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: " C0?.30SITIOtIS DE KATIERES ET PROCEDE POUR
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COMBATTRE 13S 1<bICRO-0 GÀNISI,ZIS DûY'Ia3S RESISTANTS AUX 1.ùIDICAbNTS .
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La présente invention est relative à de nouvelles compositions de matières et à des nrocédés pour leur utili- sation. 'invention concerne plus particulièrement de nou- velles compositions possédant une activité anti-bactérienne et convenant pour le traitement d'infections bactériennes, enécialement d'infections causées par des souches résistan- tes aux médicaments de microorganismes pathogènee. L'inven- tion a également trait à des procédés de traitement des êtres humains et des animaux infectés par des souches de bactéries qui résistent aux agents chimiothérapeutiques usuels.
La découverte de l'activité antibactérienne in vivo de la sulfanilamide et la -nise au point subséquente de nombreuses autres solfonamides possédant des propriétés ceimiothérapeutiques et pharmacologiques supérieures ont constitué un des progrès les plus importants dans la lutte intense menée par les hommes contre les maladies infectieuses causées par des microorganismes pabhogènes et potentiellement pathogènes. La découverte ultér'eure de la pénicilline, l'isolement de nombreux autres substances antibiotiques et la mise au point des nitrofuranes ont encore augmenté l'arsenal du médecin praticien en sorte que celui-ci dis- pose à l'neure actuelle d'une série d'agents chimiothérapeu- tiques intéressants.
Certains de ceux-ci sont actifs vis-à- vis d'un nombre relativement faible de microorganismes pa- thogènes, tandis que d'autres sont actifs vis-à-vis d'un grand nombre de microorganismes infectieux tant des types à gram positif qu'à gram négatif.
Malheureusement à mesure que l'emploi de ces agents chimiothéraDeutiques s'est répandu, des souches de microor- ganismes - pathogènes résistant aux agents chimiothérapeutiques
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S'éC߯ .., lui tJ:ènt jadis tr.'-' ii d.i- p< .>r 21 ":=--:,:.- la sr)..3-:..C0 c c-: c.'1?t'.C.S, 01..:' C'..... -C:......::1:'. :,;= - raître.. .. in.:.J..i.' .LZ1 les .:Jno::)I.:l...le3, lc ti=; ¯ ï> , . e1 les .3tr,::;"Coc=UtS .,4moljtique# .2tai=ni t..' s se;>#1;L ., aux suliona'nides, mais &a présent :.:e nOCireu,:e3 souches c:e ces ^: croor anismes ne sont plus se,?:i>îes à un traitnt par ces nisàicaments, De même, il existe à 7r5siJt ,-:e nom- creuses souches de staphylocoques, qui ne sont plus sensi- bles à un traitement par la pénicilline .
Par suite de l'em- oloi extensif des streptomycines, de nombreuses souches ré- sistantes se sont développées, tant parmi les bacilles à
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gram négatif, tels que 1Aerooacter -.érogenes, le Fseudomo- nas aeruginosa et le Proteus vulga-is, eue bam. des coques à gram positif, en particulier le treptococcus , st'""';,yl:c::::':1l'::; àwi'vai e1 fuetj-aLs autres coques.
Un ne connaît aucun antioioticue à large ,3"ectre, qui o:1Ísse être utilisé in vivo '-.our; le traitement de mala- dies, sans rencontrer une résistance vis-2-vis des médica- ments. Le mê:ne, la plupart des oacteries pathogènes nrodui- sent des souches résistant aux m>dic3Ments dans des condi- tions appronriées. En conséouence, on peut rencontrer une g résistanceÉÀdicamenL5n'i;nporLe ou et ''t n'importe quel 'o- ment, avec n'importe quelle maladie et avec n'importe quel aent chimioth4raDeutique. La résistance aux médicaments se r.ncontre communément dans de nombreux hopitaux dans les conditions sanitaires les mieux contrôlées et l'on rencontre même des communautés entières qui sont soumises aux assauts de souches de microorganismes infectieux résistants aux médicaments.
La résistance des agents pathogènes aux avents
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cnimiothrapeutiques pose un problème de plus en nlus s- rieux dans la pratique médicale moderne. Le simple diagnos- tic de la maladie et l'identification de l'agent causal ne
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sont plus satisfaisants pour exterminer le type d'agent chi- miothérapeutique à utiliser Dour le traitement. Il est éga- lement n'cessaire de déterminer si l'oganismes particulier qui est la cause de l'infection résiste ou non vis-à-vis du médicament que l'on emploierait ordinairement. Ceci complique évidemment le traitement du patient et entraîne des retards dans l'administration d'une thérapie efficace, l'état du patient pouvant empirer à cause de ce retard.
Le mécanisme par lequel une résistance aux médi- caments se manifeste n'est pas tout à fait clair. On suppose qu'il y a dans une population bactérienne quelconque des couches ou mutantes d'espèces bactériennes qui résistent naturellement à l'agent chimiothérapeutique efficace ou actif vis-à-vis de la population bactérienne normale. Lors- que le médicament est administré, les bactéries qui y sont sensibles diminuent en nombre, tandis que les oactéries résistant au médicament continuent à croître et finissent par contrôler le processus de la maladie. La raison exacte pour laquelle certaines bactéries sont aptes à bien se dévelopner en présence de l'agent chimiothérapeutique,n'est das connue et on ne connaît, par conséquent, aucun moyen, à l'heure actuelle, pour empêcher le développement du phé- nomène.
En fait, le mécanisme par lequel la plupart des agents chimiothérapeutiques exercent leur effet sur l'agent pathogène est inconnu, en sorte que les moyens pour empêcher le développement de souches de microorganismes résistant aux médicaments et les moyens de traitement de ces soucnes ré- sistantes sont très empiriques à l'heure actuelle.
La présente invention est basée sur une découver- te, selon laquelle des souches résistant aux médicaments de microorganismes pathogènes peuvent être combattues à l'aide d'agents chimiothérapeutiques appropriés, aussi effi-
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cacement que les souches non résistantes de ces mêmes micro- organismes, lorsqu'on administre en même temps que ces agents chimiothérapeutiques une petite quantité d'un com- posé de mercure pharmacologiquement acceptable.
