<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Dans la publication ' HelroChimoActa ' ¯8 (1925), page 393, est dé- crite l'amide de l'acide (3mhydroxybutyr.que non substituée. De plus, des amides N-disubstituées d'acides (3-hydroxymcarboxyliques ramifiés sont con- nues comme produits insecticides par le "J. AmoChem.Soc." z0 (1948), page 677 et 75 (1953), page 2416.
La présente invention a pour objet des amides d'acides carboxyli- ques portant des substituants sur J'atome d'azote et sur l'atome de carbone en position et répondant à la formule générale 1 annexée, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique ou éthylique, R1 un atome d'hydrogène ou un reste acylique aliphatique ayant au plus 4 ato- mes de carbone, R un reste alcoylique ayant au plus 4 atomes de carbone et R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique ou alcoxylique ayant au plus 4 atomes de carbone.
La demanderesse a trouvé que les composés répondant à cette for- mule constituaient des narcotiques intéressants et que l'on pouvait les préparer avec de bons rendements selon les procédés utilisés en général pour la préparation d'amides d'acides carboxyliques.
EMI1.2
La réaction d'acides (3-hydroxy- ou -acyloxy-carboxyliques ou de leurs dérivés fonctionnels avec Des amines correspondant à la formule ci- avant, réaction permettant d'obtenir par exemple les amides d'acides carbo- xyliques désirées, s'effectue selon des méthodes connues. Comme acides ss-
EMI1.3
hydroxy-carboxyliques, on mentionnera, par exemple, les acides 3--hydroxy- butyrique, (3-hydroxy-valérique,et (3-hydroxvcaproique. Comme acides j3-aoyloxy" carboxyliques, on mentionnera, par exemple, les acides (3-acétoxy butyrique, -valérique et -caproique, les acides P-propionyloxy.-butyrique, -valérique et -caproique, les acides 3-butyryloxy'butyrique, -valérique et -caproique.
Selon lepECcédê de' la présente invention, on utilise de préférence les esters alcoyliques ou phényliques à bas poids moléculaire de ces acides que l'on fait réagir avec les amines correspondantes. On effectue cette réaction de manière usuelle par chauffage prolongé des deux composantes, le cas éché- ant en autoclave. Comme amines, conviennent, par exemple, la 2-méthyl-2-phé-
EMI1.4
nyl-n-butyl-(1)-amine, la 2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-n-propyl- 2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-isopropyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-n-butyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-isobutyl---'âyiu'cyI (1)-amino, la 2-sec.butyl-2-phényl-n-butyl-(1)-amine, la 2-tertiobutyl-2-phényl-n-butyl- (1)-amine.
Au lieu des amines non substituées dans le noyau phénylique, on peut aussi utiliser des amines substituées par des radicaux alcoyliques à bas poids moléculaire, tels que les radicaux méthylique, éthylique, propyli- que et butylique ou par des radicaux alcoxyliques à bas poids moléculaire, tels que les restes méthoxylique, éthoxylique, propoxylique et butoxylique.
Un mode de réalisation avantageux partant de dérivés fonctionnels des acides
EMI1.5
3-hydroxy-carboxyliques consiste à faire réagir les halogénures des acides fi-hyàroxy-carboxyliques, de préférence les chlorures ou bromures correspon- dants des acides -hydroxy-carboxyliques,dontJa3):olyhojjl9#t substitué par un reste acylique, avec les amines indiquées plus haut. Pour la préparation d'amides d'acides j3-hydroxy-carboxyliques contenant un groupe hydroxyle li- bre, ce dernier peut être bloqué intermédiairement par un reste que l'on peut facilement éliminer. La réaction terminée, on l'élimine de manière usuelle, par exemple par hydrolyse avec un alcali dilué ou avec des acides dilués.
On effectue cette réaction de préférence dans des solvants inertes tels que l'éther, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné. En général, on y réussit déjà à froid. Il est particulièrement avantageux d'utiliser, comme agent éliminant l'hydracide halogéné, une deuxième molécule de l'amine à faire réagir. On peut directement essorer l'halogénure de l'aminé qui s'est séparé ou l'éliminer par extraction à l'eau, en agitant.
