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La présente invention se rapporte à de nouvelles composi tions pharmaceutiques et plus particulièrement à de nouvelles com- positions pharmaceutiques qui possèdent une intéressante activité antibactérienne,en particulier à l'égard des infections de Salmonella.
On a découvert que l'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone- 3-carboxylique et son sel sodique possèdent une activité antibac- térienne intéressante. La synthèse de l'acide l-méthyl-6-nitro- 4-quinolone-3-carboxylique et de son sel sodique est décrite par J. R. Price dans l'Australian Journal of Scientific Research, Series A Physical Sciences, 1949, Volume N 2, pages 279-280 et par
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J.L. Drummond et F. N. Lahey ibidem page 635. Ces articles traitent de celles des compositions liquides contenant soit l'acide 1- méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique., soit son sel sodique, qui sont incidentes aux procédés décrits de synthèse et de sépa- ration, mais en font partie.
Toutefois, on a découvert à présent que ces compositions liquides ne conviennent pas, par elles-mêmes du point de vue pharmaceutique et/ou physiologique au traitement et à la prophylaxie d'infections bactériennes, qui constituent des applications auxquelles, grâce à la découverte précitée, elles pourraient autrement être appliquées.
La présente invention a pour objet des compositions phar- maceutiques acceptables physiologiquement pour le traitement et la prophylaxie d'infections bactériennes et en particulier d'infection de Salmonella, qui contiennent comme ingrédient ou ingrédients
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actifs l'acide l--méthyl--6-nitro"4.-quinolone-3-carboxylique et/ou son sel sodique ainsi que des excipients pharmaceutiques non toxiques et facultativement d'autres agents antibactériens connus.
Comme compositions appropriées de la présente invention, on peut mentionner, par exemple, des compositions pour l'application systématique au traitement et à la prophylaxie d'infeections bacté- riennes, en particulier des infections de Salmonella, qui se pré- sentent sous la forme de compositions pouvant être administrées par voie buccale ou parentérale.
Les compositions de la présente invention qui sont desti- nées à être administrées par voie buccale contiennent le ou les in- grédients actifs indiqués et des excipients pharmaceutiques clas- siques communément utilisés dans les préparations destinées à être' administrées par voie buccale en médication humaine et vétérinaire.
Ce sont, par exemple, des compositions solides telles que des com- primés et des pilules, et des granules ou des poudres susceptibles de se disperser, et des préparations semi-solides et liquides, par exemple des sirops, solutions et dispersions, acceptables en pharma-
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cie et en physiologie, soit pour l'administration tels quels, soit après conditionnement d'une façon appropriée, par exemple, en capsules.
Les préparations appropriées destinées à former des so- lutions d'acide 1--miéthyl-6-.ni tro-4-q7aiyiolone-3- carboxylique sont limitées à des solutions sensiblement non aqueuses, en raison de l'insolubilité dans l'eau de ce composé. Ces suspensions peuvent être tant aqueuses que non aqueuses, mais la matière particulaire qu'elles contiennent doit se trouver à l'état de division fine et uniforme, et, de préférence, à l'état de particules, dont les dimensions sont inférieures à environ 100 microns.
Ces suspensions aqueuses peuvent, si on le désirecontenir des agents mouillants ou dispersants, des agents de suspension et d'autres agents ana- logues. Des compositions appropriées sous forme de solutions du
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sel sodique de l'acide 1-méthyl-6-nitro-!-quinolone-3-carboxylique sont pratiquement limitées à des solutions sensiblement aqueuses.
Des solutions du sel sodique dont l'eau est le seul solvant sont limitées par la solubilité à des.solutions d'une concentration qui ne dépasse pas environ 0,5%. Ces solutions, même si elles sont tamponnées et adéquatement modifiées quant à l'alcalinité et au goût présentent donc une utilité pratique réduite pour des traite- ments par voie buccale.
Les compositions de la présente invention destinées à être. administrées par voie buccale comprennent également des compositions à base d'aliments ou conçues pour être mélangées à des aliments, par exemple et en particulier, des compositions à usage vétérinaire.
Comme compositions vétérinaires appropriées, on mentionnera, par exemple, des compositions alimentaires façonnées en noisettes ou en granules et des pré-mélanges destinés à être mélangés à la nourri- ture des. animaux, comme des préparations contenant des diluants inertes non toxiques tels que la craie., le talc., le kaolin, l'urée et le lactose, qui seront ajoutées aux denrées alimentaires solides,
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telles que des farines alimentaires et des concentrés, ou à des aliments liquides tels que l'eau ou le lait.
Les compositions de la présente invention qui sont des- tinées à une administration parentérale se présentent, par exemple, sous la forme de solutions et de suspensions isotoniques stériles des ingrédients actifs indiqués qui peuvent être appliquées par injection, par exemple intraveineuse, sous-cutanée ou intramuscu- laire. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de solu- tions ou de suspensions aqueuses isotoniques stériles et sous for- me de solution et de suspensions non aqueuses isotoniques stériles, par exemple de suspensions huileuses.
La matière particulaire de celles des compositions qui se présentent sous la forme de suspen- sions se trouve à l'état de fine division, de préférence en parti- cules de dimensions sensiblement inférieures à 100 microns., et celles des compositions qui se présentent sous la forme de suspen-- sions aqueuses peuvent contenir, si on le désire, de petites quan- tités des agents habituellement utilisés pour faciliter la prépa- ration des dispersions.aqueuses et pour conserver leur efficacité, par exemple des agents mouillants ou dispersants et des agents de suspension.