L'expres- sion "pharmacologiquement acceptable" désigne les composés organiques et minéraux du mercure, qui peuvent être admi- nistrés aux êtres humains et aux animaux, sans effet nui- sible résultant de la toxicité'ou de la réactivité chimique du composé avec le patient, ces composés étant, par ailleurs, aptes à introduire dans le torrent circulatoire une quan- tité faible, mais efficace de mercure. De nombreux compo- sés mercuriels de ce genre sont connus et sont utilisés en médecine. Bien entendu, certains de ces composés sont très toxiques, mais ils peuvent néanmoins être administrés de manière sûre, si la quantité de mercure n'est pas trop grande.
Heureusement, de très petites quantités de mercure suffisent pour potentialiser ou rendre efficaces des agents chimiothérapeutiques connus vis-à-vis de microorganismes pathogènes, conformément à la présente invention.
Lorsque la cause principale de l'infection se trouve dans le système unnaire, la quantité de composé mercuriel administrée avec l'agent chimiothérapeutique, doit de préférence, être suffisante pour produire des quantités détectables mercuriel de mercure dans l'urine .
La quantité de composé mercuriel administré, en vue d'ob- tenir ces résultats.variera évidemment quelque peu selon la nature du composé mercuriel, mais cette quantité peut être aisément déterminée par de simples essais de labo- ratoire.
Un fait réel sera relaté à présent, cornue exemple de l'invention. Une femme de race blanche âgée de 26 ans, qui souffrait d'une angine folliculaire aiguë et -'un anthrax de la face, a été traitée avec de la pénicilline
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et de la tétracycline par un traitement usuel d'une durée d'une semaine, sans qu'une amélioration ait été constatée quoi du sulfisoxazol actéylique (N1-(acéthyl-3,4- diméthyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide, vendu sous la déno- mination commerciale GANTRISIN ACETYL a été administré à raison d'un gramme toutes les six heures, pendant 1 semaine. Aucune amélioration apparente de l'tat de la oatiente n'a été observée au terme de cette semaine.
La patiente a ensuite été traitée, parla voie buccale, par une comoinaison de lg d'acétyl sulfoxazol et de 18 mg de chlormérodine (vendue sous la dénomination commerciale NEOHYDRIN) toutes les 6 heures. Après 4 jours de traitement, une amélioration définitive de l'angine et de l'anthrax a été constatée.
De nombreux autres cas pourraient être relatés.
Ainsi, un homme de race blanche âgé de 84 ans, souffrant d'une cystite post-opératoire due à des streptocoques ss-hémolytiques, a été traité à l'aide de chloramphénicol et de nitrofurantoine pendant 2 semaines, sans qu'aucune amélioration n'ait été constatée. Après 5 jours d'admi- nistration de mercurophylline sodique, par la voie buccale, en même temps que le chloramphénicol et la nitrofurantoine, en raison de 3 mg du composé mercurique, 4 fois par jour, l'uine s'est révélée négative.
Dans un autre cas, une femme de race blanche âgée de 6@ ans, souffrant de cystite et de pyélite, s'est révélée être infectée par du Bacillus proteus qui était résistant vis-à-vis de tous les médicaments. Cette patiente avait reçu de l'oxytétracycline pendant 2 semaines, dans qu'aucun effet se soit manifesté. Elle a ensuite été trai- tée, par la voie buccale, toutes les 6 heures, par un demi gramme de N1-(acétyl-3,4-dimméthyl-5-isoxazolyl)-sulfani- lamide et 9 m g de chlormérodrine. En 24 heures, les symptones se sont améliorés et l'urine était négative
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au bousde 7-heures.
Un grand nombre d'autres maladies dues à des
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souches résistant au.\méJicament:, de 1Jicroor anis!"}es ratiio- gènes ont été traitée- avec succès a l'aide d'agents chi- miothérapeutioues, en combinaison avec des composes mercu- riques. Parmi ces maladies, on peut citer la pyélite et la cystite post-opératoires dues à des streptocoques /3 -
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hémolytiques, la cystite hémoragique due à de l'Sscr.erichi3 coli, la cystite due au 8acteriumcoli et au Bacillus pro- teus (sensible seulement vis-à-vis de la néomycine), la cystite due au Staphylococcus albus, et d'autres maladies.
Dans chaque cas, l'agent cusal était résistant aux agents
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théraneutiques communément utilisés, tels que la pénicil- -.ine, la nitrofurantoine, l'oxytétracycline, la chlorté- tracycline, la tétracycline, le chloramphénicol, l'acétyl sulfisoxazol et d'autres sulfamides, antibiotiques et dérivés nitrofuraniques normalement efficaces.
Les composés de mercure pharmacologiquement acceptables, qui peuvent être utilisés en combinaison avec des sulfonamides, des antibiotiques, des nitroruranes et d'autres agents chimiothérapeutiques sont, comme indiqué plus haut, ceux qui peuvent être administrés, de préfé- rence par la voie buccale, sans réaction toxique indue.
Les composés mercuriels utilisables à cette fin sont habi- tuellement des composés complexes, mais nombres de ces
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composés sont vendus sous des dénom,.ri'ations communes et sous des dénominations commerciales. Parmi les composés mercuriels appropriés cour la mise en oeuvre de la présente
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invention, on peut citer le N-L-3-(carboxyméthylmercap- Lomercuri)-2-méLhoypropyl j-o -campàoi-aLe disoqieue, l'acide 8-(21-méthoxy -3'-hydroxymercuripropyl)-coumarine- 3-carboxylique, la /3-méthoxy- 0- -hydroxymercuripropyla- mide de l'acide triméthylcytlopentanedicarboxylique,
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.L'acide dehycro-2- ..-(3'-hydro yrc'jri-2'-r-i4hhoxyt.hoxy) pro::>ylcar:,a:-:lylJ -oh ;!1oxya-:: :,:. jue, l' o-L-" -hydrJxT1ercuripro-ny de 30ilu:r:
2-:)5i...iqoxypropyl} carba:nylJï -r..é:10Xj:lcé:tateÇ" le C-(2'- m t:ox-,-3'-hy¯ roxymarcuri:ropyl ) cou:arin;:-3-carboxylate de sodium, la 3-(c:iloromrc;.ari)-O-méthoxypropyl)urée, la 1-(3'-hydroxymercuri-2'-^éthoxyoropyl)-3-succinylurée sodique. Ces composés sont connus plus gén..',ralement sous les dénominations : 14ercaptom4rine sodique, Mercutnatiline, Mecurophylline, Merethoxylline, 14ercurine, héohxdrine ,Dont (Chlor 1erodrine, Ns...I.R.) et :eralluride, U.S.P.rzgalement appropriés, les composés mercuriels, vendus eous la dénomination, : 1>lerbapiaen, .'ersalyl U.S.P., !.'eragidone, Merethoxylline, Diurgin , ainsi que d'autres qui peuvent aussi être employés pour la mise en oeuvre de la présente invention.