<Desc/Clms Page number 2>
Pour la préparation des produits de l'invention, on utilise avec avantage la réduction des amides d'acides ss-cétoniques. Parmi celles-ci, on peut citer : les amides des acides acétoacétique, ss-céto-valérique, ss- céto-caproique. Par amides, on entend celles qui contiennent les amines définies ci-avant comme composante amidée dans le groupe amide d'acide.
On peut préparer les alcoyl-amides d'acides fi-cétoniques par exem- ple de la manière suivante :
On fait réagir les alcoyl-amides de l'acide acétoacétique, qui sont faciles à préparer à partir du dicétène et des amines mentionnées plus haut, avec un halogénure d'un acide carboxylique aliphatique non rami- fiée.en présence d'un agent éliminant l'hydracide halogéné. A partir des com- posés dicétoniques formés, on peut éliminer le groupe a-acétylique au mo- yen d'acides ou de solutions d'hydroxydes alcalins dilués, de préférence au moyen de méthanol.et d'acide chlorhydrique dilué, et l'on obtient ainsi des alcoyl-amides d'acides ss-cétoniques ayant au moins 5 à 6 atomes de car- bone dans le reste de l'acide carboxylique.
La réaction se fait selon le schéma représenté en annexe, dans lequel R et R ont les significations précédemment indiquées en n désigne le nombre 1 ou 3/2.
Parmi les halogénures d'acides aliphatiques appropriés à la réac- tion, on peut citer par exemple : le chlorure de propionyle et le chlorure de butyryle. Comme agents éliminant les hydracides halogénés, conviennent les oxydes ou hydroxydes, carbonates et bicarbonates alcalins ou alcalino- terreux. On utilise de préférence l'oxyde de calcium. On peut effectuer la réaction également en présence de bases organiques. On opère avantageusement dans des solvants organiques inertes, dans lesquels les agents'minéraux éliminant l'hydracide halogéné sont mis en suspension. Comme solvants de ce genre, on peut utiliser par exemple des chlorures de méthylène et d'éthylène, le chloroforme, le benzène et le toluène. A la suspension on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, le chlorure d'acide aliphatique. En général, la réaction est exothermique.
La réaction terminée, on acidifie faiblement, on essore à la trompe le sel minéral et on isole le produit de réaction par concentration du filtrat, ou bien on l'essore sans acidification préalable sous forme de son sel alcalin, en même temps que les sels minéraux et on l'isole à partir de ce mélange d'une façon appropriée (par exemple acidif i- cation et extraction avec un solvant organique). L'élimination du groupe acétylique est facile à effectuer, par exemple par chauffage pendant 30 mi- nutes avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'un alcool à bas poids moléculaire,de préférence le méthanol. L'isolement est effectué par dilution puis extraction par un solvant approprié.
A partir de celui-ci, on peut iso- ler de façon connue les amides d'acides cétoniques obtenues,par exemple par distillation sous pression réduite. On peut ensuite réduire de manière con- nue les alcoyl-amides d'acides cétoniques obtenues selon ce procédé, avec un bon rendement, en alcoyl-amides d'acides ss-hydroxy-carboxyliques. On peut réduire le groupe cétonique par exemple par voie catalytique à l'aide de métaux du 8ième groupe du système Périodique, de préférence à l'aide de catalyseurs au nickel, en présence de solvants usuels, par exemple d'alcools aqueux, d'alcools ou d'eau. On peut aussi utiliser des métaux précieux ou des catalyseurs de Raney.
On peut également réduire au moyen d'hydrogène naissant, par exemple avec l'amalgame d'aluminium et l'alcool, l'amalgame de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore. La réduction peut également être effectuée par voie électrolytique.