Les solutions ou suspensions injectables de la présente invention peuvent être stérilisées par des procédés connus, par exemple la préparation aseptique, la filtration de Seitz, 1'irradia, tion, l'incorporation d'agents de stérilisation ou un traitement thermique.
Les compositions destinées à être administrées par voie buccale et parentérale peuvent facultativement contenir d'autres agents antibactériens connus et plus particulièrement d'autres agents antibactériens connus à activité systématique, par exemple et en particulier ceux qu'on sait posséder un spectre d'activité qui renforce et/ou complète celui du ou des ingrédients actifs des nouvelles compositions conformes à l'invention. Comme exemples, d'autres agents antibactériens connus,on citera des antibiotiques
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tels que les pénicillines et les tétracyclines, les sulfonamides
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tels que la 2-p-aminobenzènesulfonanlido-4t6-diméthylpyrimidine et des dérivés nitrofuraniques tels que la furazolidone.
La présente invention comprend également des compositions destinées à une application locale. Celles-ci comprennent le ou les ingrédients actifs indiqués et des excipients pharmaceutiques clas- siques communément utilisés pour préparer des compositions pharma- ceutiques destinées au traitement d'infections bactériennes lo- cales, soit externes soit internes, ou à l'application sur des sites, par exemple des plaies post-opératoires, qui nécessitent un traitement prophylactique antibactérien local. Ces compositions sont, par exemple, des crèmes, des onguents et des préparations de poudres très divisées.
Les compositions destinées à une application locale peu- vent facultativement contenir d'autres agents antibactériens connus plus particulièrement d'autres agents antibactériens connus qu'on sait être actifs quand ils sont administrés de cette façon, par exemple et en particulier ceux qu'on sait posséder un spectre d'activité qui renforce et/ou complète celui du ou des ingrédients actifs des nouvelles compositions de la présente invention. Ces'au- tres .agents .antibactériens sont, par exemple, les pénicillines, les tétracyclines, les sulfonamides et le 1:6-bis-p-chlorophényldigua- nidohexane.
Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi contenir., si on le désire d'autres agents thérapeutiques connus qui ne sont pas nécessairement des antibactériens, mais qui sont néanmoins uti- lement appliqués en même temps que des agents antibactériens, en raison, par exemple, d'un certain accroissement direct ou indirect de l'effet antibactérien ou d'une certaine action favo- rable sur certains troubles fonctionnels organiques associés, par exemple des agents antiprotozoaires, des agents anti-inflammatoires et des anti-histaminiques.
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Les compositions de la présente invention peuvent être appliquées directement ou indirectement au traitement et à la pro- phylaxie d'infections bactériennes, en particulier d'infections de Salmonella chez l'homme -et les animaux.
L'invention est illustrée, sans y être limitée, par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids: EXEMPLE 1. -
Un mélange de 100 parties d'acide 1-méthyl-6-nitro-4- quinolone-3-carboxylique et de 100 parties de phosphate de calcium est granulé par l'addition d'une quantité suffisante d'une pâte aqueuse d'amidon de mais à 10%. On fait passer les granules par un crible 16 mesh et on les sèche ensuite à 50-55 C. On fait passer de nouveau les granules séchés par un crible 16 mesh et on y ajoute ensuite 1 partie de stéarate de magnésium et on presse le mélange.
On obtient ainsi des comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 2. -
A un mélange agité de 100 parties de vaseline liquide, de 100 parties d'alcool cétylique et de 10 parties d'heptadéca- éthyléneoxycétanol chauffé à 60 C dans un mélangeur classique, on ajoute graduellement une solution chauffée au préalable à 60 C préparée en dissolvant 14 parties du sel sodique de l'acide 1-méthyl 6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique dans un mélange de 70 parties de glycérol et de 1130 parties d'eau. On poursuit l'agitation jusqu'au moment où il se forme une crème et que la température tombe à 40 C.
On homogénéise ensuite le mélange en le faisant passer dans un bro- yeur colloïdal et l'on obtient ainsi une crème propre à l'application topique à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 3.-
On mélange 1 partie de lécithine de soya raffinée, 0,1 par- tie du produit de condensation de mono-oléate de sorbitan et d'oxy- de de polyéthylène, 0,5 partie de polyvinyl-pyrrolidone et 0,2
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partie de p-hydroxybenzoate de méthyle avec 98 parties d'eau exempte de substances pyrogénées et on stérilise le mélange en le chauffant en autoclave sous une pression de 10-15 livres/pouce carré (0,70-1,05 kg/cm2) pendant 30 minutes. A la base aqueuse stérile ainsi obtenue on ajoute 10 parties du sel sodique micro- pulvérisé et stérilisé de l'acide 1-méthyl-6-nitro-4-quinolone- 3-carboxylique. On broie le mélange pendant 15 minutes dans un broyeur à boulets et on obtient ainsi une suspension stérile. propre à une administration parentérale à des fins thérapeuti- ques.