La plupart des composés mercuriels précités sont utilisés en médecine comme agents diurétiques, à diverses doses. Le composé mercuriel utilisé conformément à la pré- sente invention n'est pas employé comme agent diurétique, et peut, par conséquent, être administré à des doses con- sidérablement moindre-3,que cellesordinairement appliquées pour provoquer une diurèse. Cependant, il peut se pré- senter des cas ou une dose de mercure équivalant à celle prescrite comme agent diurétique peut être employée en combinaison avec un agent anti-bactérien, pour la mise en oeuvre de la présente invention.
Dans de nombreux cas, il suffit d'une dose d'un milliramme de mercure par jour, sous forme d'un des com- posés mercuriels précités, pour obtenir les résultats visés parla présente invention. De plus grandes doses peuvent évidemment être employées, en sorte qu'un général on peut dire que la présente inventionise l'emploi de 1 à 15C m- de mercure par jour pour un adulte.
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1¯e :)""'1S" ....¯ ..¯ :.1. r#-i; ..... ¯...pI' ..ou# ¯Or.:: ,::--.: ..-- sules -:'-.À '--:e. taolettes, qui 'cuver.t 0==- 3 è"'1ini5:'r e u:.e .......- fois rr jour. Ainsi, la dose unitairee T.ercure ncjt ...J¯':;' .::.........-:)-...1..... ",........;1.,......a ..:;..... "':'¯\...:::'.&.."'Î--' he.l. -....L ..-Ç,.. varier 'r.lT'r' - ,1,1 e: environ 150 .
L'ans un exemple particulier, des tablettes Tonre- nant un:.mioioiqu=, un- uiîonani:e ou un dérivé de ni- zr,Jùrane t:mra¯'atique^ent eiiicace et contenant é,,:ale- ment 1&,3 5 : ':l cnlor^ér odrine (ce qui équivaut à 10 Mb de ::l;.\r::;.lN ;;:4tallique) peuvent être aàministr&s 1: 10 fois par jour. La dose -!aximum de mercure dépendra évi- demment de la toxicité fu composé mercuriel particuliêr employé et heureusement ces limites ont été bien définies par l'expérience médicale.
La quantité d'aent anti-bactérien employée dans la composition sera généralement la même que celle ordi- nairement prescrite pour la maladie en cause, mai5, dans 'certains cas, cette quantité peut être moindre. Ainsi, la dose la plus commune des tétracyclines est de 250 mg d'antibiotique aosorbé 4 fois par jour. Ceci est une dose purement arbitraire, qui peut être augmentée dans certains cas ou diminuées jusqu'à 50 mg, en quatre prises journa- lières. Il va de soi que, lors du traitement d'enfants et de petits animaux, des quantités encore plus faioles de l'antibiotique peuvent être employées.
Il résulte de ceci qu'une dose unitaire appropriée d'une composition nréférée suivant la présente invention contient de 3 à 10 mg de mercure sous la forme d'un des comosés mercuriels susindiqués et 250 mg d'un antibiotique du type tétracycline. Plus spécifiquement, une dose unitaire peut contenir le,3 mg de chlormérodrine et 250 mg de té- tracycline avec n'importe quel support ou véhicule phar-
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aceti9ement acceptable. Ces doses peuvent être aosoroées
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:-. J .:..:- :,.= 0 ".1r , selo:-. ...: - -. ; - U d': ':' i:- ::-...:. -:. --.J..
..e t:'"3.ieent, ci 'une :. ,,-:'.-; I, -tat; nL1- t,:::J¯O..::ie3 cau:::s par di;r':,.>..7.:.. ,-:,-'"::; .. ,:e -Piero-Dr -ani" e' ato;nes, à l'aide àes ouv611 cJ0sitions suivant !,-i -rse:.te invention, a r,2vjl,; c:-...e :-3 e:>:ts !J,)te:ltialis3.teurs 3es CO-1!J::>SS mercuriels ne sont ras en relation avecfla
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nature de l'agent antibactérien spécifique employé. Il semble que ces effets soient davantage fonction de l'action du mercure sur un certain processus métabolique dans le
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".icrooranisme, plutôt que sur l'agent ;;:1ti-Dact.rier1. lui- même.
Ainsi, la orésente invention ne concerne nas parti- culi4rezeni un aent anii-oaczàrien ^ciïzque. ¯,esnti- biotiques, tels que le chlorar::ph4nicol, le péniciline et === 2:?S) ip totratrnl i ,c In hlnrt6tryline. l'ox3ttracycline, la dééthylt8tracycline, 1érythrory cyne, la streptomycine, l'016andoycine, la kanamycine, la novobiocine, la vancomycine et d'autres antibiot; ,":11es peuvent être utilisés en combinaison avec les composas mercuriels du type décrit plus haut, pour combattre des
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mieroorjanismes pathogènes qui résistent à ces anti- biotiques.
De manière similaire, diverses sulfonamioes et mélanges de sulfonamides peuvent être rendus actifs, vis-
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à vis de microorganismes pathogènes résistant aux sulfonamides, par a dninistrationimultanée de composés Ter- cureils du type indiqué. Parmi les diverses sulfonamides qui peuvent être employées avec les composés mercuriels, pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut citer la sulfadiazine, la sulfaméthazine, la sulfamérazine, la sulfaisomidine, le phtalylsulfathiazol, la sulfodi-
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méthoxine, la sulfamétÍoxypyridazi:l') esuccir.ylsulfat..l:x:ï, - le sulfisoxazol, la thiazolsulfon,-e et <"autres.