On peut en outre préparer les amides d'acides ssjydroxy-carboxyli- ques de l'invention à partir des amides d'acides ss-amino-carboxyliques, que l'on obtient--selon les méthodes usuelles. Ces amides d'acides fi-aminés portant le substituant désiré sur l'atome d'azote du groupe amidé sont additionnées goutte à goutte, on agitant et,le cas échéant, en refroidissant, en présence
<Desc/Clms Page number 3>
d'un acide minéral dilué, de préférence d'acide chlorhydrique ou sulfuri- que, d'une quantité équimoléculaire d'une solution concentrée aqueuse d'un azotite alcalin, de préférence l'azotite de sodium. Le dégagement d'azote indiquant la transformation du groupe aminé en groupe.hydroxyle commence en général lors du chauffage à la température ambiante.
On agite pendant quelque temps le mélange réactionnel à la température ambiante, le cas éché- ant à une température modérément élevée (par exemple sur un bain de vapeur), jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse et qu'ainsi la transformation du groupe aminé en groupe hydroxyle soit achevée.
Comme matière de départ, convient également la ss-butyrolactone que l'on obtient selon des procédés connus, par exemple, par hydrogénation catalytique du dicétène. Par réaction avec les susdites monoalcoyl-amines, on obtient directement les amides de l'acide ss-hydroxy-butyrique. Cette réac- tion s'effectue par l'action des deux composantes en présence ou non de sol- vants, par exemple d'eau ou de solvants organiques tels que les alcools, le benzène, le toluène ou les éthers. Dans la plupart des cas la réaction se produit spontanément. On peut isoler les produits de l'invention du mé- lange'réactionnel par distillation fractionnée ou par cristallisation.
Pour préparer les amides d'acides ss-acyloxy-carboxyliques, si elles ne sont pas obtenues directement par synthèse, on peut acyler de manière connue les amides d'acides carboxyliques contenant un groupe hydro- xyle libre en opérant par exemple à l'aide d'halogénures ou d'anhydrides d'acides carboxyliques à bas poids moléculaire dans les conditions d'acyla- tion usuelles.
Les produits Qbtenus selon le procédé objet de l'invention sont des médicaments précieux qui se distinguent par des propriétés thérapeuti- ques intéressantes en montrant une toxicitéremarquablement faible. Suivant la dose appliquée, ils sont de très bons sédatifs, hypnotiques ou narcoti- ques.
Pour étudier le pouvoir narcotique des produits de l'invention , on aadministré ces produits à des souris par voie intraveineuse, à raison de 50 mg/kg, en solution à 10% dans du propylène-glycol à 100%. Dans le cas de l'administration de la N-[2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(1)]-amide de l'aci- de ss-hydroxy-butyrique, les souris traitées sont endormies et restent immo- biles sur le dos. L'application de la dose mentionnée ci-avant provoque une durée de narcose d'environ 5 minutes.
Si l'on applique deux fois cette quan- tité, c'est-à-dire 100 mg/kg, la narcose dure environ 30 minuteso Avec des rats comme animaux d'expérience, l'injection par voie intraveineuse de 50 mg/kg du composé ci-avant provoque une durée de narcose d'environ 5 minutes, pendant laquelle on peut retourner les animaux sur le dos, position où ils restent. 100 mg/kg provoquent un effet prolongé également chérie rat, la durée de la narcose variant entre 30 et 45 minutes. Chez le chien, l'injec- tion par voie intraveineuse d'une solution à 20% de 50 mg/kg dans du propy- lène-glycol à 100% produit me narcose profonde et tranquille, qui commence 1 minute après l'injection. Les reflexes de posture cessent tandis que le réflexe cornéen peut être encore provoqué; les animaux restent sur le dos.
Des interventions importantes,r par exemple une laparotomie, sont également possibles. La plus forte intensité de narcose dure environ 15 à 20 minutes.
Une heure après l'injection, les chiens ont repris leur activité normale.
Il est particulièrement important que l'anesthésie et le réveil des chiens aient lieu sans aucune exoitation.
