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BREVET D'INVENTION
La présente invention concerna de nou velles compositions contenant comme matière essentielle un dérive de ph6nothiezine, compositions qui ont d'intérossantes propriétés pharmacologiques, ainsi que des méthodes pour titi- liser lesdites compositions chez les mammifères.
@ la Demanderesse a trouvé que les compo- sitions contenant comme matière active le dérivé de phénonthia zinc do formule I
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ou un sol d'addition de encomposé à un acide non toxique, @ n'est-à-direpharmacologiquement acceptable, avec au moins un véhicule pharmacoutiquement acceptable, possèdent des proprié tés antagonistes de la réserpine et de la sérotonine et Cons- tituent des agents intéressante pour le traitement de dépres sions.
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Ces propriétés sont tout à fait inatten- dues étant donné que l'homologue le plus voisin du composé de formule I, à savoir la 10-(3-diméthyl- amino-propyl)-phénothiazine bien connue (voir le bre-
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vet américain N 2.519*886 en date du 27 Février 1946) , est un agent neuroleptique et non un anti- dépresseur, Ainsi, ce composé voisin ne stimule pas les mammifères normaux, par exemple les animaux d'ex- périences normaux, et en outre il n'empêche pas les dépressions chez ces animaux.
De telles dépressions chez les animaux d'expériences sont créées par une médication avec par exemple la réserpine et certains
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dérivés de benzoquinolizine.ainsi que cela est connu (voir DCMENJCZ et THEOBALD, Arche int. Pharmacodyn. et Thérap, 120 450 (1959) et BRODIE et ses colla-
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borateurs Psychopharmacologia 2, 476 (1961) ), Comme neuroleptique, la iO"(3-diméthylamin-pr!5pyl) phenothiazine connue potentialise fortement l'action d'anesthésiques et d'hypnotiques, elle réduit l'ac- tivité motrice et l'instinct combatif chez des ani- maux normaux et elle d une activité anti-émétique et
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aussi ûdrénoly tique, De façon surprenante,et au contraire do la 1O-(3-diméthy1amlno-propy1).phénothinzine,
les nouvelles compositions contenant le composé de for- mule I combinent diverses propriétés d'une manière inattendue et pharmacologiquement très intéressante.
Outre leur pouvoir de potentialiser les anesthési- ques, de diminuer l'instinct combatif et de réduire les vomissements, ces compositions sont également douées de propriétés anti-dépressives prononcées, déterminées selon les méthodes connues dans lesquelles
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la 10-(3-dimethylamino-propyl)-phenothiazine se mon- tre à peu près inactive, Non seulement le composé de formule I s'oppose à l'effet de la réserpine mais il @
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renverse même, à des doses inoffensives très infé- rieures â la dose léthale, l'effet de la 2-hydroxy- 2-éthyi- 3-i,sabutyi-g" 1C-dimthoxy-i .
.3.4.6,7-hexa- en/ hydro-1 lb(H)-bonzcrajquinolizinefrôvoq-uant un état , "' d Viciera ctivité
Ainsi, en raison de leurs doublas proprié tés, les compositions contenant le compose de for mule I nu un sel d'addition de ce composé à un acide.
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pharmaceutiquement acceptable# peuvent être utilisées comme médicaments antidépresseurs, en particulier pour le traitement de dépressions agitées
La rapidité de l'action du présent mé
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dicament après son administration est également à sous - ligner.
On obtient le présent compose actif
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par exemple par réaction de la 10.( ..chlorrpropyl). phénothiazine avec la méthylamine u par réaction 12=/ #### diméthylamino-prt-pyl)-phénothiazlne avec un chloroformiate d'alkyle à bas poids moléculaire et hydrolyse de la 1Q-.,""j -(PJ-carbalcaxy-mthyiam.n propyl¯7 phénothiozine formée* Les détails d'une mé- thode appropriée pour la préparation selon cette dernière réaction sont donnes dans l'exemple 1 ci-- après. on entend par sels non toxiques de la base les sels formés avec des acides qui sont phar- macologiquement acceptables aux doses à administrer, c'est-à-dire qui n'ont pas d'effets toxiques.
