritero, Parr.i oes exremri7 n, on décrit "'1;:'1'1 1h réduction du 17 -éthynyl ii3 'tJ,vd'axy 3-oxo 1 sj-z rx,r;7. ,'.rramdi! na en 174-éthynyl l'7(!-hydroyy -oxo 13r-n"'1'1"onYl A' r(10) -f'!'1it:II.
Ce dernier. Ç01\1J1I)Ó, nuai eut un produit t l'\(J'v'1-!aH, r'"3'/ rA3 'Orovr1étaa f[>hYDio".t)g;iqltP!'l utiles et x!atr.rnenC HK6- action r 111- bitrioe hypophysaire sa 'no.4olovie utile 31 échelonnant oH 4T'e 2 et 20 mg par prise et 'par jour che;: l'adulte rr fonction de la voie d'adtt1j.nÜltr8.tion. Il fait partie, ien enter.ou, de 1'1 présente invention oui le viae à titre de produit j.2lr.l,I.'td(>J.
EMI5.6
nouveau.
EMI5.7
Exemnle 1 : Hducti0l1 du 3-rx.c 17l.-?cirert 1,9-nor , 4, 9 -androgtadine .
On dissout due 3-oxo 17-hydroxy 19-nor IJ 4,q-I'!.dr.'- etadiène dan 45 cm3 de tétrahvdrofurnn anhydre fit 4,. 0.,n de néthanol,. introduit trèi 1entoT:1c!1t cette "')lU1.in:r, il;,!::: 42 em3 d'ammoniac liquide nouo a4t-,Pioz-phère Jlttzittet ?t la t.('1J1"- rature de -70 C. On ajoute, en l'espace d'uni; di9h',-- 3e rrt!:l1.- tes, 0,22r g de lithium et a?ita le e mê.F,: P :.<^ctin,¯T,c.i r,en-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
dnt'11 1.( heure c-t 'J<-K:io. oh Vffl'<l datif! un f!t411.t) d tenU '0; ai fIJof ',o;i:: El t'IIO:JP:-1.ro c ts;ts) 1'kllitH1tfftÚ :.J(tH1IJ.n t'efitCl fi':rli'ts3 >jutr P¯trt 't ;-o'Y.t1 1 r%'...jitrl!uA;l ':"''1U3'I d7 1"tiril't'y(t' *i forint f "'/l' juriu'i (rf\utt'r:11 té , (1(/:'t : wti'X 610 '''fvwt.' 1 :
Llsr, # i 6<C ,:t t.btJjcné 2,'; t ("Oit |t>,8 :,f <.1e rtdll t fur- riant A "!3±..uaG, /l7* + 17' # + 2 (9.. 1 é, cl1.0'KRnt1'. ! 'i ''' T)1"J'.hltt btù!!U tint 1f!rl't1:I!U(" !lU "JV1IJo'"ú !:1Ór1t ont,- 1 SI 11t t.' J" !,lj"1':'0 î % # t ' i ':':';<>jn:'1.!.:...2 s ..,,/.u"Jln¯tl1vr. Il' 1 ,..h '-rox }:..(CO 19J.D!'..t'.i':f1rj(fl' '.1 ur}" fl!! f Gr .11 !iJOI{t 10 *<# de 17 1¯th:,'1Wl 1i('! , dray 3-oxo 19-nor Av- nii"ojtnillhift dt)n:) un tils?ltr8 de r qs'3 cig iéthi7a1 1"'110" .6 4- ,9 "'uHl"o ltrg' H tlp. 'MIIII:J ant'yara lou 'u.< da ('éthanOl et 140 yfJ'T'oi't 1 :'o1t'!n Rnl'J'ari1 , 1 o4o -70, ajoute (Y'k,()tl'f j.,.J'T'ot,dt 1p :'olút1(Jn :BUn t)tnr1to 1> -7(1', ajoute 1/fO 01"1 {"lIf1f"Jf,lt..1,(! 1 j "l'd .].' 1 ¯'700 f !I(-tu introduit on J J".!I.RCA Ii,. dix ritxters nv0 f"\,"" JjtldltT'J i'11'1l1flwnt (01),1)6.