D'autres composés à effet narcotique sont indiqués dans le ta- bleau suivant.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
N <SEP> Composé <SEP> Dose <SEP> narcotique <SEP> la. <SEP> plus <SEP> Dose <SEP> léthale <SEP> mi-
<tb>
<tb> faible <SEP> chez <SEP> le <SEP> rat, <SEP> pour <SEP> nimum <SEP> (voie <SEP> intra-
<tb>
<tb> une <SEP> durée <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> nar- <SEP> veineuse)
<tb> cose <SEP> de <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> et
<tb>
<tb> plus
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1. <SEP> 2-phényl-2-éthyl-n-butyl-
<tb>
<tb> (1)] <SEP> -amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> ss- <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> 75 <SEP> mg/kg
<tb>
EMI4.2
hydroxy-caproique 2. (2-para-tolyl-2-éthyl-n-bu-
EMI4.3
<tb> tyl-(1)]-amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> P-hydroxy-butyrique
<tb>
EMI4.4
3.
C2-méta-métb.oxy-phényl-2-éthyln-butyl-(1)]-amide de l'acide 40 mg/kg 80 mg/kg (3-hydroxy-butyrique 4. c2-phényl-2-éthyl-n-butyl-(1 1 )J
EMI4.5
<tb> -amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> ss-acétoxy- <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 200 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butyrique
<tb>
La faible toxicité des produits de l'invention est très importante pour leur utilisation comme remèdes. Le tableau précédant indique la dose léthale minimum pour les produits de l'invention appliqués en injectionsin- traveineuses.
On peut administrer les produits de l'invention par voie buccale ainsi que par voie parentérale. On peut en faire des préparations médici- nales, telles que comprimés ou solutions à injecter. Pour la fabrication de comprimés on ajoute des véhicules usuels comme le lactose, l'amidon la gomme adragante et le stéarate de magnésium. ' EXEMPLE 1
EMI4.6
N-[2-éthyl-2-phényl-n-butyl-(i)l -mide de l'acide 3-hydroxy-butyrique.
On dissout 17,7 gr de 2-ëthyl--2-phé2yl-n-butyl-(1 -amine dans 30 cm3 de benzène et on ajoute goutte à goutte, à -40 , 9 gr de dicétène.
Après avoir agité pendant une heure, on évapore le benzène sous pression réduite. Le résidu se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole.
EMI4.7
On obtient 23 gr de N- 2-éthyl-2-phc;nyl-n-butyl-(i-atnide de l'acide acé- toacétique, qui fond à 61 . On hydrogène 14 gr de ce composé en présence de nickel Raney ou d'un catalyseur de nickel déposé sur de la terre d'infu- soires, à la température ambiante et dans du méthanol comme solvant. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant. Par distillation sous pression réduite, on obtient avec un rendement pratiquement quantita-
EMI4.8
tif la N-2-éthyl-2-phn.yl-n-butyl-(1 atnide de l'acide (3-hydroxy-butyrique, bouillant à 180-182 sous une pression de 0,9 mm de mercure.
Le point de fu- sion est de 66-67 après recristallisation dans de l'éther di-isopropylique.
EXEMPLE 2.
EMI4.9
t2-(para"tolyl)-2-éthyl-n-butyl-(l )j-amido ds l'acide p-hydroxy-butyrique.
On fait réagir 32 gr de 2-(para-tolyl)-2-&<hyl-n-butyl-(1)-awine avec le diaétène, comme il est décrit dans l'ex3mple 1 . On obtient 46 gr du d- rivé de l'acide acétoacétique, que l'on hydrogène à l'aide da nickel Raney, également selon les indications données à 1'exemple 1. On obtient 38,3 gr de
EMI4.10
2--(para-tolyl 2-;thyl-n-butyl-( 1 ] -amide de l'acid3 (3-hydroxyvbutyrique, bouillant à 194-1960 sous une pression de 0,7 mm de mercure.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 3.
EMI5.1
2-phényl-2-éthyl-n-butylm(1- amide de 1 acide (3hydroxy-butyrique.
On dissout 34 gr de 2éthyl-2phényl-n-butyl-(1)J -amide de 11 acide acétoacétique dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute gout- te à goutte 14 gr de chlorure de butyryle en présence de 20 g d'oxyde de calcium..-La réaction est exothermique et on la conduit de manière que le
EMI5.2
chlorure de méthylène reste en ébullïtic.pendant l'addition goutte à gout- te. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique 2 fois normal, on sépare les deux couches formées et on secoue la couche aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylèneo Après avoir lavé la solution de chlorure de méthylène avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on élimine le solvant par distillation.