En outre, ' il est parfois avantageux que les sels à utiliser
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cristallisent bien et ne soient pas ou peu hygrosco piques.
A côté du chlorhydrate, on peut utiliser comme sols non toxiques du composé de formule 1 dans le présent médicament, par exemple les sels avec les acides bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphori- que, méthone-sulfonique éthano-sulfonique, (3-hydroxy.- éthone-sulfonqieu camphre-sulfonique, éthane-disulfo. nique, formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, glycolique, lactique, gluconique, succini- que, maléique, fumarique malique, tartrique, citri- que, benzorque, salicylique, gontisique, mandélique, ou encore les sels avec d'autres substances à réaction acide,
par exemple avec la 8-chlorothéopyline
Les doses quotidiennes varient entre 50 et 300 mg environ pour les individus adultes et dos doses unitaires appropriées , par exemple sous forme de dragues (comprimés enrobés da sucre), com primés, capsules, suppositoires ou ampoules, contien nent de préférence 10 à 200 mg environ de la subs- tance active de formule 1 ou d'un sel non toxique de cotte substance.
Pour préparer le médicament pour son application par la voie orale, on combine la subs- tance active par exemple avec des véhicules solides pulvérulents comme le lactose, la saccharose, le sor- bitol, le mannitol, des amidons comme l'amidon de pomme do terre, l'amidon do maïs, l'amylopectin ainsi Cue des poudres de laminaires ou de la poudre de pulpe de citron, des dérives cellulosiques ou la gélatine, ainsi qu'avec dos lubrifiants tels que le
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stéarate de magnésium ou de calcium ou des oxydes de polyéthylène ("Carbowax") do poids moléculaire appro- prié, pour former des comprimés ou des noyaux de axe. gées.
Ces derniers sont enrobes par exemple avec des solutions concentrées de sucre pou/ant renfermer.par exemple do la gomme arabique, du talc et/ou du bioxyde 'de titane, ou bien avec une laque dissoute dans un solvant organique ou un mélange de solvants facilement volatils. On peut ajouter des colorants à ces enroba- ges, par exemple pour distinguer diverses teneurs en matière active.
Des capsules en gélatine mlle (cap- sules fermées en forme de perles) et autres capsules .fermées comprennent par exemple un mélange de gélatine et de glycérine et peuvent contenir un mélange de la matière active avec un oxyde de polyéthylèe Les capsules de gélatine dure contiendront par exemple des. granules de la matière active avec des véhicules so- lides pulvérulents comme le lactose, la saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons comme l'amidon ' de pomme de terre ou de maïs ou l'amyopetine des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, ainsi que du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique.
Les suppositoires sont utilisés comme doses unitaire pour l'administration par voie rectale, et ils com prennent une combinaison de la matière active avec . un excipient gras neutre. On peut également utiliser ' les capsules de gélatine par la, voie rectale, ces capsules comprenant une combinaison de la matière ac- tive avec un oxydé de polyéthylène de poids molécu laire convenable.
Les comprimés dragées et capsules con tiendront de préférence 10 à 50 mg environ de matière
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active, ces proportions constituant environ 15 à 60 % du poids total des comprimés, dragées ou capsules.
Les ampoules pour la voie parentérale, en particulier pour les injections intramusculaires? contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau du composé de formule 1 avec des agents stabilisants appropriés et le cas échéant des substances tampons, en solution aqueuse. Des agents antioxydants comme le sulfite de sodium le bisulfite do sodium,/l'acide ascorbique ou la Rongalite (combinaison de formaldéhyde et du bisul- fite de sodium) conviennent en particulier comme sta- bilisants soit seuls soit en combinaison les uns avec les autre à des concentrations totales com- prises entre 0,1 et 0,5 % environ.