On rs,ite Jft . m6Jun.:e J T"uct1onn61 1I\1.dht1111U îi' -70*0 p.mdl\tlt dix minute a, "'''''';(1 cr:a.ItF Mur un wf.1I\n{" (1 te"u et ne rli1C!t:, ""'11(11 pcr:r1a.nt tiessx helt1'fHI. On (>'!"'01'f! le nroduit ro-nné ql11 è"t oona1::ltué par 11: 1'. ttrris 17f--hydroyy 3-oxo 19-nor a 5 ¯an jrocîtène tsxi t . ivy in."'ieiui3i 11:('fucti9n da 17u-(5thynyl 17-hydroxy
EMI6.2
0
EMI6.3
1=2!-n-r?y' . 4 4 ,. Qj vonAdine.
On d1 BJout 10 or. de 17u-éthynyl l7p-'hydroxy 3-oxo 13P-n-propyl /l * ' -onfiJc-nfi finnfî un nlanjr6 da 50 cm3 de mdthanoT et 140 cm3 de t6trah.ydroi'uran anhydre placé anus 6tiro r>hère d'azote, refroidit la solution obtebuo vers -70 C, 'ajouth 140 ri"3 d'(11!l1'oril.\C' liquide, rugis introduit en l'espace de dix minutes environ j3'> rn!?: de.lithium 1'inertient coupe, ounet l'enoemble #*. 1 'Pritntion, Houa fro1djaspment vers -70 C, peruhmt dix m!nt1t(.J environ, versie ensuite rlarH! un m3a'6
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
dleilli et de rr,7p.ee, n."it'9 Tf!nC3Hil' deux heures environ, essore le "!1""C1U'it l'orné, le lavp. à..1.'"a1.1. jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et obtient 9,657 de 17a-éthyny1 17-h,rdrnxy 3-oxo l3,fi.r.nro$ly7 p C-onéne brtit que l'on -purifie par re- cristallisation dans 1 'p.tnf'!' iso'1")1' Py'iCj,ue.
F . 1fi2 C, bzz 4. 91 (o 0,4<, mthanol).
Il eot o'b1e P rlann 2 'alcool, 1'étar, 1 aetone, le benzine et le chloroforme; 1nBo'11b1e daru l'eau.
Ce con:os6 n'ont rcti .-'écrit "paru la littérature. r:e 1'7''-ëthyny1 7. hyrrnxv 3-oro 13P-n-rro-rtyl A 4,9 -<';onpdine de départ a été m-é paré suivant la méthode décrite (lans 1e demande de brevet belJ{0 n 495.cF4 du 6 juillet 19h2.
.,,r->;mrr.zCr; 1. Un procède de nréparation des componés st,ro3:das 5( 10)-déhynro, dp ï'ormulo 4n4rale :
EMI7.2
EMI7.3
dan8 laquelle z re ru:¯,nte *< 1'h;rd1'o-:?'ne ou un radical alcoyle inférieur et not.m!:Pnt un nu?t*)Vi , t ét""'yl e ou !>'ro!w1 P., X de 3. 'hydrogène ou un radical ar¯yi organique inférieur cowoo'tsrt le 1 à 1F ntnmes de cernons et Y 0" 1 'hydrop.:t:ne ou un radical hydrocA.rho1"1é rpnfi'ermf3rt 1 ou 2 Rtnl11p.) de carbone et notamment un i 4thyle, un t.vle oa ur. l1;hyrlyJf", ces radicaux hydr'ocR''b')- rien nOuvJ.1.nt être rul, titné ou non Bubntitudg, ca.rf.\!"tp'!'j né F>n CI" 'l'a' 1'01'1 soumet 1" C<:IT"IO ,P:1 r11 :riqlte:, A 4,<3 <"orreJTJOrHt1\nte 1. urif réduction fia1' an 1,,,tn 1 a:
nE) 1 \ n, ou 1P cp1e'!un, pn p**4- ':0'''f r1'll'J)Inninc 1(1'1j(f' "t d'un t1Ï1!'npur d"! Tt'otor3 et 0[1t'1'1- t'je, !le en.! échéant, '' ,;r.;>o;3 '1t1't)1''11? r;{1' )-r1h,y(l'o obtenu,
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
-car l'action d'un aerive fonctionnel d'un acide organique car- bc-vii'f eownortint de 1 18 afcomea dA carbone.
