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La présente invention a trait à la synthèse de 5-hydroxy-
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'L méthyl-s.txiazol(4,3-e-pyrimidines substituées de différen- tes façons dans la position 3 de la molécule.
Les substances formant l'objet de la présente invention ont la formule générale @
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où R représente :H alcoyle carboxyalooyle aryle oarboxyarylo
SH
Les substances formant l'objet de la présente invention n'étaient pas connues jusqu'à présent dans la littérature;
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elles sont obtenues à partir de la 2..hydroxy-4-méthyl...6-hyd:ra- zino-pyrmidine
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Le procédé formant l'objet de la présente invention con- siste à faire réagir la substance "A" avec un acide, ou aveo un chlorure d'un acide, ou avec un anhydride acide en présente ou non d'une base, à des températures variables entre +20 et + 120 C.
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On obtient ainsi le 2 ydroxy ...méthyl..&.-àa. hydrazino- pyrimidines intermédiaires pour la synthèse des substances in- diquées dans le titre. Ainsi, par exemple, en chauffant la substance "A" avec l'aoido formique on obtient le dérivé for-
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mylique; par traitement de la substance "A" avec J..1anhydride acétique dans ltacide acétique, on prépare le dérivé acétylai- que; avec l'anhydride succinique et la pyridine, le succinate; avec le chlorure de benzoßle en suspension de NaOH/N' le benzoate.
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Pour effectuer la synthèse des 5--hydroxy-7-méthyl-s.trïa- zol(4,3-c) pyrimidines formant l'objet de la présente inven- tion, on cyclise les dérivés acyliques par chauffage à des températures comprises entre 200-300 C en l'absence de sol-
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vants. Ainsi par exemple, pour préparer la 5 hydroxy.7wméthyl.. s*triazol-(4,3-c)pyrimidine (R=H) on chauffe le dérivé formy- lique à 220-230 0 pendant 1 heure en courant de C02; d'une façon analogue on obtient la 5-hydroxy-5,7-àiméthyl-s.triazôl (4,5.c)-pyrimidine (R=CH 3) en chauffant le dérivé acétylique pendant 5-10 minutes à 280 0.
Par chauffage du suocinate pendant quelques minutes à
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280 0, on obtient l'acide 3- 5-hydroxy. 7.méthyl s.triazol (4,5-o)-PYrimidine] . # propionique (R= GH2ûH2000H) . Le chauffage pendant 2-3 heures du benzoate à 270-275 0 fournit la 3-phényl-5-hydroxY-7méthyl-s.triazol(4t3-c)pyrimidine.
Les substances formant l'objet de la présente invention peuvent être obtenues directement à partir de la substance "A" sans isoler les dérivés acyliques intermédiaires. En ef- fet, par ébullition de la substance "A" avec de l'anhydride phtalique dans la pyridine pendant 20 minutes on obtient
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l'acide 3- 5-hydroxy-7-méthyl..s.triazol( 4, 3-c) .pyrimidine o.benzoique (R=O6H4COOH, ortho), ou bien, en faisant réagir la substance "A" avec du sulfure de carbone dans la pyridine
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à l'ébullition, on obtient la 3-meroapto-5-hydroxy-7-méthyl- s .triazoi(4,3-c)-pyrimidine (R=SH).
Les substances formant l'objet de la présente invention exercent une activité sur la circulation du sang et abaissent la pression artérielle systémique, En outre, les mêmes sub- stances peuvent être employées comme stabilisateurs d'émulsions photographiques. Les exemples suivants sont donnés pour illus- trer la présente invention sans toutefois en limiter le domai- ne.
Exemple 1
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2-hydroxy-4-méthyl6 hydraz.nopyximidine .
2 g de 2-hydroxy-4-méthylthiopyrimidine (obtenus d'après R.L# WHEELBR, D.]1. Mc MANDE Am.Chem. J., 42, 431(1909)et 2 g d'hydrate d'hydrazine à 50% sont chauffés pendant 1 heure sur un bain d'huile maintenu à la température de 115 0.
A la température de 80 0 un vif dégagement de méthyl- meroaptane se produit, et la masse semi-fluide se solidifie.