En raison de son pouvoir de former des chélates, l'acide ascorbique exerce un effet stabilisant supplémentaire et à cet égard, il peut être remplacé par d'outres matières formant des chélates. La meilleure stabilité do la matière active est obtenue si le pH des solutions pour ampoules est compris entre 3,5 et 5, un tel pH pouvant être obtenu par exemple au moyen do mélanges on proportions convenables de sulfite de sodium, de bisulfite de sodium et/ou d'acide ascorbique, ou en ajoutant d'autres substances tampons comme l'acide citrique et/ou des sols pharmaceutiquement accepta- bles de cet acide. En outre, les ampoules peuvent contenir une petite quantité d'un agent de conserva- tien usuel.
Los solutions pour ampoules contiennent la matière active, c'est-à-dire le composa de for- mule I ou de préférence un sel de ce composé, à des concentrations non inférieures à 1 % et de préférence
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comprises entre1 et 5% environ du poids total de le solution.
Les exemples suivants non limitatifs décrivent la préparation du composé actif de formule ainsi que celle, des compositions pharmaceutiques.
EXEMPLE 1:
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On dissout 26 g de 10..( r..dim t5yitzrino propyl)-phénothia2ine dans 100 cm g do benzène anhydre et on ajoute lentement la solution, goutte à goutte, à 40 C, à une solution agitée de 9,6 cm do chlore- formiate d'éthyle dans 50 cm 3 de benzène anhydre.
Il se dégage du chlorure de. méthyle. la solution est chauffée au reflux pendant 4 heures puis filtrée et le filtrat est lave avec de l'acide chlorhydrique 2N
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séché et concentré. .ayit..'-(N-mthyl-tr1--carbthGty.- amino)-propylj7-'phenothiazine brute qui reste, dans un mélange de 100 cm d'vther mono-éthyliquo du diéthy.
lène-glycol et 25 g d'hydroxyde de potassium, est maintenue à un doux reflux pendant 6 heures puis on
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ajoute 500 cm d'eau au mélange, qui est ensuite ex trait complètement à deux reprises à l'éther Après concentration des solutions éthérées séchées, on ob
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tient une huile presque Incolore à laquelle on ajoute de l'acide chlorhydriquo 2N, et le chlorhydrate de 10-(y-mcthylamino-propyl)-phenothiazine cristallise Il est purifié par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthor et il fond alors'à 51'f60 * EXEMPLE 2 :
On mélange 250 g de chlorhydrate de
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1D..( '-:nthyJ.amino-pxapyl)--pfnothiazino avec 1"?5,80o;, de lactose et 169,70 g d'amidon de pomme de terre, on humidifie le mélange avec uno solution alcoolique
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do 10 g d'acide stéarique et on granule sur un tamis.
Après séchage, on incorpore en mélangeant 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc, 250 g do stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on fait avec le mélange 10.000 comprimas de 100 mg, contenant chacun 25 mg do matière active sous forme de chlorhydrate. Les comprimés peuvent être marquas de lignes de rupture pour permettre d'avoir des doses plus précises.
EXEMPLE 3 :
On prépare un granulé à partir do 250 g
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do chlorhydrate do 10-(,r-méthylaminc-propyl)-phéno. thiazine, 175,90 g do lactose et une solution alcooli- que de 10 g d'acide stéarique. Après séchage, on mé- lange au granule 56,60 g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on fait avec ce mélange 10.000 noyaux pour dragues. Ceux-ci sont enrobés d'abord avec 6 g de gomme laque puis avec un sirop concentré de 502,28 g de saccharose cristallisé .
10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant, 1,5 g de bioxyde do titane, puis séchés. Les dragées obtenues ont un poids unitaire do 120 mg et elles renferment 25 mg de substance active.