On obtient 41 gr 2-phényl-2-éthyl-n-
EMI5.3
butyl-(1)-amide de l'acide aacétyl-3-cétoeaprolque sous forme d'une hui- le visqueuse, que l'on fait bouillir à reflux comme produit brut pendant environ 30 minutes avec 100 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique
EMI5.4
normal. Après dilution à l'eau et neùtra'isati-on avec du carbonate de sodium, on épuise la solution à l'éther. Après évaporation de l'éther, on obtient 30 gr de résidu sous forme d'une huile visqueuse. On hydrogène ce résidu en présence de nickel Raney ou d'un catalyseur de nickel déposé sur de la terre d'infusoires, à la température ambiante et dans du méthanol comme sol- vant. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on débarrasse le filtrat du solvant.
Par dis-
EMI5.5
tillation sous pression réduite, on obtient 20 gr de ,2-phényl-2-éthyl-n-bu- tyl-(1)]-amide de l'acide fi-hyàroxy-caproique Le point d'ébullition est de 170-175 sous une pression d'environ 0,2 mm de mercure.
EXEMPLE 4.
EMI5.6
N-C2-éthyl-2-phényl-n butylm(1),-amide de l'acide 3-hydraxy-butyrique, A une solution de 17 gr de chlorure de l'acide (3-acétoxy-butyrique dans 50 cm3 d'éther, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 36 gr de 2-phényl-2-éthyl-butyl-(1)-amine dans 30 cm3 d'éther.
Lorsque le chlorhydrate d'amine correspondant commence à se séparer, le mélan- ge réactionnel se solidifie et on le dilue alors avec 250 cm3 d'éther au to- tal. La bouillie épaisse et blanche est additionnée de,100 cm3 d'eau. On sé- pare les couches limpides qui se sont formées et on lave la solution éthé- rée une fois à l'eau. Après séchage et élimination de l'éther par distillation,
EMI5.7
on distille le résidu sirupeux de NC2éthyl2.phényln-butyl-(1)-amide de l'acide (3-acéto.y-butyrique. Le point d'ébullition est de 158-160 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
On chauffe pendant une heure au bain de vapeur 5 gr de l'huile visqueuse obtenue avec 25 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 fois nor- male et 25 cm3 d'alcool. Après refroidissement et dilution à l'eau, on é- puise le mélange réactionnel à l'éther. Le résidu cristallise et on obtient
EMI5.8
la N-2-éthyl-2-phényl-nbutyl(1 amide de l'acide (3-hydroxy butyriqus, ayant un point de fusion de 66-67 après recristallisation dans de l'éther di- isopropylique.
EXEMPLE 5.
EMI5.9
C2-méthyl-2-phény l-butyl ( 1 -amide de l'acide (3hydroxy--butyrique .
On fait réagir à 400 56,5 gr de 2-mêthyl-2-phényl-butyl-(l)'amine, dans 150 cm3 de benzène, avec 29 gr de dicétène. Après élimination du solvant par distillation, le résidu se solidifiée Après recristallisation dans du cy-
EMI5.10
clohexane, on obtient 70 gr de2-méthyl-2phénylbutyl(1 ), -amide de l'aci- de acétoacétique,, qui fond à 69-70o On dissout 70 gr de ce composé dans 140 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau. A cette solution on ajoute par portions
<Desc/Clms Page number 6>
3,5 gr d'hydrure de sodium et de bore. Après ralentissement de la réaction, on concentre le mélange, on épuise à l'éther le résidu aqueux, on lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué et on distille le résidu
EMI6.1
éthéré.
On obtient 60 gr de L2-méthyl-2-phényl-butyl-(1),-amide de l'acide -hydroxy-butyrique sous forme d'une huile visqueuse incolore. Le point d'ébullition est de 158-159 sous une pression de 0,15 mm de mercure.