On laisse refroidir et on délaie la masse blanche solide avec 10 om3 d'eau. La partie solide est filtrée et lavée deux fois à l'eau.
Le produit brutaprès séchage, pèse 1,75 g. Après deux cristallisations de l'eau et décoloration avec du charbon,
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le produit 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pyrimidino se pré- sente sous forme de petites aiguilles blanches aplaties bril- lantes de p. f. 265-266 Q (avec décomposition et effervescence) (Fisher-John).
On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 0,310 g de
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2-hydroxY-4-mêthyl-6-hydrazino-pyrimidine avec 20 cm3 d'acé- tone .
Après 12 heures de repos à température ambiante on filtre le précipité, on lave à l'acétone et on sèche. Le produit brut pèse 0,320 g. Après cristallisation de l'acétone, le
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produit, la 2-hydroxy-4-méthyl-6(21-isopropylidéne-hydrazino)- pyrimidine, se présente sous forme de petits cristaux blancs de p.f . 227-228 C (F.J.).
Exemple 2
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5-hydroxy..7méthyl-.s . tria zol ( 4, 3-c } pyrimid .ne .
On fait bouillie à reflux 1 g de 2-hydroxy-4-méthyl-6- hydrazinopyrimidine pendant 2-heures .avec 10 cm3 d'acide for- tnique à 98-100 c. la solution jaune est évaporée à sec sous vide et le résidu (1,1 g) est chauffé à 220-230 pendant 1 heure, en courant de CO2.
Le produit solide est finement pulvérisé et sublimé sous vide (230 C;0,1 mmHg).
Le sublimé est cristallisé du méthylcellosolve et décoloré avec du charbon. On obtient le produit 5-hydroxy-7-méthyl-s.
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trÏazol(4,3-c)-pyrimidine en petits cristaux brillants de p.f.
270-271 0. (F.J.) Exemple 3
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5-hydboxy-3, 7-diméthyl-s,triazol.(4,3-c)pyrimidine. On dissout 1 g da 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pynmi- dine dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, contenant 0,760 g d'anhydride acétique. On chauffe légèrement sur un bain-.marie tiède, afin de dissoudre complètement la partie solide.
On laisse reposer 12 h à température ambiante.
On évapore à sec. Le résidu huileux traité avec un peu d'alcool éthylique et d'éther éthylique se transforme en un solide blanc. On filtre, on lave à l'éther et on sèche. On obtient 1,150 g de produit blanc pulvérulent.
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La substance 2-hydroxy-4-méthyl-6(2 !-aoétylhydrazino) '- pyrimidine fond presque complètement à 230 C environ, elle recristallise après quelques degrés et elle fond de nouveau définitivement à proximité de 275 C.
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0,5 g de 2-hydroxy-4-wéthyl-6-(2t-aaétyl-hydrazino)-
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pyrimidine, obtenus de cette façon sont chauffés pendant 5-10 minutes à la température de fusion (environ 280 C) .
La masse fondue, resolidifiée par refroidissement, est moulue finement et sublimée sous vide (240 C; 13 mmHg). On
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obtient ainsi un produit blano, la 5-hydroxy3,7diméthy.-s. triazol(4,5-o)pyrimidine de p.f. 275-27600. (F.J.) Exemple 4 Acide 3- 1:ShYdox;Y"'!7...méthylstriazol(4,3...o)pyrimidine J(5 propionique,
On fait bouillir à reflux 1 g de 2-hydroxy-4-méthyl-6-
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hydrazino-pyrîmïdine pendant 15 minutes avec 0,8 g d'anhydride succinique et 25 om3 de pyridine anhydre.
Après 12 heures on filtre le précipité, qui après séchage
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pèse 1,520 g. Le produit 2"hydroxy-4-méthyl-6(21-sucoînyl- hydrazino)pyrimidine fond avec une légère effervescence à 230-231 C environ, il redevient tout de suite solide et fond de nouveau définitivement à environ 264 C.
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0,5 g de 2-hydroxy-4-méthylool-6-(21-snacinyl-hydrazino) pyrimidine sont chauffés pendant quelques minutes à 270-280 0.
Par refroidissement, le produit fondu, devient de nouveau solide.