2. ïîn î-ofîM*5 nui vaut la revendication 1, caractérise en ce que 1 'on fait Intervertir un 7.nPr ereF:, du mtr par 1,Rp- ,7n-rt tam coPT)ftRiî z 1ü%ti re, ? ouantité #tnMoyée ne dépassant 7 e+.orrr:; de "r1 ''our un'? molécule de troi'de et -e '''tu"nt oe eltitrf, 2,1 et <?,5 atomes.
3' n ''ocd .juivont "in r'='veT!d'i.ct1on 1, caractéri- er r-E, rnp 1 'on Frr oie comme donneur do proton,; un alcool a.; -hinr.iq'K irî'ri.er. d. Ufi rrrc4,;e- nui van t la reverdi cation 1, caractérisé e- et "If> l'on Ct.r rfn n#.;PnCB d'un tiers solvant constitué #nr v un étner a'irp.tinu ou cyclique.
5, srr sroeRC suivant la revfndicptlnn 1, caractri- xri P7"! c nue 1 'on conduit r fraction CjE't3 température--' ne situant entre -0 et -3C C, de nréférence entre -70 et -ROOC. n. Un. nroc .é suivant les revendications 1 à lit carac tévi':*5 on ce que le produit de df'''t étant le 3-oxo 1?-3iydrox.: 13.-xor Q''.an7xw-tsif.ne, on obtient le 3-oxo 17-.hydxnxy 1;r-ncr p¯ 10) Un r-iiivnnt len revendications 1 h. 5, OR- rtxotbr5. < er> ce que le produit de d4n'!rt étant le 17u éthynyl 17P.-i,,.rùroxy i-oato 1.-nor .'' ndt-0.tRôlne, on obti ent le !# 17'.-thvnvl 17p-hy'troxy 3 -oro 1.-r,or arl-nnroqtzne.
P. Un '')f-nci4 suivant le revendications 1 ?1 lit ca..
T'nctt'in T np ijif ira ="l,tj.t, ! c1|4pnr't étant le 17'-ethynyl 17P-.hdt'nv ..vC '1..3...r,COn,yf'1 & ' 1 ..npnnî-jÉü, on obtient ip 17--tti,vnfl 17P-hv'irovy 3-o-to 13P-n-nrony7 ,5 1).-.nrne.
T.e i'-tiiyny11 IPf-hydroïv 'cxo 1'i'-n¯riro,yJ
<Desc/Clms Page number 9>
10. ?les compositions thérapeutiques comprenant
EMI9.1
le 17a¯éthynyl 7-hydrox,Y 3-oxo 13..n..,ropy t 10)-.or.ne, et un excipient non toxique.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"Process for the preparation of dOI steoid" on 1 d R i'I0) 1
EMI1.2
in position 5 (10) ".
EMI1.3
1a prfïnte invention relates to a prootfdri of oréoa ration of:; tel'ofd8 h double 11111) n in 1 \ () dti.on 1j (1n) pt in particular dpr, oom.roHéfi of formula% 4nêrn \ ti 11:
EMI1.4
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
of A! lhl1! O 'lt, l,' .rE ,, t =: rty 'l \' I'.it't? 'ti'o-f1 !! or a radical n? co, y1 1hlÓ "\ p'I" ut r "13, u: r, rsn a methyl, ethylf or propyl, X roa l 'iiydo'-în * 1 or titi 1-1t (lic9l acyle lower organic containing from 1 to 1-3 ut adorned with cnt-bone and Y with 1 t hydrof ne or a "'ldi (" ft1 hV! tT't "lcn1'hnn.)'" fnffT'mpnt 1 or 2 atom-µ of carbon f> t rc, tam "nJ, t un rv, and. ,, Wr, 'ut oti a thynyl, these liycironHrhotié'ï radicals possibly being ub ^ titur;
or not: mb: '1ti. tU (I. ï> rr..ttas of HC1.il: 1 01'pA.n1.qu8u carboxyli (read 1nf- '' '1 ml} ,. c () m.orl1int ùe 1 1H carbon atoms are those of Ficidl3'1 oj Loxy1 tc, .tet uli1lhn.ti.que: o or oyoloJ,; iliohat1.que: I Huturëa (\ Il non: 1f 'tU1 "0" nu those fï'aold 3 oarboxyJ iquea aromatic or h4tJr -ocYC1iQ.1h: '$ mr e "l'f.m1 e deR tormidua, acetic, i.oilî (lu-P, butyric, isobutyric, valerian, iaovalerian, trimethylacetic, caproic, P-trimethylnropionic,
EMI2.2
undecylenic,
EMI2.3