EMI6.2
De façon analogue, on transforme 75 gr der2-butyl-2-phényl-butyl- (1)] -amide de l'acide acétoacétique, obtenue de la manière correspondante à partir de dicétène et de l'amine correspondante, en 56 gr de [2-butyl-
EMI6.3
2-phényl-bu-tyl-(1 amide # l'acide -hydroxy-butyrique. Le point d'ébulli- tion est de 166-168 sousupression de 0,12 mm de mercure.
EXEMPLE 6.
C2-éthyl-2-phény7.-butyl-(1)7 -amide de l'acide -hydroxy-butyrique.
On fait bouillir pendant 10 heures à reflux, sur un bain d'huile à 160 , 30 gr d'ester méthylique de l'acide (3-hydroxy-butyrique avec 50 gr de 2-phényl-2-éthyl-butyl-(1)-amine. Après distillation, on obtient 48 gr dee2-éthyl-2-phényl-butyl-(1 -amids de l'acide j3-hydroxy-butyrique, qui fond à 66-67 . Le point d'ébullition est de 155 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
EXEMPLE 7.
EMI6.4
[2éthYl-2-phénYl-butyl-(1L1-amide dans l'acide 3-hydroxy-butyrique.
A 9 gr de (3-butyrolactone dans 30 om3 d'éther, on ajoute, en refroidissant, 18 gr de 2-éthyl-=pié"yl-butyl-(1)-amine dans 30 cm3 d'é- ther. Après avoir laissé au--repos pendant 5 heures, on élimine par distillation les corps qui n'ont pas réagi- et on distille le résidu sous.pression
EMI6.5
réduite. On obtient 12 gr de Lr2-éthyl-2-phényl-butyl-(1)]-amide de l'acide 3-hydroxy-butyrique, fondant 6-67 . Le point d'ébullition est de 156 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
EXEMPLE 8.
EMI6.6
2-éthyl-2-phênyl-butyl-(1 -amide de l'acide -hydroxy-butyrique.
,une solution de 26 gr de [2-éthyl-2-phényl-butyl-(1I1-amide de 11 acide acétoacétique dans 100 cm3 de méthanol et 20 cm, d'eau est additionnées, par portions,'de 1,5 gr d'hydrure de sodium et de bore. Après concentration de la solution, on l'équipe à l'éther et on lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique dilué. Le résidu éthéré fournit 23 gr de [2-éthyl-2-hpé-
EMI6.7
nyl-butyl-(l)J-ami!3 de l'acide (3-hydroxy-butyriq,ue, fondant à 6e6.
EXEMPLE 9.
C2-éthyl-2-(méta-mhoxy-phényl)-butyl-(1))-amide de l'acide S-hydroxy- butyrique.
On fait réagir à 35-40 40 gr de 2-éthyl-(2-méta-méthoxy-phényl)
EMI6.8
butyl-(1)-amü,e, dans 80 cm3 de benzène, avec 17,5 gr de dicétène. Après élimination du benzène par distillation, on obtient 58,5 gr de C2-éthyl- (2-méta-mêthoxy-phényl)-butyl-( 1)1-amide de l'acide acétoacêtique.
On dissout 58,5 gr de ce composa: dans 130 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'eau et on additionne cette solution de 2,3 gr- d'hydrure de sodium et de bore, par portions. Après ralentissement de la réaction exothermique, on sé- pare le méthanol par distillation, on reprend le résidu dans de l'éther et on le lave à l'eau. Après séchage et élimination du solvant par distillation,
EMI6.9
on obtient 54.gr de [2-éthyl-2-(méta-méthoxy-phényl)-butyl-(lj-amide de l'a- cide 3-hydroxy-butyrique sous forme d'une huile jaune.
<Desc/Clms Page number 7>
EXEMPLE 10.
EMI7.1
f'2-éthyl-2-(para-éthoxy-phényl)-butyl-(l)J-amide de l'acide 3-hydroxybutyri- . que . On fait réagir 52,5 gr de [2-éthyl-2-(para-éthoxy-phényl)-butyl-(1V -amine, dans 125 cm3 de benzène, avec 22 gr de dicétène. On obtient 72 gr 2-éthyl-2-(para-éthogyphényl)butyl(1amide de l'acide acétoacétique que l'on réduit, selon l'exemple 9, avec 1,2 gr d'hydrure de sodium et de bore, y en/2-éthyl-2--(para-éthoxy-phényl)!-butyl--(l)7"amide de t l'acide (3-hy- droxy-bùtyrique. On obtient ainsi 18,3 gr de produit sous forme d'une hui- le jaune.