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,::;r;'1::1is:ne:; 5 ensibles 3 1''1- e:1t a:1t.iDac,,('rien particulier employé. De même, la fréquence de l'administration d doses restera inchangée. Cependant, , cause de l'activité accrue
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dus agents anti-bactériens , due à l'action simultanée zou cc-noosé mercuriel, la longueur du traite:ient peut, er. maintes circonstances, être ài.:i::u.àe.
Confie on l'a si';n:'l nlus n=tu:', pratiquement tous les microorjanismes 7.,-ttho:--."nes uvent devenir résis- tants aux médicaments, dans éirc coniitions appropriées. !:eu- reusentent, l'emploi de CO'''1)OS'S mercuriels avec des agents anti-oactériens, tels que ceux décrits plus haut, rend ceux- ci fficace5vis-'i-vis des souc .es de :nicrooranis'Tles qui sont devenues résistantes, en sorte qu'il est possible d'utiliser les comoositions suivant la orésente invention
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pour combatre presque tous lus microoranismes patt oé4n;s à ¯ram - nositif-ou à gram-néiatif, dans des conditions où certains ou tous les mirooranism8s en cause résistent aux médicaments.
Ainsi, les nouvelles compositions suivant la nrsente invention peuvent être utilisées pour le traite- ment de la pyélite et de la cystite causées par le strep- tocoque hémolytique, dont le traitement de la cystite @ causée par proteus et le .coliainsi que d'autres
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^.:iCr07 -321.3"teâ, dans le traitement de iOStf3.^y'=itc et ia :
nastitc, des furoncles, des abscs/1e l'acné iU2 au ±. aureus et au S .1.2.. )US, dans le traitement de la pneumonie, de la sinusite, de l'otite, de la péritonite et d'un cartains nombre d'autres infections causées par le streptomyces pyoenes, le streptomyces pneumococcus et d'autres streptocoques., dans le traitement de divers processus inflammatoires et suppurantes dus au B. vulgaris, dans le traitement de la dysentrie causée par le Shig. dysentariae, dans le traitement de la sinusite, de l'otite et de la méningite causées par le H. influenzae, dans le traitementde la gastrite causée par le V. phosphorescens, dans le traitement de la diarmée causée par le P.
aerugi- nosa et dans le traitement d'autres maladies causées par des microorganismes des groupes Fusformis, Coryne bacterium,
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1.lycobactérium, Salmonella, ainsi que d'autres microor-anis- mes pathogènes. Il va de soi que les infections causées par ces microorganismes particuliers seront normalement traitées par le médicament de choix agissant sur ces mi- @ croorganismes, ce traitement étant renforcé cependant à l'aide du composé de mercure, afin d'éliminer la résistance
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auKmédicamenqdes microorganismes en question.
Exemple 1
500 parties en poids de sulfisoxazol, 50 parties en poids de lactos? et 50 parties en poids d'amidon de
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mais sont -,iicropulv5riséeb et granulées avec une solution de gélatine à 10% dans un mélangeur Day. Après avoir fait passer le produit granulé à travers un tamis 6 mesh à l'état humide, on l'étale sur des plateaux et on le sèche jusqu'au lendemain à 38 C. On fait ensuite passer le pro- duit granulé à travers un tamis 12 mesh et on le mlange à 15 parties en poids de talc, 5 parties en poids de stéarate
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de magnésium et 9,15 parties en noies de chlormérodrine.
On transforme alors le mélange en loutre sur une machine à taoletter rotative à un seul poinçon, en taolettes de la granieur voulue.
Une ou deux taolettes contenant 50 mg de sulfiso- xazol et 9,15 mg de chlormérodrine peuvent être a dminis- trées 4 à 6 fois par jour, pour le traitement de la furon- culose, de la cellulite, de la pyléoméphrite, de la cystite et d'autres maladies.
Exemple 2
500 parties en poids de sulfadiazine, 11 parties en poids d'une solution de méthyl cellulose et 25 parties en poids d'amidon de mais, sous forme d'une pâte à 16%, sont granulées. On}fait passer le produit granulé à travers un tamis 6 mesh et on le sèche à 43 C. On broie alors le produit granulé et on le fait passer à travers un tamis 12 mesh, après quoi on le mélange intimement à 9,15 par- ties en poids de chlormérodrine, 15 parties encpoids de talc, 5 parties en poids de stéarate de magnésium , 15 parties en poids d'amidon de mais et 15 parties en poids d'alginate de sodium. Le mélange en poudre est ensuite transformé en tablettes de la grandeur voulue, en uti- lisant les procédés habituels de fabrication de tablettes.
Une ou deux tablettes contenant 500 mg de sulfadia- zine et 9,15 mg de chlormérodrine sont utilisées pour le traitement d'affections causées par des microorganismes sensibles et résistants et à la sulfadiazine.
Exemple 3
Des tablettes contenant 500 mg d'un mélange à parties égales de sulfadiazine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine, ainsi que 5 mg de chlormérodrine song préparées par les procédés classiques. Ces tablettes sont particulièrement efficaces pour le traite:nent d e
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la PY3.rngit-e, de l'a¯yine, ':" la ¯¯e¯.-cn=a et. des L..:.'::;c- tions du système urinaire. Une ou ±=.à=< tablettes doivent êt.r-2 -:i d I1ÍnÍ3tr';i:;S 4 à rois par Jour.
Exe""?le 2bzz ; 8.e tézracyclirie et 7,5 mi 5.e c::ïo¯:ér.zrine sont placesdans des capsules en gélatine dure. ¯ 'adminis- tration de une ou deux capsules toutes les 4 à 6 heures permet d e traiter e fficacement la c ellulite, les pneumonies et les infections des voies urinaires.
Exemple 5
Des tablettes contenant 250 mg de chloramphénicol et 10 mg de sel sodique de la 'amide ss -méthoxy- [gamma] -hydroxy- mercuri propylamide ou de l'acide triméthylcyclopentane di- carboxylique convienhent pour le traitement de l'otite,
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de la sinusite, des infections des voie-, urinaire, et des infections intm-,addominales, lorsqu'elles sont adri- nistrées à raison de 1 ou 2 tablettes 4 à 6 fois par jour.