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Après trois cristallisations de méthylcl7.osolve, l'acide 3- C5 hydroxyr7..mêthyl-s.triazol(4,3-o)pyrimidina .-propio- nique, qui est un produit blanc pulvérulent, présente un p.f. de 280-282 C (fusion huileuse) (F.J.).
Exemple 5
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3-phényl..5..hydroxy-7-méthyl.-s . tri a z ol ( ., 3-c ) ..pyrimid ine . 3 gode 2-hydroxy-4-méthyl-6-hydrazino-pyrimidino sont mis en suspension dans 75 cm3 de NaOH/N. On ajoute 6 cm3 de chlo- rure de benzoyle et on agite à température ambiante pendant 2 h.
Après une demi-heure de repos on filtre la précipité qui, après séchage, pèse 4,65 g.
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Après cristallisation de l'acide acétique dilué, on ob-
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tient la 2-hydroxy-4-méthyl-6(2'-benzoyl-hydrazino)-pyrimidine en cristaux blancs qui fondent à 293-294 C et deviennent de nouveau solides à 295 0.
On chauffe 1 g du produit ainsi obtenu à sec pendant 2-3 h à 270-275 0 et 15 mmHg. Le résidu est purifié par cristallisa- tion de l'acide acétique. On obtient 0,400 g de 3-phényl-5-
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hydroxy-7 méthyl.s.triazol(43-cjpyrimidine en cristaux blancs qui ne fondent pas jusqu'à 300 C.
Exemple 6
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Acide 3 [5-hydroxy-7-méthyl-s,triazol(4,3-c)pyrimidine Z o.ben- zoique, On fait bouillir à reflux 1 g de 2hydroxy-4-méthyl-.6- hydrazino-pyrimidine pendant 20 minutes avec 1,05 g d'anhydride phtalique et 25 cm3 de pyridine anhydre
Après 12 h de repos à température ambiante on filtre le précipité qui, après séchage', pèse 1,530 g.
Le produit est purifié par cristallisation de la diméthyl-
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formamide, On obtient ainsi l'acide 3- (5-hYdrOXY-7MméthYl-s. triazol(4,3..c}pyrimidin o.ben zoique sous forme de poudre blanche de p.f . supérieur à 300 0 (F.J), Exemple 7
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3 mercapto.-5hydroxy-7.-méthyl s.triazol(43-c)-pyrimi.dine. On fait bouillir à reflux 1 g de 2 hydroxy-4-méthyl 6..
.hydrazino-pyrimidine pendant 8 heures avec 34 cm3 de pyridine anhydre et 7 om3 de sulfure de carbone--.
Pendant le reflux on note un dégagement d'hydrogène sul- furé ; en même temps un nouveau produit cristallin brillant se forme.
Après 12 heures de repos à température ambiante on filtre le précipité qui, après séchage, pèse 1,250 g à l'état brut.
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Le produit, la 3-meroapto..5-hydroxy-7-méthyl-s.triazol
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The present invention relates to the synthesis of 5-hydroxy-
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L methyl-s.txiazol (4,3-e-pyrimidines substituted in various ways in position 3 of the molecule.
The substances forming the object of the present invention have the general formula @
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where R represents: H alkyl carboxyalooyl aryl oarboxyarylo
SH
The substances forming the object of the present invention were not known until now in the literature;
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they are obtained from 2..hydroxy-4-methyl ... 6-hyd: razino-pyrmidine
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The process forming the object of the present invention consists in reacting the substance "A" with an acid, or with a chloride of an acid, or with an acid anhydride in the presence or absence of a base, at variable temperatures between +20 and + 120 C.
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This gives 2 ydroxy ... methyl .. & .- aa. hydrazino-pyrimidines intermediates for the synthesis of the title substances. Thus, for example, by heating the substance "A" with the aoidoformic one obtains the solid derivative.
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mylic; by treating substance "A" with acetic anhydride in acetic acid, the acetyl derivative is prepared; with succinic anhydride and pyridine, succinate; with benzoate chloride in suspension of NaOH / N 'the benzoate.