EXEMPLE 4.-
On mélange dans un mélangeur classique 80 parties du sel calcique micro-pulvérisé stérile de la phénoxyméthyl-pénicilline, 100 parties du sel sodique micro-pulvérisé stérile de l'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique et 1 partie de méthyl- cellulose stérile et on y ajoute une solution de 1 partie de léci- thine de soya raffinée et de 0,2 partie de produit de condensation de mono-oléate de sorbitan et d'oxyde de polyéthylène dans 30 par- ties d'éther, solution qui .a été stérilisée par filtration. On agite le mélange jusqu'au moment où l'éther est évaporé après quoi on le sèche et on le fait passer dans un micro-pulvérisateur.
On obtient ainsi une poudre susceptible de se disperser dans l'eau, propre à être administrée par voie parentérale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 5.-
On chauffe lentement sous agitation à une température de , 120 C un mélange de 2 parties de stéarate d'aluminium et de 98 par- ties d'huile d'arachide. On maintient cette température pendant 1 heure et la gélification s'achève, et on porte ensuite la tempéra- ture à 150 C, température qu'on maintient pendant 1 heure encore.
On refroidit ensuite le gel et on y incorpore en agitant 10 par- ties du sel sodique micro-pulvérisé stérile de l'acide 1-méthyl-6-
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nitro-4-qninolone-3-c/rboxylique. On obtient ainsi une suspension propre à être injectée par voie intra-iausculaire à des fins théra-
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peutiques.
EXEMPLE 6.-
Un mélange de 250 parties du sel sodique de l'acide 1-mé-
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thyl-6-ni tro-4-quinolone-3-carboxyli que, de 80 parties d'amidon de mais et de 20 parties de lactose est granulé par addition d'une quantité suffisante d'une pâte d'amidon de mais à 6%. On fait passer les granules par un crible 8 mesh et on les sèche ensuite à 50 C.
Après un nouveau passage par un crible 16 mesh, on ajoute 0,5 par- tie de .stéarate de magnésium et on presse le mélange. On fait tourner les comprimés dans un récipient classique et on les enrobe d'une solution préparée à partir de 1 partie d'alcool cétylique, de 1 partie d'acide stéarique, de 2 parties de shellac et de 6 parties d'éthanol.Après l'enrobage, les comprimés sont séchés et le processus d'enrobage est répété jusqu'au moment où on obtient une couche de l'épaisseur désirée. On obtient ainsi des comprimés enrobés, propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 7.-
On broie dans un broyeur à boulets pendant 4 heures un mé- lange de 10 parties d'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxy- lique, de 20 parties de saccharose, de 0,05 partie du produit de condensation d'alcool cétylique et d'oxyde de polyéthylène, de 1 partie de carboxyméthylcellulose, de 0,2 partie de p-hydroxy- benzoate de méthyle et de 85 parties d'eau. Après l'addition d'un ar5me et d'un colorant appropriés, on obtient une suspension propre à être administrée par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 8.-
On mélange dans un mélangeur classique 900 parties de sucre à glace, 20 parties de gomme adragante et 35 parties du sel
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sodique de l'acide 1-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-eai,boxylique et on y ajoute ensuite une solution préparée à partir de 2,5 parties de p-hydroxybenzoate de méthyle, de 0,25 partie de p-hydroxybenzo-
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.ate de propyle, de 0,75 partie d'un produit de condensation d'alcool cétylique et d'oxyde de polyéthylène et de 35 parties d'éthanol
74 O.P. On poursuit le mélange et on ajoute suffisamment d'éthanol aqueux à 50% pour obtenir une masse se prêtant à la granulation..
On granule la masse en la faisant passer par un crible 12 mesh, et on sèche les granules à 50 C. On introduit les granules séchés dans un mélangeur à tambour;, on ajoute 6 parties d'un arôme de fraise et on poursuit le mélange jusqu'au moment où le produit devient homogène. On obtient ainsi des granules susceptibles de se disperser dans l'eau, propres à être administrés par voie buccale, à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 9 . -
On introduit dans un mélangeur classique un mélange de
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180 parties de 2-p-aminobenzènesulfonamido-l:6-diméthylpyrimidine finement broyées de 30 parties d'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolo- ne-3-carboxylique, de 700 parties de sucre à glacer et de 10 parties de gomme adragante. Une solution préparée à partir de 2 parties de p-hydroxybenzoate de méthyle, de 0,2 partie de p-hydroxybenzoa- te de propyle, de 1,5 partie d'un produit de-condensation d'alcool cétylique et d'oxyde de polyéthylène et de 35 parties d'éthanol est ajoutée au mélange agité, addition qui est suivie d'une addition d'une quantité suffisante d'éthanol aqueux à 50% pour obtenir une masse se prêtant à la granulation.