Exemple 6
250 mg d'érythromycine et 5 mg de 1-(3'-hydroxy-
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mercuri-2'-mµthoxypropyl)-3-succinylurée sodique sont dissous dans 10 à 20 ml d'eau . Cette solution peut être administrée, par la voie intraveineuse, à la dose de 200 à 400 mg d'érythromycine toutes les 6 heures. Cette compo- sition convient pour/le traitement des infections dues à des streptocoques et à des staphylocoques, notamment dnas les clous, furoncles, cellulite, lymphangite, pneumonies et bactérémies.
Exemple 7
100 mg d'oxytétracycline et 3 mg de 3-(2'6
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méthoxy-3-hydnoxymercuripropyl)-coumarine-3-carbonate de sodium (mercumallylate de sodium) dissous dans 1 à 2 ml d'eau ou de sérum physiologique tamponné constituent une composition convenant pour être administrée par injection intramusculaire. Une telle injection effectuée toutes les 6 à 8 heures produit des effets bénéfiques.
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Exemple -
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ues G3Dleï.LB:, c<-ni<.=,=ni ¯;, :[.:;: de rntr0.:rÓ:':toï:1e 't, 5 ru,?; 'l'acide 3-(..'-,;. trc.,':.i-.3'-:-.yoroxymrC.lri-:Tv,:;:/l)- cou- ^rine-3-c-roxyliu (ac 1= ,'.2rc..lr;::11ylL1Ue) -..-: 1'1:: :.r'e;:;, è2.r la voie W1CC33..C, .. , lois poer j0J.r convi :'"1'1':...:11.:. G.lr le trait'=.'n'=nt ue. :7,:L¯¯:'¯...?¯ J 2t d¯v iniections ics ;oie# arinatres.
Exemple
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Des tablettes cont8naDt 50 mg de kn8mycine et 10 sis- ae calomel convienn nt pour la oLérilisation bactérienne ré-opératoire et pour les xaladis3 oactériennes des intes- tins, tel que la fièvre typhoïde et para-typhoïde.
Exemple 10 50@ unités de sulfate de polymyxine B, 5 mg de
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sulfate de néomycine, 40C unités ae odcitracine zincique et 1 mg d'oxyde mercurique peuvent être broyés avec de la vaseline ou avec des mélanges de polyéthylène glycol et de carbowax, de manière à former des onguents convenant pour être appliqués sur des plaies superficielles, des écorchures, des déchirures et des états infecter.
Exemple 11
150 parties en poids de Végum HV sont hydratées avec environ 9000 parties en poias d'eau. 500 parties en poids
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u:1 '1 ,<;een uC, 450 parties en poids ae chloramphénicol et ;0 parties en poias de 1-(3g-hyuroxymercuri-2'-méthoxy-propyl)- 3-succinylurée sodique, ainsi qu'une matière colorante et des agents aromatisants désirés sont mélangés et homogénéisés de manière à former une suspension orale utilisable pour la traitement de la fièvre typhoïde, de la pneumonie bactérienne et d'autres maladies causées par le micrococcus pyogenes et une variété de richettsiae,
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R.;'E:NLJ1CATIONS.
1.- Conpositionde matières, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité tiiérape>atique=rent efficace d'un agent anti-bactérien, ainsi qu'un composé de mercure physiolo¯;i.;ue-
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: "C0? .30 SITUATION OF KATIERES AND PROCESS FOR
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FIGHT 13S 1 <bICRO-0 GÀNISI, ZIS DûY'Ia3S RESISTANT TO 1.ùIDICAbNTS.
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The present invention relates to novel compositions of matter and to processes for their use. The invention relates more particularly to novel compositions having anti-bacterial activity and suitable for the treatment of bacterial infections, especially infections caused by drug-resistant strains of pathogenic microorganisms. The invention also relates to methods of treating humans and animals infected with strains of bacteria which are resistant to common chemotherapeutic agents.
The discovery of the in vivo antibacterial activity of sulfanilamide and the subsequent development of many other solfonamides with superior chemotherapeutic and pharmacological properties has been one of the most important advances in the intense human struggle against infectious diseases. caused by pabhogenic and potentially pathogenic microorganisms. The subsequent discovery of penicillin, the isolation of many other antibiotic substances and the development of nitrofurans have further increased the arsenal of the medical practitioner so that he now has a series of interesting chemotherapeutic agents.
Some of these are active against a relatively small number of pathogenic microorganisms, while others are active against a large number of infectious microorganisms as well as gram-positive types. than gram negative.
Unfortunately, as the use of these chemotherapeutic agents has grown, strains of microorganisms - pathogens resistant to chemotherapeutic agents
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S'éC߯ .., him tJ: ènt formerly tr .'- 'ii di- p <.> R 21 ": = -:,: .- la sr) .. 3 -: .. C0 c c- : c.'1? t'.CS, 01 ..: 'C' ..... -C: ...... :: 1: '.:,; = - raître .. .. in. : .J..i. ' .LZ1 les.: Jno: :) I.:l...le3, lc ti =; ¯ ï>,. E1 les .3tr, ::; "Coc = UtS., 4moljtique # .2tai = ni t .. 's se;> # 1; L., with suliona'nides, but & now:.: e nOCireu,: e3 strains c: e ces ^: croor anisms are no longer se,?: i> îes to a treated by Likewise, there are many strains of staphylococci which are no longer susceptible to treatment with penicillin.
As a result of the extensive use of streptomycins, many resistant strains have developed, both among the bacilli
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gram negative, such as Aerooacter -.erogenes, Fseudomonas aeruginosa and Proteus vulga-is, eue bam. gram positive shells, in particular the treptococcus, st '""';, yl: c :::: ': 1l' ::; àwi'vai e1 fuetj-aLs other hulls.
One is not aware of any broad, 3 ectre antibiotic which can be used in vivo for the treatment of disease without encountering drug resistance. , most pathogenic oacteria produce drug resistant strains under suitable conditions. As a result, drug resistance may be encountered in any or all cases. drug resistance is common in many hospitals under the best controlled sanitary conditions, and even entire communities are encountered which are subject to the onslaught of drugs. drug resistant strains of infectious microorganisms.
The resistance of pathogens to adventures
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Chemotherapy is an increasingly serious problem in modern medical practice. The simple diagnosis of the disease and the identification of the causative agent
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are more satisfactory for exterminating the type of chemotherapeutic agent to be used in the treatment. It is also not necessary to determine whether or not the particular organism which is the cause of the infection is resistant to the drug which would ordinarily be employed. This obviously complicates the treatment of the patient and causes delays in the administration of effective therapy, the condition of the patient being able to worsen because of this delay.