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In order to carry out the synthesis of the 5 - hydroxy-7-methyl-s.trizol (4,3-c) pyrimidines forming the object of the present invention, the acyl derivatives are cyclized by heating at temperatures between 200-300 C in the absence of soil
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vants. Thus, for example, to prepare 5-hydroxy-7-methyl-s * triazol- (4,3-c) pyrimidine (R = H) the formalin derivative is heated at 220-230 0 for 1 hour under a stream of CO 2; in a similar fashion, 5-hydroxy-5,7-imethyl-s.triazôl (4,5.c) -pyrimidine (R = CH 3) is obtained by heating the acetyl derivative for 5-10 minutes at 280 ° C.
By heating the suocinate for a few minutes at
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280 0, 3-5-hydroxy acid is obtained. 7.methyl s.triazol (4,5-o) -PYrimidine]. # propionic (R = GH2ûH2000H). Heating for 2-3 hours of benzoate at 270-275 0 affords 3-phenyl-5-hydroxY-7methyl-s.triazol (4t3-c) pyrimidine.
The substances forming the object of the present invention can be obtained directly from the substance "A" without isolating the intermediate acyl derivatives. In fact, by boiling the substance "A" with phthalic anhydride in pyridine for 20 minutes one obtains
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3- 5-hydroxy-7-methyl..s.triazol (4, 3-c) .pyrimidine o.benzoic acid (R = O6H4COOH, ortho), or by reacting substance "A" with carbon disulphide in pyridine
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on boiling, 3-meroapto-5-hydroxy-7-methyl-s .triazoi (4,3-c) -pyrimidine (R = SH) is obtained.
The substances forming the object of the present invention exert an activity on the circulation of the blood and lower the systemic arterial pressure. Furthermore, the same substances can be employed as stabilizers of photographic emulsions. The following examples are given to illustrate the present invention without, however, limiting its scope.
Example 1
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2-hydroxy-4-methyl6 hydraz.nopyximidine.
2 g of 2-hydroxy-4-methylthiopyrimidine (obtained from RL # WHEELBR, D.] 1. Mc MANDE Am. Chem. J., 42, 431 (1909) and 2 g of hydrazine hydrate at 50 % are heated for 1 hour on an oil bath maintained at a temperature of 115 0.
At a temperature of 80 °, a sharp evolution of methyl meroaptane takes place, and the semi-fluid mass solidifies.
It is left to cool and the solid white mass is stirred with 10 om3 of water. The solid part is filtered and washed twice with water.
The crude product, after drying, weighs 1.75 g. After two crystallizations of water and discoloration with charcoal,
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the product 2-hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidino occurs as small shiny flattened white needles of p. f. 265-266 Q (with decomposition and effervescence) (Fisher-John).
0.310 g is boiled under reflux for 4 hours.
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2-hydroxY-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidine with 20 cm3 of acetone.
After standing for 12 hours at room temperature, the precipitate is filtered off, washed with acetone and dried. The crude product weighs 0.320 g. After crystallization of acetone, the
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product, 2-hydroxy-4-methyl-6 (21-isopropylidene-hydrazino) - pyrimidine, occurs as small white crystals of m.p. 227-228 C (F.J.).
Example 2
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5-hydroxy..7methyl-.s. tria zol (4, 3-c} pyrimid .ne.
1 g of 2-hydroxy-4-methyl-6-hydrazinopyrimidine is boiled under reflux for 2 hours with 10 cm3 of formic acid at 98-100 c. the yellow solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue (1.1 g) is heated at 220-230 for 1 hour, in a stream of CO2.
The solid product is finely pulverized and sublimated under vacuum (230 C; 0.1 mmHg).
The sublimate is crystallized from methylcellosolve and decolorized with charcoal. The product 5-hydroxy-7-methyl-s is obtained.
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triazol (4,3-c) -pyrimidine in small shiny crystals of m.p.
270-271 0. (F.J.) Example 3
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5-hydboxy-3, 7-dimethyl-s, triazol. (4,3-c) pyrimidine. 1 g of 2-hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pynmidine is dissolved in 10 cm3 of glacial acetic acid, containing 0.760 g of acetic anhydride. It is heated slightly on a lukewarm water bath, in order to completely dissolve the solid part.
It is left to stand for 12 h at room temperature.
It is evaporated to dryness. The oily residue treated with a little ethyl alcohol and ethyl ether turns into a white solid. It is filtered, washed with ether and dried. 1.150 g of powdery white product are obtained.