On granule la masse en la faisant passer par un crible 12 mesh et on la sèche à 50 C. Après avoir ajouté un arôme approprié on obtient des granules susceptibles de se disperser dans l'eau, propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 10.-
On granule un mélange de 500 parties du sel sodique de l'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique et de 70 parties de phosphate de calcium par l'addition d'une quantité suf- fisante d'une pâte aqueuse d'amidon de mais à 10%. On fait passer la masse par un crible 12 mesh et on sèche les granules à 60 C
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jusqu'au moment où leur teneur en humidité tombe au-dessous de 0,5% On mélange 100 parties de phénoxyméthyl-pénicilline potassique et 5 parties de stéarate de magnésium en les faisant passer par un crible 60 mesh et on mélange le mélange criblé ainsi obtenu avec les granules et on presse le mélange résultant.- On obtient ainsi des comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 11.-
On granule un mélange de 250 parties de 2-p-aminobenzène-
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sulfonamido-±:6-duaéthylpyrimidine, de 250 parties du sel sodique de l'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique et de 75 parties d'amidon de mais par l'addition d'une pâte d'amidon de mats à 10%. On fait passer la matière granulaire par un crible 12 mesh et on sèche les granules ainsi obtenus à 50 C. On ajoute aux granules séchés 1,5 partie de stéarate de magnésium et on presse le mélangeen comprimés propres à être administras par voie buccale à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 12.-
On granule un mélange de 150 parties du sel sodique de
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l'acide 1-méthyi-6-nitro-4-quinolone-3-càrboxylique, de 300 par- ties d'acide acétyl-salicylique, de 32,5 parties d'acide citrique, et de 130 parties d'amidon de mais par addition d'une quantité suffisante d'éthanol. On fait passer la masse granulaire par un crible 12 mesh et on sèche les granules à 50 C. Apres un nouveau criblage sur un crible 16 mesh, on mélange les granules avec 100 parties de phosphate de calcium, 65 parties de lactose et 7 parties de stéarate de magnésium.
On presse ensuite le mélange ainsi obtenu en comprimés propres à être administrés par voie buccale à des fins thérapeutiques*
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EXEMPLE 13.-
On mélange 20 parties de furazolidone, 20 parties d'acide
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1-.éthyl -b-ritro-.4-quinolone-3-carboxylirue, 7 parties d'oxyde de fer et 150 parties de talc dans un mélangeur approprié. On broie ensuite le mélange et on le mélange avec 350 parties de talc dans un mélangeur approprié.
On obtient ainsi un pré-mélange propre à être ajouté à la nourriture pour animaux à des fins thérapeutiques EXEMPLE 14. -
A un mélange agité de 200 parties d'acide stéarique et de 5 parties d'alcool cétostéarylique chauffé à 65 C. dans un mé- langeur classique, on ajoute une solution à 60 C préparée à partir de 80 parties de glycérol, de 12 parties de triéthanolamine, de 3,6 parties d'hydroxyde de sodium, de 10 parties du sel sodique
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de 1'* acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-oarboxylique et de 700 parties d'eau, et on poursuit l'agitation après le mélange tandis qu'on laisse tomber la température à 40 C.
On homogénéise ensuite le mélange en le faisant passer dans un broyeur colloidal et on obtient ainsi une crème à absorption rapide, propre à l'application topique à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 15.-
On ajoute sous agitation une solution de 0,1 partie du
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sel sodique de l'acide 1-ié thyl-b-n.itr o-!-qainolone-3-carbcxyliaue dans 2 parties d'eau distillée chauffée à 65 C à un mélange de 10 parties de lanoline et de 87 parties de paraffine blanche molle chauffé à 65 C. On poursuit l'agitation jusqu'au moment où le mélange de v i ent froid et on obtient ainsi un onguent propre à des applications topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 16. -
Une solution préparée à partir de 5 parties du sel sodique
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de l'acide 1-u.éthyl-b-nitro-!-uinolone-3-ca.rboxylique, de 5 parties de glycérol, de 0,15 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle,de 0,02 partie de p-hydroxybenzoate de propyle, de 0,5 partie de lauryl-
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sulfate de sodium et de 90 parties d'eau est chauffée à 60 C et ajoutée, sous agitation, à un mélange fondu de 1,5 partie d'alcool cétostéarylique et de 0,1 partie de cire blanche. On agite le mélange rapidement jusqu'au moment où on obtient une émulsion uniforme après quoi on le laisse refroidir lentement sous agitation continue. On obtient ainsi une lotion propre à des applications topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 17. -
On mélange uniformément 100 parties du sel sodique de l'a-
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cide l-méthyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxy1ique avec 100 parties de lactose et on introduit ensuite le mélange résultant dans des capsules de gélatine dure.
EXEMPL 18.-
On mélange 100 parties du sel sodique de l'acide 1-méthyl- 6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique avec 300 parties d'nuile d'ara-- chide. On introduit ensuite le mélange dans des capsules de géla- tine molle.