EXEMPLE 4 :
On mélange 250 g do chlorhydrate de
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10-( '6 -mGthylamino-propyl)..ph6nothi::1z!na avec 442,8 g d'amidon do pomme do terre et 295,2 g de lactose .puis on humidifie le mélange avec une solution alcooli- que do 30 g d'acide stéarique et on granule sur un tamis. Après séchage, on mélange le granule avec 96 g do talc, 80 g d'amidon do pcmmo do terre et 6 g
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de stéarate de magnésium et on granule 4 nouveau le mélange ainsi formé sur un tamis. Ce granulé sert à préparer 10,000 capsules de gélatine dure contenant chacune 120 mg du granulé, soit 25 mg do substance active.
EXEMPLE 5
On dissout 25 g do chlorhydrate de
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10..( =mthyl.amino.prcpY3>phCnatiiazine 0,10 g d'O-. : -' cide ascorbique, 0.05 9 de bisulfite de sodium et
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0,10 er de sulfate de sodium dans de l'eau distill4& , pour avoir un volume de 100 cm3 Avec cette solution on remplit des ampoules, chaque ampoule contenant do préférence 2 cm do solution, avec 25 mg do substance .
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active. Les ampoules sont stérilisées à la chaleur de la manière usuelle.
Le chlorhydrate utilisé dans los exemples
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ci-dessus peut dtre remplace par exemple par les mutines quantités d'un sol d'un des autres acides indiquas plus haut.
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PATENT
The present invention relates to novel compositions containing as essential material a derivative of phnothiezin, which compositions have valuable pharmacological properties, as well as methods for the titilization of said compositions in mammals.
@ the Applicant has found that the compositions containing as active material the derivative of phenonthia zinc of formula I
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or a compound addition sol to a non-toxic, that is to say pharmacologically acceptable, compound with at least one pharmacologically acceptable carrier, possess antagonistic properties of reserpine and serotonin and constitute agents interesting for the treatment of depression.
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These properties are quite unexpected given that the closest homolog of the compound of formula I, namely the well-known 10- (3-dimethylamino-propyl) -phenothiazine (see patent
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American vet N 2.519 * 886 dated February 27, 1946), is a neuroleptic agent and not an anti-depressant, Thus, this related compound does not stimulate normal mammals, for example animals of normal experi- ences, and in besides it does not prevent depressions in these animals.
Such depressions in experimental animals are created by medication with, for example, reserpine and certain
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benzoquinolizine derivatives, as is known (see DCMENJCZ and THEOBALD, Arche int. Pharmacodyn. et Therap, 120 450 (1959) and BRODIE et al.
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borateurs Psychopharmacologia 2, 476 (1961)), As a neuroleptic, the known iO "(3-dimethylamin-pr! 5pyl) phenothiazine strongly potentiates the action of anesthetics and hypnotics, it reduces motor activity and fighting instinct in normal animals and has antiemetic and
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also udrenolytic, surprisingly, and in contrast to 1O- (3-dimethylamlno-propy1) .phenothinzine,
the new compositions containing the compound of Formula I combine various properties in an unexpected and pharmacologically very interesting manner.
Besides their power to potentiate anesthetics, to decrease the combative instinct and to reduce vomiting, these compositions are also endowed with pronounced anti-depressive properties, determined according to the known methods in which
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10- (3-dimethylamino-propyl) -phenothiazine is shown to be almost inactive. Not only does the compound of formula I oppose the effect of reserpine, but it is also
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even reverses, at harmless doses much lower than the lethal dose, the effect of 2-hydroxy-2-ethyl-3-i, sabutyi-g-1C-dimthoxy-i.
.3.4.6,7-hexa- en / hydro-1 lb (H) -bonzcrajquinolizinefrôvoq-uant a state, "'d Viciera activity
Thus, because of their double properties, the compositions containing the compound of formula I have an addition salt of this compound with an acid.
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pharmaceutically acceptable # can be used as antidepressant drugs, in particular for the treatment of agitated depression
The rapidity of the action of the present me
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drug after its administration should also be underlined.