oenanthic, crr1tque, rep1prLtiniqi; .e, oan1ue, undecyl1que, / lauric, myristic, miraitic, stearic, oleic, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl et a, ya1 ahexyl.aarboniqve, aci- de cyrbonholonron:
l.que, cyolobutylmethyloarbonique, cyol O1Jent.vléthyl car bori que, cyclohexylethyloarbon1rlue, c, veloT1entyl-, cyclohexyl- or phenylaoetic or propionic acids, benzoic acid, phnoxyalkane-oic acids: 1ny phloxyalkane-oic acids: 1ny phloic acid. vaoÁt ique, x-ah7.arophnoxyaetiq, ue,? .. '; i ch1 oT'onhéni) XYAcétiJ1UfI, 4-ter ... bu.t; Y'1 thnoxyaar3t.riue, 3 "' Tlhp.nox, vproniorliq, ue, 4-pérvn: .ybu.tyrique, des aadse furan 2cseoac, yliue,:; "l..bu.tYlrltran 2-carboxylic, 5-bromo turan 2-ofi.t'boxylic, dEh1 I! cidf 'rlicotin1rltHH! I, acids M-0etOOuv- bOY, V' H'1ue, nar ex / 'm!) 1 of aci 7eu acetylacetic, propionylacetic, butyfiyactiqua, 11111'lnoEto1des such as diéth.yla.min () qot1que acid, aipartic acid.
One 8ait that in order to access certain steround compounds of the nail mentioned above, as for example
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
at 17uethyn3r. 17p-hydroxy 3-oxo 19-nor ph {1-andrort.3ne, also called "norethylnodrel", it was necessary, until now, to reduce the ring A of an ether-3 of estradiol to ether of enol, then oxidize the alcohol to 17 ketone to proceed
EMI3.2
only then to the etjynylation in 17 and the isomerization of the ether of enol 3 to the a5-kétoiqite derivative (see in particular the s.aricrin patents Nos. 655.518 and 2.725.39j
It has now been found, and it is on this unexpected discovery that the process object of the invention is based.
that oertaina intermediate products with structure
EMI3.3
diene 6¯ 4.9 obtained during the total synthesis of stêra3. des, se) or. Ii. VE'LJZ and ooll, (see for example Ançe- wandte Chemie, no 19/20, 1 <=) 60, paeei 725 a 730 and Tetrahedfon ltters n * 3, papen 127 h 130, 1961) who orcrf .. l ' 4lebnrrttion #Itf aromatic nucleus A, suitable narticitli.r .nt b! -N pnur 1 <direct obtaining of an r) (10) 3-cttniote structure.
(According to the procedure of the invention, we m -, len and len mnoads dieniques 16 499 of the formula <? En4rt? Le 1 t
EMI3.4
EMI3.5
h a reduction nnr an alkaline otitril, or calcium, an -rre- anoe of li ammonia (luide At of a domaur of protontio A, q aantaze8 important of the yr4ienttt Invention reiide dtna the fact that in the case of 'un ocn: T-, nu & dienique, 1,' 1 a (-thyn, li.S (Y * 'C t) the triple ii ri n't m touched on. T'dm-- tion qeloil 1 new r , rino, i3 c yes was not a reviiiable a privoriable loan.
<Desc / Clms Page number 4>
We believe, without wishing to be silted up so much in theoretical cosiderations, that the reaction follows a reduction mechanism 1,6 ne] we see the following partial diagram
EMI4.1
rT (2 Met + 2e) AsX1 8 t ', x x + (elcooll Hi3 o hr
EMI4.2
(Met. Denies the employed mdtpl). 'For the execution of the process of the invention, it is
EMI4.3
nvrntrtveux to involve a leer dix metal in relation to the nomno, -. 6 h reduce. The operation is advantageously carried out with a 11 \ 11ît1tt (he ne anus "rcxr 3 A.tome" of metal OOUT '1 molecule dtt fltp'r'o1'd ,. pt 11-iii is preferably between 2.1 1 pt 2.5 ntomel.