EXEMPLE 19.-
On mélange intimement 25 parties de chlorhydrate de chloro- tétracycline pulvérisé, 25 parties du'sel sodique de l'acide 1-mé- thyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylique et 250 parties de vaseline liquide et on ajoute le mélange à un mélange de 1200 parties de vaseline blanche et de 170 parties de lanoline anhydre. On agite le mélange jusqu'à une consistance uniforme et on le laisse refroi- dir ensuite à la température ordinaire après quoi on l'introduit dans des tubes. On obtient ainsi un onguent propre aux applications topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 20.-
A un mélange intime de 25 parties de carbonate de magnésium et de 50 parties d'amidon de blé on ajoute graduellement un mélange de 100 parties du sel sodique de l'acide l-méthyl-6-nitro-4-quinolo-. ne-3-carboxylique et de 100 parties de chlorhydrate d'oxytétracycii-
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ne. On obtient'ainsi une poudre à saupoudrer propre à des applica- tions topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 21.-
A un mélange de 380 parties d'huile d'olive et de 20 parties d'acide oléique chauffé à 80 C on ajoute une solution pré- parée à partir de 91,7 parties d'hydroxyde de potassium, de 50 parties de glycérine et de 100 parties d'eau. On agite le mélange et on le chauffe à 80 C jusqu'.au moment où la saponification est complète. A la solution chaude, on ajoute une solution à 60 C de 10 parties du sel sodique de l'acide 1-méthyl-6-nitro-4-quinolone- 3-carboxylique dans suffisamment d'eau pour obtenir 1000 parties du produit final. Après agitation jusqu'à une consistance uniforme, on laisse refroidir le produit à la température ordinaire. On ob- tient ainsi un onguent propre à des applications topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 22 , -
On dissout dans 90 parties d'eau exempte de substances py- rogénées, 0,1 partie de sel sodique de l'acide 1-méthyl-6-nitro-4- quinolone-3-carboxylique et 9 parties de chlorure de sodium., On introduit la solution dans des ampoules qui sont ensuite chauffées en autoclave pendant 30 minutes sous une pression de 10-15 livres/ pouce carré (0,70-1,05kg/cm2). On obtient ainsi une solution propre à des applications topiques à des fins thérapeutiques.
EXEMPLE 23.-
On met en suspension uniforme 1,25 partie d'acétate d'hy- droeortisone dans une solution préparée à partir de 0,25 partie du
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sel sodique de l'acide 1-méthyl-b-nitro-4-qu3.nolone-3-carboylique, de 5 parties de glycérine, de 1,5 partie d'un produit de condensa- tion de l'alcool cétylique et d'oxyde de polyéthylène et de 50 cm3 d'eau et on ajoute la suspension à un mélange agité de 5 parties de vaseline liquide, de 10 parties d'huile d'arachide et de 7 parties d'alcool cétylique chauffé à 60 C. On agite le mélange jusqu'
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au moment où l'émulsification est complète et jusqu'au moment où le produit est froid. On obtient ainsi-une crème propre à des applica- tions topiques à des fins thérapeutiques.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Compositions pharmaceutiques acceptables physiologi- quement, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient
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ou ingrédients actifs l'acide 1-iséthyl-6-nitro-±-qninolone-3- carboxylique et/ou son sel sodique ainsi que des excipients phar- maceutiques non toxiques et facultativement d'autres agents anti- bactériens connus comme défini plus haut.
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The present invention relates to new pharmaceutical compositions and more particularly to new pharmaceutical compositions which have an advantageous antibacterial activity, in particular with regard to Salmonella infections.
It has been found that 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and its sodium salt possess valuable antibacterial activity. The synthesis of l-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and its sodium salt is described by JR Price in the Australian Journal of Scientific Research, Series A Physical Sciences, 1949, Volume N 2 , pages 279-280 and by
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JL Drummond and FN Lahey ibidem page 635. These articles deal with those of liquid compositions containing either 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid, or its sodium salt, which are incident to the methods described. synthesis and separation, but are part of it.
However, it has now been discovered that these liquid compositions are not, by themselves, from a pharmaceutical and / or physiological point of view suitable for the treatment and prophylaxis of bacterial infections, which constitute applications which, thanks to the aforementioned discovery , they could otherwise be applied.
The present invention relates to physiologically acceptable pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections and in particular of Salmonella infection, which contain as ingredient or ingredients
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1 - Methyl - 6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and / or its sodium salt as well as non-toxic pharmaceutical excipients and optionally other known antibacterial agents are active.
As suitable compositions of the present invention, there may be mentioned, for example, compositions for systematic application in the treatment and prophylaxis of bacterial infections, in particular Salmonella infections, which occur in the form of. compositions which can be administered orally or parenterally.
The compositions of the present invention which are intended for oral administration contain the indicated active ingredient (s) and conventional pharmaceutical excipients commonly used in preparations for oral administration in human medication and veterinary.
These are, for example, solid compositions such as tablets and pills, and dispersible granules or powders, and semi-solid and liquid preparations, for example syrups, solutions and dispersions, acceptable in pharma-
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cie and physiology, either for administration as such or after packaging in a suitable manner, for example in capsules.
Suitable preparations for forming 1 - miethyl-6-.ni tro-4-q7aiyiolone-3-carboxylic acid solutions are limited to substantially non-aqueous solutions, due to the insolubility in water. of this compound. These suspensions can be both aqueous and non-aqueous, but the particulate matter they contain should be in a state of fine and uniform division, and preferably in the state of particles, the dimensions of which are less than about. 100 microns.
These aqueous suspensions may, if desired, contain wetting or dispersing agents, suspending agents and the like. Suitable compositions in the form of solutions of
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1-Methyl-6-nitro -! - quinolone-3-carboxylic acid sodium salt are practically limited to substantially aqueous solutions.
Solutions of the sodium salt in which water is the only solvent are limited in solubility to solutions of a concentration not exceeding about 0.5%. These solutions, even if buffered and suitably modified in alkalinity and taste, therefore have reduced practical utility for oral treatments.
The compositions of the present invention intended to be. orally administered also include compositions based on food or designed to be mixed with food, for example and in particular, compositions for veterinary use.