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The substance 2-hydroxy-4-methyl-6 (2! -Aoetylhydrazino) '- pyrimidine melts almost completely at about 230 C, it recrystallizes after a few degrees and it melts again definitively near 275 C.
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0.5 g of 2-hydroxy-4-methyl-6- (2t-aaetyl-hydrazino) -
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pyrimidine, obtained in this way are heated for 5-10 minutes at the melting temperature (about 280 C).
The melt, resolidified by cooling, is finely ground and sublimated under vacuum (240 C; 13 mmHg). We
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thus obtains a white product, 5-hydroxy3,7diméthy.-s. triazol (4,5-o) pyrimidine from m.p. 275-27600. (F.J.) Example 4 Acid 3- 1: ShYdox; Y "'! 7 ... methylstriazol (4.3 ... o) pyrimidine J (5 propionic,
1 g of 2-hydroxy-4-methyl-6- is boiled under reflux.
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hydrazino-pyrimidine for 15 minutes with 0.8 g of succinic anhydride and 25 µm3 of anhydrous pyridine.
After 12 hours the precipitate is filtered off, which after drying
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weighs 1,520 g. The product 2 "hydroxy-4-methyl-6 (21-sucoinyl-hydrazino) pyrimidine melts with a slight effervescence at approximately 230-231 C, it immediately becomes solid again and melts again definitively at approximately 264 C.
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0.5 g of 2-hydroxy-4-methylool-6- (21-snacinyl-hydrazino) pyrimidine are heated for a few minutes at 270-280 0.
On cooling, the molten product becomes solid again.
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After three crystallizations of methylcl7.osolve, 3- C5 hydroxyr7..methyl-s.triazol (4,3-o) pyrimidina-propionic acid, which is a powdery white product, exhibits a m.p. from 280-282 C (oily melt) (F.J.).
Example 5
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3-phenyl..5..hydroxy-7-methyl.-s. tri a z ol (., 3-c) ..pyrimid ine. 3 dildo 2-hydroxy-4-methyl-6-hydrazino-pyrimidino are suspended in 75 cm3 of NaOH / N. 6 cm3 of benzoyl chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 h.
After standing for half an hour, the precipitate is filtered off which, after drying, weighs 4.65 g.
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After crystallization of dilute acetic acid, one obtains
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holds 2-hydroxy-4-methyl-6 (2'-benzoyl-hydrazino) -pyrimidine in white crystals which melt at 293-294 C and become solid again at 295 0.
1 g of the product thus obtained is heated to dryness for 2-3 h at 270-275 0 and 15 mmHg. The residue is purified by crystallization of acetic acid. 0.400 g of 3-phenyl-5- is obtained.
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7-hydroxy methyl.s.triazol (43-cjpyrimidine in white crystals that do not melt until 300 C.
Example 6
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3 [5-hydroxy-7-methyl-s, triazol (4,3-c) pyrimidine Z o.benzoic. 1 g of 2-hydroxy-4-methyl-.6-hydrazino-pyrimidine is boiled under reflux for 20 minutes with 1.05 g of phthalic anhydride and 25 cm3 of anhydrous pyridine
After standing for 12 h at room temperature, the precipitate is filtered off which, after drying, weighs 1.530 g.
The product is purified by crystallization of dimethyl-
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formamide, 3- (5-hYdrOXY-7MmethYl-s. triazol (4,3..c} pyrimidin o.ben zoic acid is thus obtained in the form of a white powder of mp greater than 300 0 (FJ), Example 7
EMI6.5
3 mercapto.-5hydroxy-7.-methyl s.triazol (43-c) -pyrimi.dine. 1 g of 2 hydroxy-4-methyl 6 is boiled under reflux.
.hydrazino-pyrimidine for 8 hours with 34 cm3 of anhydrous pyridine and 7 om3 of carbon disulphide--.
During reflux there is an evolution of hydrogen sulphide; at the same time a new bright crystalline product is formed.
After standing for 12 hours at room temperature, the precipitate is filtered off which, after drying, weighs 1.250 g in the raw state.
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The product, 3-meroapto..5-hydroxy-7-methyl-s.triazol
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