? 9T "nor the above-mentioned metals, it is particularly f \ vnntE.1f! Elly. To choose lithium. As donors of nreton'j, the lower aliuhatic alcohols, for example, take methanol or l ' ti1A.nol which, of course, play the role of nolvant at the same time.
The reaction can be seen in the absence or in
EMI4.4
1} re'lr! Oe of a 110lvAnt inert shot vi, -r '> - vi'l of emnioyea metals. This Jo1vq net be chosen rt "mï the etheru alinha- tiqu 3 or as examples, there will be mentioned ethyl ether
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
where 'la, prOP1J1tu, 1 <! ditinc believed the 't.1trtlhy <jrof', 1l'uPI On 0-obre dan lnt1'7'Atu! 'êA qe where "1! tJ" i and -80 * 0, preferably happens ¯hO and ¯70dC .
It is obvious that 3a reduction - = u! Vunt 1 "r, 4. '.:. Described, des aomna: en d14niq, uE" s coitinai-tant a function (! L1t ± 11' Mi 17, fève cause a saponification of 1f31ui..c1 fl \ 1J'ttJ '.. 1 t. when it is not a dl1t.r ü.Imr312t ::' nonHi'b1.e, OOl1'rUf c'ent the oae l) Il1 "éxemnle dos I oi-minteA. 1: r"! 011 <'1 fjCh': 11t, lia composta obtained mont e3tÓ1 "Hié again" ft1 'the concept of a functional derivative of an organic acid ol1,1'oo: r.: Y: .i' lUr1 1 .nflh'ilu 'included;
from 1 to 18 atoms of oH "brme 001111 '\ 1')., J 1 \ 'l1't1IÍ oeux
EMI5.2
described above.
EMI5.3
leo examples ouïvanto reduction (in cU'ta1 t> '! 419., .7utr3rt 1.' invention -nnr however
EMI5.4
EMI5.5
liritero, Parr.i oes exremri7 n, is described "'1;:' 1'1 hour reduction of 17 -ethynyl ii3 'tJ, vd'axy 3-oxo 1 sj-z rx, r; 7.,'. rramdi! na in 174-ethynyl 7 (! - hydroyy -oxo 13r-n "'1'1" onYl A' r (10) -f '!' 1it: II.
This last. Ç01 \ 1J1I) Ó, nuai had a product t l '\ (J'v'1-! AH, r' "3 '/ rA3' Orovr1étaa f [> hYDio" .t) g; iqltP! 'L useful and x ! atr.rnenC HK6- action r 111- pituitary bitrioe sa 'useful no.4olovie 31 ranging oH 4T'e 2 and 20 mg per dose and' per day che ;: the adult rr function of the route of adtt1j.nÜltr8 .tion. It is, in fact, part of the present invention or via it as a product j.2lr.l, I.'td (> J.
EMI5.6
new.
EMI5.7
Example 1: Hducti0l1 of 3-rx.c 17l .-? Cirert 1,9-nor, 4, 9 -androgtadine.