As suitable veterinary compositions, there will be mentioned, for example, food compositions shaped into hazelnuts or granules and premixes for mixing with the feed. animals, such as preparations containing inert non-toxic diluents such as chalk, talc, kaolin, urea and lactose, which will be added to solid foodstuffs,
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such as edible flours and concentrates, or liquid foods such as water or milk.
The compositions of the present invention which are intended for parenteral administration are presented, for example, in the form of sterile isotonic solutions and suspensions of the indicated active ingredients which can be applied by injection, for example intravenously, subcutaneously or. intramuscular. These compositions may be in the form of sterile isotonic aqueous solutions or suspensions and in the form of sterile isotonic non-aqueous solutions and suspensions, for example oily suspensions.
The particulate matter of those compositions which are in the form of suspensions is in a finely divided state, preferably in particles substantially less than 100 microns in size, and those of the compositions which are in the form of suspensions. The aqueous suspensions form may contain, if desired, small amounts of the agents customarily used to facilitate the preparation of aqueous dispersions and to maintain their effectiveness, for example wetting or dispersing agents and agents. suspending agents.
The injectable solutions or suspensions of the present invention can be sterilized by known methods, for example aseptic preparation, Seitz filtration, irradiation, incorporation of sterilizing agents or heat treatment.
Compositions for oral and parenteral administration may optionally contain other known antibacterial agents and more particularly other known antibacterial agents with systematic activity, for example and in particular those known to possess a spectrum of activity which reinforces and / or supplements that of the active ingredient (s) of the new compositions in accordance with the invention. Examples of other known antibacterial agents include antibiotics
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such as penicillins and tetracyclines, sulfonamides
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such as 2-p-aminobenzenesulfonanlido-4t6-dimethylpyrimidine and nitrofuran derivatives such as furazolidone.
The present invention also includes compositions intended for local application. These include the indicated active ingredient (s) and conventional pharmaceutical excipients commonly used to prepare pharmaceutical compositions for the treatment of local bacterial infections, either external or internal, or for application to sites. , for example post-operative wounds, which require local antibacterial prophylactic treatment. These compositions are, for example, creams, ointments and preparations of very divided powders.
Compositions for topical application may optionally contain other known antibacterial agents more particularly other known antibacterial agents known to be active when administered in this way, for example and particularly those known to be active. possess a spectrum of activity which reinforces and / or complements that of the active ingredient (s) of the novel compositions of the present invention. These other antibacterial agents are, for example, penicillins, tetracyclines, sulfonamides and 1: 6-bis-p-chlorophenyldiguanidohexane.
The pharmaceutical compositions may also contain, if desired, other known therapeutic agents which are not necessarily antibacterials, but which are nevertheless usefully applied concurrently with antibacterial agents, due, for example, to a certain direct or indirect enhancement of the antibacterial effect or of a certain favorable action on certain associated organic functional disorders, for example antiprotozoal agents, anti-inflammatory agents and antihistamines.
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The compositions of the present invention can be applied directly or indirectly to the treatment and prophylaxis of bacterial infections, in particular Salmonella infections in humans and animals.
The invention is illustrated, without being limited thereto, by the following examples in which the parts are expressed by weight: EXAMPLE 1. -
A mixture of 100 parts of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and 100 parts of calcium phosphate is granulated by adding a sufficient amount of an aqueous starch paste from corn to 10%. The granules are passed through a 16 mesh screen and then dried at 50-55 C. The dried granules are passed through a 16 mesh screen again and then 1 part of magnesium stearate is added and the mixture is pressed. .
Tablets are thus obtained which are suitable for administration by the oral route for therapeutic purposes.
EXAMPLE 2. -
To a stirred mixture of 100 parts of liquid petrolatum, 100 parts of cetyl alcohol and 10 parts of heptadeca-ethyleneoxyketanol heated to 60 ° C. in a conventional mixer, is gradually added a solution preheated to 60 ° C. prepared by dissolving 14 parts of the sodium salt of 1-methyl 6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid in a mixture of 70 parts of glycerol and 1130 parts of water. Stirring is continued until a cream forms and the temperature drops to 40 C.
The mixture is then homogenized by passing it through a colloidal mill, thereby obtaining a cream suitable for topical application for therapeutic purposes.
EXAMPLE 3.-
Mix 1 part of refined soy lecithin, 0.1 part of the condensation product of sorbitan mono-oleate and polyethylene oxide, 0.5 part of polyvinyl-pyrrolidone and 0.2.
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part of methyl p-hydroxybenzoate with 98 parts of water free from pyrogenic substances and the mixture is sterilized by heating in an autoclave under a pressure of 10-15 pounds / square inch (0.70-1.05 kg / cm2) during 30 minutes. To the sterile aqueous base thus obtained is added 10 parts of the micro-pulverized and sterilized sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid. The mixture is ground for 15 minutes in a ball mill and thus a sterile suspension is obtained. suitable for parenteral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 4.-
80 parts of the sterile micro-pulverized calcium salt of phenoxymethyl-penicillin, 100 parts of the micro-pulverized sterile sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid are mixed in a conventional mixer and 1 part of sterile methyl cellulose and a solution of 1 part of refined soy lecithin and 0.2 part of condensation product of sorbitan mono-oleate and polyethylene oxide in 30 parts is added thereto. ether, solution which has been sterilized by filtration. The mixture is stirred until the ether has evaporated, after which it is dried and passed through a micro-sprayer.