The mechanism by which drug resistance manifests itself is not entirely clear. It is believed that in any bacterial population there are layers or mutants of bacterial species which naturally resist the chemotherapeutic agent effective or active against the normal bacterial population. When the drug is administered, the bacteria susceptible to it decrease in number, while the bacteria resistant to the drug continue to grow and eventually control the disease process. The exact reason why certain bacteria are able to thrive well in the presence of the chemotherapeutic agent is not known and, therefore, no means are known at the present time to prevent the development of the phenomenon. nomene.
In fact, the mechanism by which most chemotherapeutic agents exert their effect on the pathogen is unknown, so the means to prevent the development of drug-resistant strains of microorganisms and the means of treatment of such resistant conditions are very empirical at the moment.
The present invention is based on the finding that drug resistant strains of pathogenic microorganisms can be combated with the aid of suitable chemotherapeutic agents, also effective.
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compared to non-resistant strains of these same microorganisms, when a small amount of a pharmacologically acceptable mercury compound is administered at the same time as these chemotherapeutic agents.
The term "pharmacologically acceptable" refers to organic and inorganic mercury compounds which can be administered to humans and animals without any adverse effect resulting from the toxicity or chemical reactivity of the compound with the substance. patient, these compounds being, moreover, able to introduce into the circulatory torrent a small but effective quantity of mercury. Many such mercury compounds are known and are used in medicine. Of course, some of these compounds are very toxic, but they can still be administered safely, if the amount of mercury is not too great.
Fortunately, very small amounts of mercury are sufficient to potentiate or make known chemotherapeutic agents effective against pathogenic microorganisms, in accordance with the present invention.
When the primary cause of infection is in the blood system, the amount of mercury compound administered with the chemotherapeutic agent should preferably be sufficient to produce detectable amounts of mercury mercury in the urine.
The amount of mercury compound administered to achieve these results will obviously vary somewhat depending on the nature of the mercury compound, but this amount can be readily determined by simple laboratory tests.
An actual fact will now be related, as an example of the invention. 26-year-old Caucasian woman, who suffered from acute follicular angina and anthrax on the face, was treated with penicillin
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and tetracycline by a usual treatment for a period of one week, without any improvement having been noted what acteyl sulfisoxazol (N1- (acet-3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide, sold under the Trade name GANTRISIN ACETYL was administered at a rate of one gram every six hours for 1 week No apparent improvement in patient condition was observed at the end of this week.
The patient was then treated, by the oral route, with a comoinaison of 1 g of acetyl sulfoxazol and 18 mg of chlormerodine (sold under the trade name NEOHYDRIN) every 6 hours. After 4 days of treatment, definitive improvement in angina and anthrax was observed.
Many other cases could be related.
For example, an 84-year-old Caucasian man suffering from postoperative cystitis due to ss-hemolytic streptococci was treated with chloramphenicol and nitrofurantoin for 2 weeks with no improvement. has been found. After 5 days of administration of mercurophylline sodium, by the oral route, at the same time as chloramphenicol and nitrofurantoin, at the rate of 3 mg of the mercuric compound, 4 times a day, the urine was found to be negative.
In another case, a 6 year old Caucasian woman with cystitis and pyelitis was found to be infected with Bacillus proteus which was resistant to all drugs. This patient had received oxytetracycline for 2 weeks in which no effect was seen. It was then treated, orally, every 6 hours, with half a gram of N1- (acetyl-3,4-dimmethyl-5-isoxazolyl) -sulfanilamide and 9 m g of chlormerodrine. Within 24 hours, symptoms improved and urine was negative
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at the bousde 7-hours.
A large number of other diseases caused by
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Drug-resistant strains of microor anise! ") Ratiogens have been successfully treated with chemotherapeutic agents in combination with mercury compounds. Among these diseases are: cite postoperative pyelitis and cystitis due to streptococci / 3 -
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hemolytics, hemorrhagic cystitis due to Sscr.erichi3 coli, cystitis due to 8acteriumcoli and Bacillus proteus (sensitive only to neomycin), cystitis due to Staphylococcus albus, and others diseases.
In each case, the cusal agent was resistant to the agents
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Commonly used theraneuticals, such as penicillin, nitrofurantoin, oxytetracycline, chlortetracycline, tetracycline, chloramphenicol, acetyl sulfisoxazol and other normally effective sulfonamides, antibiotics and nitrofuran derivatives.
Pharmacologically acceptable mercury compounds, which can be used in combination with sulfonamides, antibiotics, nitrorurans and other chemotherapeutic agents are, as indicated above, those which can be administered, preferably by the buccal route. without undue toxic reaction.
The mercury compounds which can be used for this purpose are usually complex compounds, but many of these
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Compounds are sold under common names, and under trade names. Among the mercury compounds suitable for the implementation of the present
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invention, there may be mentioned NL-3- (carboxymethylmercap-Lomercuri) -2-méLhoypropyl jo -campàoi-aLe disoqieue, 8- (21-methoxy -3'-hydroxymercuripropyl) -coumarin-3-carboxylic acid, the / Trimethylcytlopentanedicarboxylic acid 3-methoxy- 0- -hydroxymercuripropylamide,
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.Dehycro-2- ..- (3'-hydro yrc'jri-2'-r-i4hhoxyt.hoxy) pro ::> ylcar:, a: -: lylJ -oh;! 1oxya- ::: ,:. jue, the o-L- "-hydrJxT1ercuripro-ny of 30ilu: r:
2 - :) 5i ... iqoxypropyl} carba: nylJï -r..é: 10Xj: lcé: tateÇ "le C- (2'- mt: ox -, - 3'-hy¯ roxymarcuri: ropyl) neck: arin ;: - Sodium 3-carboxylate, 3- (c: iloromrc; .ari) -O-methoxypropyl) urea, 1- (3'-hydroxymercuri-2 '- ^ ethoxyoropyl) -3-sodium succinylurea. are known more generally. under the name,: 1> lerbapiaen, .'ersalyl USP,!. 'eragidone, Merethoxylline, Diurgin, as well as others which can also be used for the implementation of the present invention.