We obtain the present active compound
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for example by reaction of 10. (..chlorrpropyl). phenothiazine with methylamine u by reacting 12 = / #### dimethylamino-prt-pyl) -phenothiazlne with a low molecular weight alkyl chloroformate and hydrolysis of 1Q -. "" j - (PJ-carbalcaxy-mthyiam .n propyl¯7 phenothiozine formed * The details of a suitable method for the preparation according to the latter reaction are given in Example 1 below. The non-toxic salts of the base are understood to mean the salts formed with acids which are pharmacologically acceptable at the doses to be administered, ie which have no toxic effects.
In addition, it is sometimes advantageous that the salts to be used
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crystallize well and have little or no hygroscopicity.
Besides the hydrochloride, there can be used as non-toxic sols of the compound of formula 1 in the present medicament, for example the salts with hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, methone-sulfonic, ethanosulfonic, (3-hydroxy .- ethone-sulfonqieu camphor-sulfonique, ethane-disulfonique, formic, acetic, propionic, butyric, valeric, glycolic, lactic, gluconic, succinic, maleic, fumaric malic, tartaric, citric, benzoic, salicylic, gontisic, mandelic, or salts with other substances with an acid reaction,
for example with 8-chlorotheopyline
The daily doses vary between approximately 50 and 300 mg for adult individuals and in appropriate unit doses, for example in the form of dredges (sugar-coated tablets), tablets, capsules, suppositories or ampoules, preferably containing 10-200 mg. about the active substance of formula 1 or a non-toxic salt thereof.
In order to prepare the medicament for its oral application, the active substance is combined, for example, with powdery solid vehicles such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as apple starch. earth, corn starch, amylopectin and also kelp powders or lemon pulp powder, cellulose derivatives or gelatin, as well as with lubricants such as
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magnesium or calcium stearate or polyethylene oxides ("Carbowax") of the appropriate molecular weight, to form tablets or pin cores. aged.
The latter are coated, for example, with concentrated solutions of sugar to contain, for example, gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or else with a lacquer dissolved in an organic solvent or a mixture of solvents. easily volatile. Colorants can be added to these coatings, for example to distinguish between various contents of active material.
Miss gelatin capsules (closed capsules in the form of pearls) and other closed capsules comprise, for example, a mixture of gelatin and glycerin and may contain a mixture of the active ingredient with a polyethylene oxide. The hard gelatin capsules will contain for example. granules of the active ingredient with solid powdery vehicles such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato or maize starch or amyopetin from cellulose derivatives or gelatin , as well as magnesium stearate or stearic acid.
Suppositories are used as unit doses for rectal administration, and they include a combination of the active ingredient with it. a neutral fatty excipient. Gelatin capsules can also be used rectally, such capsules comprising a combination of the active material with a polyethylene oxide of suitable molecular weight.
The coated tablets and capsules will preferably contain about 10 to 50 mg of material.
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active, these proportions constituting approximately 15 to 60% of the total weight of the tablets, dragees or capsules.
Ampoules for the parenteral route, especially for intramuscular injections? preferably contain a water soluble salt of the compound of formula 1 together with suitable stabilizing agents and optionally buffering substances, in aqueous solution. Antioxidants such as sodium sulphite, sodium bisulphite, / ascorbic acid or Rongalite (combination of formaldehyde and sodium bisulphite) are particularly suitable as stabilizers either alone or in combination with each other. at total concentrations between about 0.1 and 0.5%.
Due to its chelating power, ascorbic acid exerts an additional stabilizing effect and in this regard it can be replaced by other chelate forming materials. The best stability of the active material is obtained if the pH of the solutions for ampoules is between 3.5 and 5, such a pH being obtainable for example by means of mixtures of suitable proportions of sodium sulphite, sodium bisulphite and / or ascorbic acid, or by adding other buffering substances such as citric acid and / or pharmaceutically acceptable sols of this acid. In addition, the ampoules may contain a small amount of a common preservative.