The 3-oxo 17-hydroxy 19-nor IJ 4, q-I '! Dr .'- etadiene is dissolved in 45 cm3 of anhydrous tetrahydrofurnn size 4 ,. 0., n of nethanol ,. introduced trèi 1entoT: 1c! 1t this "') lU1.in:r, il;,! ::: 42 em3 of liquid ammonia nouo a4t-, Pioz-phère Jlttzittet? t la t. (' 1J1" - erasure of -70 C. We add, in the space of uni; di9h ', - 3e rrt!: L1.- tes, 0.22r g of lithium and a? Ita the same. F ,: P:. < ^ ctin, ¯T, ci r, en-
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
dnt'11 1. (time c-t 'J <-K: io. oh Vffl' <l dative! un f! t411.t) d tenU '0; ai fIJof ', o; i :: El t'IIO: JP: -1.ro c ts; ts) 1'kllitH1tfftÚ: .J (tH1IJ.n t'efitCl fi': rli'ts3> jutr P¯trt ' t; -o'Y.t1 1 r% '... jitrl! uA; l': "'' 1U3'I d7 1" tiril't'y (t '* i forint f "' / l 'juriu' i (rf \ utt'r: 11 tee, (1 (/: 't: wti'X 610' '' fvwt. '1:
Llsr, # i 6 <C,: t t.btJjcné 2, '; t ("Oit | t>, 8:, f <.1e rtdll t furious A"! 3 ± ..uaG, / l7 * + 17 '# + 2 (9 .. 1 é, cl1.0'KRnt1 '.!' i '' 'T) 1 "J'.hltt btù !! U tint 1f! rl't1: I! U ("! lU "JV1IJo'" ú!: 1Ór1t have, - 1 SI 11t t. 'J "!, Lj" 1': '0 î% # t' i ':': '; <> jn:' 1.!.: ... 2 s .. ,, /. U "Jln¯tl1vr . Il '1, .. h' -rox}: .. (CO 19J.D! '.. t'.i': f1rj (fl '' .1 ur} "fl !! f Gr .11! IJOI { t 10 * <# of 17 1¯th:, '1Wl 1i ('!, dray 3-oxo 19-nor Av- nii "ojtnillhift dt) n :) a tils? ltr8 of r qs'3 cig iéthi7a1 1" ' 110 ".6 4-, 9" 'uHl "o ltrg' H tlp. 'MIIII: J ant'yara lou' u. <Da ('ethanOl and 140 yfJ'T'oi't 1:' o1t '! N Rnl'J'ari1, 1 o4o -70, add (Y'k, () tl'f j.,. J'T'ot, dt 1p: 'olút1 (Jn: BUn t) tnr1to 1> -7 (1 ', add 1 / fO 01 "1 {" lIf1f "Jf, lt..1, (! 1 j" l'd.].' 1 ¯'700 f! I (-you introduce on JJ ".! I. RCA Ii ,. ten ritxters nv0 f "\," "JjtldltT'J i'11'1l1flwnt (01), 1) 6.
We rs, ite Jft. m6Jun.:e JT "uct1onn61 1I \ 1.dht1111U îi '-70 * 0 p.mdl \ tlt ten minutes a,"' '' '' '; (1 cr: a.ItF Wall a wf.1I \ n { "(1 te" u and ne rli1C! T :, "" '11 (11 pcr: r1a.nt tiessx helt1'fHI. On (> '! "' 01'f! The ro-nne product ql11 è" t oona1 :: ltué by 11: 1 '. ttrris 17f - hydroyy 3-oxo 19-nor a 5 ¯an jrocitene tsxi t. ivy in. "' ieiui3i 11 :( 'fucti9n da 17u- (5thynyl 17-hydroxy
EMI6.2
0
EMI6.3
1 = 2! -N-r? Y '. 4 4,. Qj vonAdine.
We d1 BJout 10 gold. of 17u-ethynyl l7p-'hydroxy 3-oxo 13P-n-propyl / l * '-onfiJc-nfi finnfî a nlanjr6 of 50 cm3 of methanoT and 140 cm3 of anhydrous t6trah.ydroi'uran placed anus 6tiro r> hère d' nitrogen, cools the solution obtained to -70 C, adding 140 ri "3 of (11! l1'oril. \ C 'liquid, roars introduced in the space of ten minutes approximately j3'> rn!?: de. lithium the inertent cuts, ounet it together # *. 1 'Pritntion, Houa fro1djaspment towards -70 C, peruhmt ten m! nt1t (.J approximately, poured then rlarH! a m3a'6
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
dleilli and rr, 7p.ee, n. "it'9 Tf! nC3Hil 'about two hours, wring out the"! 1 "" C1U'it the ornate, the lavp. à..1. '"a1.1. until the wash water is neutral, dry and obtain 9.657 of 17a-ethyny1 17-h, rdrnxy 3-oxo l3, fi.r.nro $ ly7 p C-onéne brtit which is purified by recrystallization in 1 'p.tnf'! ' iso'1 ") 1 'Py'iCj, ue.
F. 1fi2 C, bzz 4.91 (o 0.4 <, methanol).
It o'b1e P rann 2 'alcohol, etar, aetone, benzine and chloroform; 1nBo'11b1e daru the water.
This con: os6 did not rcti .- 'wrote "appeared in the literature. R: e 1'7' '- ëthyny1 7. hyrrnxv 3-oro 13P-n-rro-rtyl A 4.9 - <'; onpdine de departure was m-é paré according to the method described (lans 1e patent application belJ {0 n 495.cF4 of July 6, 19h2.