Most of the above mercury compounds are used medicinally as diuretic agents at various doses. The mercurial compound used in accordance with the present invention is not employed as a diuretic agent, and can therefore be administered in considerably lesser doses than those ordinarily applied to induce diuresis. However, there may be cases where a dose of mercury equivalent to that prescribed as a diuretic agent may be employed in combination with an anti-bacterial agent, for the practice of the present invention.
In many cases, a dose of one milliram of mercury per day, in the form of one of the above-mentioned mercury compounds, is sufficient to obtain the results sought by the present invention. Larger doses can of course be employed, so that in general it can be said that the present invention employs 1 to 15 ° C of mercury per day for an adult.
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1¯e :) "" '1S ".... ¯ ..¯: .1. R # -i; ..... ¯ ... pI' .. or # ¯Or. ::, :: - .: ..-- sules -: '-. À' -: e. taolettes, which 'cuver.t 0 == - 3 è "' 1ini5: 'reu: .e ....... - times rr day. Thus, the unit dose T.ercury ncjt ... J¯ ':;' . :: .........-:) -... 1 ..... ", ........; 1., ...... a ..:; ..... "':' ¯ \ ... ::: '. & .."' Î-- 'he.l. -.... L ..- Ç, .. vary' r.lT 'r' -, 1.1 e: about 150.
In a particular example, tablets containing a: .mioioiqu =, un- uiîonani: e or a derivative of ni- zr, Jùrane t: mrā'atique ^ ent eiiicient and containing é ,,: ale- ment 1 &, 3 5: ': l cnlor ^ er odrine (equivalent to 10 Mb of :: l;. \ R ::;. LN ;;: 4tallic) can be administered 1: 10 times per day. The maximum dose of mercury will of course depend on the toxicity of the particular mercury compound employed and fortunately these limits have been well defined by medical experience.
The amount of anti-bacterial vent employed in the composition will generally be the same as that ordinarily prescribed for the disease in question, but in some cases this amount may be less. Thus, the most common dose of tetracyclines is 250 mg of the antibiotic aosorbed 4 times a day. This is a purely arbitrary dose, which can be increased in some cases or decreased to 50 mg, in four daily doses. It goes without saying that, when treating children and small animals, even smaller amounts of the antibiotic can be used.
It follows from this that an appropriate unit dose of a composition referred to according to the present invention contains from 3 to 10 mg of mercury in the form of one of the above-mentioned mercury compounds and 250 mg of an antibiotic of the tetracycline type. More specifically, a unit dose may contain 3 mg of chlormerodrine and 250 mg of tetracycline with any carrier or pharmaceutical vehicle.
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acutely acceptable. These doses can be aosorinated
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..et: '"3.ieent, ci' a:. ,, -: '.-; I, -tat; nL1- t, ::: J¯O .. :: ie3 cau ::: s by di ; r ':,.> .. 7.: .., -:, -' "::; ..,: e -Piero-Dr -ani "e 'ato; nes, using the following openings!, - i -rse: .te invention, ar, 2vjl ,; c: -... e: -3 e:>: ts! J,) te: ltialis3.teurs 3es CO-1! J ::> SS mercurials are not ras in relation withfla
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nature of the specific antibacterial agent employed. These effects appear to be more a function of the action of mercury on a certain metabolic process in the
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".icrooranism, rather than on the agent ;;: 1ti-Dact.rier1. itself.
Thus, the present invention does not relate in particular to an anii-oaczàrien ^ ciïzque aent. ¯, esntibiotics, such as chlorar :: ph4nicol, penicilin and === 2:? S) ip totratrnl i, c In hlnrt6tryline. ox3ttracycline, deethylt8tracycline, erythrory cyne, streptomycin, 016andoycin, kanamycin, novobiocin, vancomycin and other antibiotics; , ": 11es can be used in combination with mercurial compounds of the type described above, to combat
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pathogenic mieroorjanisms which are resistant to these antibiotics.
Similarly, various sulfonamioes and mixtures of sulfonamides can be made active, against
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against pathogenic microorganisms resistant to sulfonamides, by the simultaneous administration of ter- cures compounds of the type indicated. Among the various sulfonamides which can be used with the mercury compounds, for the implementation of the present invention, mention may be made of sulfadiazine, sulfamethazine, sulfamerazine, sulfaisomidine, phthalylsulfathiazol, sulfodi-
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methoxine, sulfamétÍoxypyridazi: l ') esuccir.ylsulfat..l: x: ï, - sulfisoxazol, thiazolsulfon, -e and <"others.
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, ::; r; '1 :: 1is: ne :; 5 targets 3 1''1- e: 1t a: 1t.iDac ,, ('Nothing particular employed. Likewise, the frequency of dosing will remain unchanged. However, due to the increased activity
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due to anti-bacterial agents, due to the simultaneous action of mercurial zou cc-noose, the length of the milking: ient can, er. many circumstances, be toi .: i :: u.àe.
Confide we have it if '; n:' l nlus n = tu: ', practically all microorjanisms 7., - ttho: -. "Can become resistant to drugs, under appropriate conditions.!: Eu - reusentent, the use of CO '' '1) OS'S mercurials with anti-oacterial agents, such as those described above, makes the latter effective with regard to the concerns of: microoranis'Tles which are have become resistant, so that it is possible to use the comoositions according to the present invention
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to combat almost all the microoranisms patt oé4n; s ¯ram - nositive - or gram-neiative, under conditions where some or all of the mirooranisms involved are resistant to drugs.
Thus, the novel compositions according to the present invention can be used for the treatment of pyelitis and cystitis caused by hemolytic streptococcus, including the treatment of cystitis caused by proteus and coli as well as others.
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^ .: iCr07 -321.3 "teâ, in the treatment of iOStf3. ^ y '= itc and ia:
nastitc, boils, abscs / 1e acne iU2 to ±. aureus and S .1.2 ..) US, in the treatment of pneumonia, sinusitis, otitis, peritonitis and a number of other infections caused by streptomyces pyoenes, streptomyces pneumococcus and other streptococci., in the treatment of various inflammatory and suppurative processes caused by B. vulgaris, in the treatment of dysentria caused by Shig. dysentariae, in the treatment of sinusitis, otitis and meningitis caused by H. influenzae, in the treatment of gastritis caused by V. phosphorescens, in the treatment of diarrhea caused by P.
aeruginosa and in the treatment of other diseases caused by microorganisms of the Fusformis, Coryne bacterium groups,
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1.lycobacterium, Salmonella, as well as other pathogenic microorganisms. It goes without saying that infections caused by these particular microorganisms will normally be treated with the drug of choice acting on these microorganisms, this treatment being however reinforced with the aid of the mercury compound, in order to eliminate the resistance.