The ampoule solutions contain the active ingredient, i.e. the compound of formula I or preferably a salt thereof, in concentrations of not less than 1% and preferably
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between 1 and 5% approximately of the total weight of the solution.
The following non-limiting examples describe the preparation of the active compound of formula as well as that of the pharmaceutical compositions.
EXAMPLE 1:
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26 g of 10 .. (r..dim t5yitzrino propyl) -phenothia2ine are dissolved in 100 cm g of anhydrous benzene and the solution is slowly added, dropwise, at 40 ° C. to a stirred solution of 9.6 cm. ethyl chlorine formate in 50 cm 3 of anhydrous benzene.
Chloride is released. methyl. the solution is heated under reflux for 4 hours then filtered and the filtrate is washed with 2N hydrochloric acid
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dried and concentrated. .ayit ..'- (N-methyl-tr1 - carbthGty.- amino) -propylj7-'phenothiazine which remains crude in a mixture of 100 cc of monoethyl ether diethyl.
lene glycol and 25 g of potassium hydroxide, is maintained at a gentle reflux for 6 hours then
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500 cm of water is added to the mixture, which is then completely extracted twice with ether. After concentrating the dried ethereal solutions, one obtains
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holds an almost colorless oil to which 2N hydrochloric acid is added, and 10- (y-methylamino-propyl) -phenothiazine hydrochloride crystallizes It is purified by recrystallization from a mixture of methanol and ethor and then melts 'to 51'f60 * EXAMPLE 2:
250 g of hydrochloride are mixed
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1D .. ('-: nthyJ.amino-pxapyl) - pfnothiazino with 1 "? 5.80o ;, lactose and 169.70 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution
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do 10 g of stearic acid and granulate on a sieve.
After drying, mix in 160 g of potato starch, 200 g of talc, 250 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silica and make with the mixture 10,000 tablets of 100 mg, each containing 25 mg of active ingredient in the form of hydrochloride. The tablets may be marked with break lines to allow more precise doses.
EXAMPLE 3:
A granule is prepared from 250 g
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do 10 - (, r-methylaminc-propyl) -pheno hydrochloride. thiazine, 175.90 g of lactose and an alcoholic solution of 10 g of stearic acid. After drying, 56.60 g of colloidal silica, 165 g of talc, 20 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate are mixed with the granule and 10,000 cores for dredgers are made with this mixture. These are coated first with 6 g of shellac and then with a concentrated syrup of 502.28 g of crystallized sucrose.
10 g of gum arabic, 0.22 g of coloring, 1.5 g of titanium dioxide, then dried. The dragees obtained have a unit weight of 120 mg and they contain 25 mg of active substance.
EXAMPLE 4:
250 g of hydrochloride are mixed
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10- ('6 -mGthylamino-propyl) .. ph6nothi :: 1z! Na with 442.8 g of potato starch and 295.2 g of lactose. Then the mixture is moistened with an alcoholic solution. 30 g of stearic acid and granulated on a sieve. After drying, the granule is mixed with 96 g of talc, 80 g of soil starch and 6 g.
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of magnesium stearate and the mixture thus formed is again granulated on a sieve. This granule is used to prepare 10,000 hard gelatin capsules each containing 120 mg of the granule, or 25 mg of active substance.
EXAMPLE 5
25 g of hydrochloride is dissolved
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10 .. (= mthyl.amino.prcpY3> phCnatiiazine 0.10 g O-.: - 'ascorbic cide, 0.05 9 sodium bisulphite and
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0.10 er of sodium sulphate in distilled water, in order to have a volume of 100 cm3. With this solution, ampoules are filled, each ampoule preferably containing 2 cm of solution, with 25 mg of substance.
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active. The ampoules are heat sterilized in the usual manner.
The hydrochloride used in the examples
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above can be replaced, for example, by mutinous amounts of a sol of one of the other acids indicated above.