A powder is thus obtained which is capable of dispersing in water and suitable for being administered parenterally for therapeutic purposes.
EXAMPLE 5.-
A mixture of 2 parts of aluminum stearate and 98 parts of peanut oil is slowly heated with stirring to a temperature of 120 ° C. This temperature is maintained for 1 hour and gelation is complete, and the temperature is then raised to 150 ° C., which temperature is maintained for a further 1 hour.
The gel is then cooled and incorporated with stirring 10 parts of the sterile micro-powdered sodium salt of 1-methyl-6- acid.
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nitro-4-qninolone-3-c / rboxylic. This gives a suspension suitable for being injected intra-iauscularly for therapeutic purposes.
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caniques.
EXAMPLE 6.-
A mixture of 250 parts of the sodium salt of 1-me-
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thyl-6-ni-tro-4-quinolone-3-carboxyli, 80 parts corn starch and 20 parts lactose is granulated by adding a sufficient amount of a corn starch paste to 6 %. The granules are passed through an 8 mesh screen and then dried at 50 ° C.
After passing through a 16 mesh screen again, 0.5 part of magnesium stearate is added and the mixture is pressed. The tablets are swirled in a conventional container and coated with a solution prepared from 1 part cetyl alcohol, 1 part stearic acid, 2 parts shellac and 6 parts ethanol. coating, the tablets are dried and the coating process is repeated until a layer of the desired thickness is obtained. Coated tablets are thus obtained, suitable for administration by the buccal route for therapeutic purposes.
EXAMPLE 7.-
A mixture of 10 parts of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid, 20 parts of sucrose, 0.05 part of sugar is ground in a ball mill for 4 hours. condensation product of cetyl alcohol and polyethylene oxide, 1 part of carboxymethylcellulose, 0.2 part of methyl p-hydroxybenzoate and 85 parts of water. After the addition of an appropriate flavor and dye, a suspension is obtained which can be administered orally for therapeutic purposes.
EXAMPLE 8.-
900 parts of icing sugar, 20 parts of tragacanth and 35 parts of salt are mixed in a conventional mixer.
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sodium of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-eai, boxylic acid and then a solution prepared from 2.5 parts of methyl p-hydroxybenzoate, 0.25 part of p-hydroxybenzo-
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propylate, 0.75 part of a condensation product of cetyl alcohol and polyethylene oxide and 35 parts of ethanol
74 O.P. Mixing is continued and sufficient 50% aqueous ethanol is added to obtain a mass suitable for granulation.
The mass is granulated by passing it through a 12 mesh sieve, and the granules are dried at 50 C. The dried granules are introduced into a drum mixer; 6 parts of a strawberry flavor are added and mixing is continued. until the product becomes homogeneous. Granules are thus obtained capable of dispersing in water, suitable for administration by the oral route, for therapeutic purposes.
EXAMPLE 9. -
A mixture of
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180 parts of finely ground 2-p-aminobenzenesulfonamido-1: 6-dimethylpyrimidine from 30 parts of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid, 700 parts of icing sugar and 10 parts of tragacanth. A solution prepared from 2 parts of methyl p-hydroxybenzoate, 0.2 part of propyl p-hydroxybenzoate, 1.5 parts of a condensation product of cetyl alcohol and sodium oxide. polyethylene and 35 parts of ethanol is added to the stirred mixture, which is followed by addition of a sufficient amount of 50% aqueous ethanol to obtain a mass suitable for granulation.
The mass is granulated by passing it through a 12 mesh screen and dried at 50 C. After adding an appropriate flavor, granules are obtained which are capable of dispersing in water, suitable for administration by the oral route for purposes. therapeutic.
EXAMPLE 10.-
A mixture of 500 parts of the sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and 70 parts of calcium phosphate is granulated by the addition of a sufficient amount of an aqueous 10% corn starch paste. The mass is passed through a 12 mesh screen and the granules are dried at 60 ° C.
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until their moisture content falls below 0.5% 100 parts of phenoxymethyl-penicillin potassium and 5 parts of magnesium stearate are mixed by passing them through a 60 mesh sieve and the sieve mixture is mixed thus obtained with the granules and the resulting mixture is pressed. This gives tablets suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 11.-
A mixture of 250 parts of 2-p-aminobenzene-
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sulfonamido- ±: 6-duaethylpyrimidine, 250 parts of the sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and 75 parts of corn starch by the addition of a paste 10% mats starch. The granular material is passed through a 12 mesh sieve and the granules thus obtained are dried at 50 ° C. 1.5 parts of magnesium stearate are added to the dried granules and the mixture is pressed into tablets suitable for administration by the buccal route. therapeutic purposes.
EXAMPLE 12.-
A mixture of 150 parts of the sodium salt of
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1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid, 300 parts acetyl-salicylic acid, 32.5 parts citric acid, and 130 parts corn starch by adding a sufficient quantity of ethanol. The granular mass is passed through a 12 mesh screen and the granules are dried at 50 C. After further screening on a 16 mesh screen, the granules are mixed with 100 parts of calcium phosphate, 65 parts of lactose and 7 parts of. magnesium stearate.