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auKmedicamenqof the microorganisms in question.
Example 1
500 parts by weight of sulfisoxazol, 50 parts by weight of whey? and 50 parts by weight of starch
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but are -, iicropulv5riséeb and granulated with a 10% gelatin solution in a Day blender. After passing the granulated product through a 6 mesh sieve in the wet state, it is spread on trays and dried overnight at 38 ° C. The granulated product is then passed through a screen. 12 mesh sieve and mixed with 15 parts by weight talc, 5 parts by weight stearate
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of magnesium and 9.15 parts in drowns of chlormerodrine.
The mixture is then transformed into an otter on a rotary tapping machine with a single punch, into tails of the desired granier.
One or two tablets containing 50 mg of sulfiso-xazol and 9.15 mg of chlormerodrine can be administered 4 to 6 times a day, for the treatment of furunculosis, cellulitis, pyleomephritis, cystitis and other diseases.
Example 2
500 parts by weight of sulfadiazine, 11 parts by weight of a methyl cellulose solution and 25 parts by weight of corn starch, in the form of a 16% paste, are granulated. The granulated product is passed through a 6 mesh screen and dried at 43 ° C. The granulated product is then crushed and passed through a 12 mesh screen, after which it is thoroughly mixed at 9.15 per cent. - Tons by weight of chlormerodrine, 15 parts by weight of talc, 5 parts by weight of magnesium stearate, 15 parts by weight of corn starch and 15 parts by weight of sodium alginate. The powder mixture is then made into tablets of the desired size, using customary tablet manufacturing methods.
One or two tablets containing 500 mg of sulfadiazine and 9.15 mg of chlormerodrine are used for the treatment of conditions caused by sensitive and resistant microorganisms and to the sulfadiazine.
Example 3
Tablets containing 500 mg of a mixture of equal parts of sulfadiazine, sulfamerazine and sulfamethazine, as well as 5 mg of chlormerodrine song prepared by conventional methods. These tablets are particularly effective for the treatment of:
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the PY3.rngit-e, of the ayine, ': "the ¯¯ē.-cn = a and. of the L ..:.' ::; c- tions of the urinary system. A or ± = .à = <tablets must be.r-2 -: id I1ÍnÍ3tr '; i:; S 4 to kings per Day.
Exe ""? The 2bzz; 8.e tézracyclirie and 7.5 mi 5.e c :: ïō: er.zrine are placed in hard gelatin capsules. ¯ Administering one or two capsules every 4 to 6 hours can effectively treat celulitis, pneumonia and urinary tract infections.
Example 5
Tablets containing 250 mg of chloramphenicol and 10 mg of sodium salt of ss -methoxy- [gamma] -hydroxy-mercuri propylamide or trimethylcyclopentane dicarboxylic acid are suitable for the treatment of otitis,
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sinusitis, infections of the urinary tract, and intm-, addominal infections, when administered at the rate of 1 or 2 tablets 4 to 6 times a day.
Example 6
250 mg of erythromycin and 5 mg of 1- (3'-hydroxy-
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mercuri-2'-mµthoxypropyl) -3-sodium succinylurea are dissolved in 10 to 20 ml of water. This solution can be administered intravenously at a dose of 200 to 400 mg of erythromycin every 6 hours. This composition is suitable for / treatment of infections due to streptococci and staphylococci, especially nails, boils, cellulitis, lymphangitis, pneumonia and bacteremia.
Example 7
100 mg of oxytetracycline and 3 mg of 3- (2'6
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sodium methoxy-3-hydnoxymercuripropyl) -coumarin-3-carbonate (sodium mercumallylate) dissolved in 1 to 2 ml of water or buffered saline constitute a composition suitable for administration by intramuscular injection. Such an injection performed every 6 to 8 hours produces beneficial effects.
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Example -
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ues G3Dleï.LB :, c <-ni <. =, = ni ¯ ;,: [.:;: de rntr0.:rÓ:':toï:1e 't, 5 ru,?; 'acid 3 - (..'-,;. trc.,' :. i-.3 '-: -. yoroxymrC.lri-: Tv,:;: / l) - currin-3- c-roxyliu (ac 1 =, '. 2rc..lr; :: 11ylL1Ue) -..-: 1'1 ::: .r'e;:;, è2.r the way W1CC33..C, .. , lois poer j0J.r convi: '"1'1': ...: 11.:. G.lr the trait '=.' n '= nt ue.: 7,: L¯¯:' ¯ .. .? ¯ J 2t d¯v iniections ics; goose # arinatres.
Example
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Tablets containing 50 mg of kn8mycin and 10 sis calomel are suitable for re-operative bacterial sterilization and for bacterial xaladis of the intestines, such as typhoid and para-typhoid fever.
Example 10 50 @ units of polymyxin B sulfate, 5 mg of
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neomycin sulfate, 40C zinc odcitracin units and 1 mg mercuric oxide can be ground with petroleum jelly or with mixtures of polyethylene glycol and carbowax, so as to form ointments suitable for application to superficial wounds, abrasions, tears and infecting conditions.
Example 11
150 parts by weight of Vegetable HV are hydrated with about 9000 parts by weight of water. 500 parts by weight
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u: 1 '1, <; een uC, 450 parts by weight of chloramphenicol and; 0 parts by weight of 1- (3g-hyuroxymercuri-2'-methoxy-propyl) - 3-sodium succinylurea, as well as a coloring matter and desired flavoring agents are mixed and homogenized so as to form an oral suspension useful for the treatment of typhoid fever, bacterial pneumonia and other diseases caused by micrococcus pyogenes and a variety of richettsiae,
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R.; 'E: NLJ1CATIONS.
1.- Conposition of materials, characterized in that it contains a third> atic quantity = effective rent of an anti-bacterial agent, as well as a physiolō mercury compound; i.; Ue-
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.