. ,, r ->; mrr.zCr; 1. A procedure of repairing the components st, ro3: das 5 (10) -dehynro, dp ï'ormulo 4n4rale:
EMI7.2
EMI7.3
in which z re ru: ¯, nte * <1'h; rd1'o - :? 'ne or a lower alkyl radical and not.m!: Pnt un nu? t *) Vi, t et ""' yl e or!> 'ro! w1 P., X of 3.' hydrogen or a lower organic ar¯yi radical cowoo'tsrt the 1 to 1F ntnmes of cernons and Y 0 "1 'hydrop.:t:ne or a hydrocA radical .rho1 "1é rpnfi'ermf3rt 1 or 2 Rtnl11p.) of carbon and in particular an i 4thyle, a t.vle oa ur. l1; hyrlyJf ", these radicals hydr'ocR''b ') - nothing can be rul, titled or not Bubntitudg, ca.rf. \!" tp'! 'j born F> n CI "' l 'a' 1'01'1 submits 1 "C <: IT" IO, P: 1 r11: riqlte :, A 4, <3 <"orreJTJOrHt1 \ nte 1. urif reduction fia1 'year 1 ,,, tn 1 a :
nE) 1 \ n, or 1P cp1e '! un, pn p ** 4-': 0 '' 'f r1'll'J) Inninc 1 (1'1j (f' "t of a t1Ï1! 'npur d "! Tt'otor3 and 0 [1t'1'1- t'je,! le en.! applicable, '',; r.;> o; 3 '1t1't) 1''11? r; { 1 ') -r1h, y (the obtained o,
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
-Because the action of a functional aerive of an organic acid car- bc-vii'f eownortint of 1 18 afcomea dA carbon.
2. ïîn î-ofîM * 5 nui is equal to claim 1, characterized in that one inverts a 7.nPr ereF :, du mtr by 1, Rp-, 7n-rt tam coPT) ftRiî z 1ü% ti re ,? amount # tnAverage not exceeding 7 e + .orrr :; of "r1" for a third molecule and -e "" tu "nt oe eltitrf, 2,1 and <?, 5 atoms.
3 'n' 'ocd .juivont "in r' = 'veT! D'i.ct1on 1, character rE, rnp 1' on Frr goose as proton donor,; an alcohol a .; -hinr.iq ' K irî'ri.er. D. Ufi rrrc4,; e- nui van t la reverdi cation 1, characterized e- and "If> on Ct.r rfn n # .; PnCB of a third solvent consisting of #nr v a continuous or cyclical eter.
5, srr sroeRC according to revfndicptlnn 1, charac- terized P7 "! C bare 1 'we conduct r fraction CjE't3 temperature--' not located between -0 and -3C C, nreference between -70 and -ROOC. N A nroc .é according to claims 1 in character bed: * 5 that the product of df '' 't being 3-oxo 1? -3iydrox .: 13.-xor Q' '. An7xw-. tsif.ne, we get 3-oxo 17-.hydxnxy 1; r-ncr p¯ 10) Un r-iiivnnt len claims 1 h. 5, OR- rtxotbr5. <er> what the product of d4n '! rt being 17u ethynyl 17P.-i ,,. rùroxy i-oato 1.-nor. '' ndt-0.tRôlne, we obtain the! # 17 '.- thvnvl 17p-hy'troxy 3 -oro 1.- r, or arl-nnroqtzne.
P. Un '') f-nci4 according to claim 1? 1 lit ca ..
T'nctt'in T np ijif ira = "l, tj.t,! C1 | 4pnr't being 17'-ethynyl 17P-.hdt'nv ..vC '1..3 ... r, COn, yf'1 & '1 ..npnnî-jÉü, we obtain ip 17 - tti, vnfl 17P-hv'irovy 3-o-to 13P-n-nrony7, 5 1) .-. nrne.
T.e i'-tiiyny11 IPf-hydroïv 'cxo 1'i'-n¯riro, yJ
<Desc / Clms Page number 9>
10. therapeutic compositions comprising
EMI9.1
17āethynyl 7-hydrox, Y 3-oxo 13..n .., ropy t 10) -. or.ne, and a non-toxic excipient.