The mixture thus obtained is then pressed into tablets suitable for administration by the oral route for therapeutic purposes *
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EXAMPLE 13.-
Mix 20 parts of furazolidone, 20 parts of acid
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1-.ethyl -b-ritro-.4-quinolone-3-carboxylirue, 7 parts of iron oxide and 150 parts of talc in a suitable mixer. The mixture is then ground and mixed with 350 parts of talc in a suitable mixer.
A suitable premix is thus obtained to be added to animal feed for therapeutic purposes EXAMPLE 14. -
To a stirred mixture of 200 parts of stearic acid and 5 parts of cetostearyl alcohol heated to 65 ° C. in a conventional mixer is added a 60 ° C. solution prepared from 80 parts of glycerol, of 12 parts. triethanolamine, 3.6 parts sodium hydroxide, 10 parts sodium salt
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1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-oarboxylic acid and 700 parts water, and stirring is continued after mixing while the temperature is allowed to drop to 40 ° C.
The mixture is then homogenized by passing it through a colloidal mill and a rapidly absorbing cream is thus obtained, suitable for topical application for therapeutic purposes.
EXAMPLE 15.-
A solution of 0.1 part of the
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sodium salt of 1-ié thyl-bn.itr o -! - qainolone-3-carbcxyliaue in 2 parts of distilled water heated to 65 C to a mixture of 10 parts of lanolin and 87 parts of soft white paraffin heated to 65 ° C. Stirring is continued until the time when the mixture comes cold and thus an ointment suitable for topical applications for therapeutic purposes is obtained.
EXAMPLE 16. -
A solution prepared from 5 parts of sodium salt
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1-u.ethyl-b-nitro -! - uinolone-3-ca.rboxylic acid, 5 parts of glycerol, 0.15 part of methyl p-hydroxybenzoate, 0.02 part of p- propyl hydroxybenzoate, 0.5 part lauryl-
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sodium sulfate and 90 parts of water is heated to 60 ° C. and added, with stirring, to a molten mixture of 1.5 parts of cetostearyl alcohol and 0.1 part of white wax. The mixture is stirred rapidly until a uniform emulsion is obtained after which it is allowed to cool slowly with continuous stirring. A lotion suitable for topical applications for therapeutic purposes is thus obtained.
EXAMPLE 17. -
100 parts of the sodium salt of the a-
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1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid with 100 parts of lactose and then the resulting mixture is filled into hard gelatin capsules.
EXAMPLE 18.-
100 parts of the sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid are mixed with 300 parts of arachid oil. The mixture is then introduced into soft gelatin capsules.
EXAMPLE 19.-
25 parts of powdered chlorotetracycline hydrochloride, 25 parts of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid sodium salt and 250 parts of liquid petrolatum are mixed thoroughly and the mixture is added. mixture with a mixture of 1200 parts of white petrolatum and 170 parts of anhydrous lanolin. The mixture is stirred to a uniform consistency and then allowed to cool to room temperature after which it is filled into tubes. This gives an ointment suitable for topical applications for therapeutic purposes.
EXAMPLE 20.-
To an intimate mixture of 25 parts of magnesium carbonate and 50 parts of wheat starch is gradually added a mixture of 100 parts of the sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolo- acid. ne-3-carboxylic acid and 100 parts of oxytetracyci hydrochloride
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born. A dusting powder suitable for topical therapeutic applications is thus obtained.
EXAMPLE 21.-
To a mixture of 380 parts of olive oil and 20 parts of oleic acid heated to 80 C is added a solution prepared from 91.7 parts of potassium hydroxide, 50 parts of glycerin and of 100 parts of water. The mixture is stirred and heated to 80 ° C. until the saponification is complete. To the hot solution is added a 60 ° C solution of 10 parts of the sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid in sufficient water to obtain 1000 parts of the final product. After stirring to a uniform consistency, the product is allowed to cool to room temperature. An ointment suitable for topical applications for therapeutic purposes is thus obtained.
EXAMPLE 22, -
0.1 part of sodium salt of 1-methyl-6-nitro-4-quinolone-3-carboxylic acid and 9 parts of sodium chloride are dissolved in 90 parts of pyrogen-free water. The solution is introduced into ampoules which are then autoclaved for 30 minutes at a pressure of 10-15 pounds / square inch (0.70-1.05 kg / cm2). A solution suitable for topical applications for therapeutic purposes is thus obtained.
EXAMPLE 23.-
1.25 part of hydroreortisone acetate is uniformly suspended in a solution prepared from 0.25 part of
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sodium salt of 1-methyl-b-nitro-4-qu3.nolone-3-carboylic acid, 5 parts of glycerin, 1.5 parts of a condensate of cetyl alcohol and d polyethylene oxide and 50 cm3 of water and the suspension is added to a stirred mixture of 5 parts of liquid petroleum jelly, 10 parts of peanut oil and 7 parts of cetyl alcohol heated to 60 ° C. stir the mixture until
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when emulsification is complete and until the product is cold. A cream suitable for topical applications for therapeutic purposes is thus obtained.
CLAIMS ---------------------------
1.- Physiologically acceptable pharmaceutical compositions, characterized in that they comprise as an ingredient
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or active ingredients 1-isethyl-6-nitro- ± -qninolone-3-carboxylic acid and / or its sodium salt as well as non-toxic pharmaceutical excipients and optionally other known anti-bacterial agents as defined above .