EXEMPLE 11.
EMI7.2
[2-éthyl-2-Phényl-butyl-(1L7-amide de l'acide j3-hydroxy-butyrique.
Dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 fois normal, on dissout 15 gr de2-éthyl-2-phény-butyl-(1-amide dé l'acide j3-amino-butyrique, préparée par hydrogénation catalytique de 2-éthyl-2-phényl-butYI-(1)]-amide de l' acide acétoacétique dans du méthanol saturé d'ammoniac, en présence de ni- ckel Raney-, et on chauffe la solution au bain de vapeur. A la solution réac- tionnelle, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en chauffant au bain de vapeur, une solution aqueuse concentrée de 4 gr d'azotite de sodium.
Le dégagement d'azote qui se produit immédiatement est terminé après une agi- tation d'une heure avec chauffage au bain de vapeur. On épuise à l'éther l'huile séparée et on distille le résidu éthéré sous pression réduite. On
EMI7.3
obtient 8 gr de [2-éthyl-2-phényl-butyl-(1)]-amide de l'acide (3-hydroxy-buty- rique. Le point d'ébullition est de 1550 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
EXEMPLE,12.
EMI7.4
2-phényl-2#éthyT:-butyl- ( 1 ) -amide de l'acide (3-acétoxy-butyrique..
On fait bouillir à reflux, pendant 1 heure, 50 gr de 2-phényl- 2-éthyl-butyl-(l) -amide de l'acide j3-hydroxy-butyrique avec 150 cm3 d'anhy- dride acétique. Après concentration sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'éther et on lava la solution avec une solution diluée de car- bonate de sodium jusqu'à réaction neutre. Après séchage et élimination de l'éther par distillation, on distille le résidu huileux. On obtient 50 gr de
EMI7.5
2-phényl-2-éthyl-butyl-(1 )1-amide de l'acide (3-acétoxy-butyrique sous for- me d'une huile claire et visqueuse. Leint d'ébullition est de 158-160 sous une pression de 0,2 mm de mercure.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
In the publication 'HelroChimoActa' ¯8 (1925), page 393, is described the amide of the acid (3mhydroxybutyr.que unsubstituted. In addition, amides N-disubstituted of (branched 3-hydroxymcarboxylic acids). known as insecticidal products by "J. AmoChem. Soc." z0 (1948), page 677 and 75 (1953), page 2416.
The present invention relates to amides of carboxylic acids bearing substituents on the nitrogen atom and on the carbon atom in position and corresponding to the appended general formula 1, in which R represents an atom of. hydrogen or a methyl or ethyl group, R1 a hydrogen atom or an aliphatic acyl residue having at most 4 carbon atoms, R an alkyl residue having at most 4 carbon atoms and R a hydrogen atom or a group alkyl or alkoxylic having at most 4 carbon atoms.
The Applicant has found that the compounds corresponding to this formula constitute useful narcotics and that they can be prepared in good yields according to the processes generally used for the preparation of carboxylic acid amides.
EMI1.2
The reaction of (3-hydroxy- or -acyloxy-carboxylic acids or of their functional derivatives with amines corresponding to the above formula, reaction making it possible to obtain, for example, the desired amides of carboxylic acids, s' carried out according to known methods.
EMI1.3
hydroxy-carboxylic acids that may be mentioned, for example, are 3-hydroxy-butyric, (3-hydroxy-valeric, and (3-hydroxy-caproic) acids. As 3-aoyloxy "carboxylic acids, there may be mentioned, for example, (3-hydroxy-valeric acids. -acetoxybutyric, -valeric and -caproic, P-propionyloxy.-butyric, -valeric and -caproic acids, 3-butyryloxy'butyric, -valeric and -caproic acids.
According to the predecessor of the present invention, use is preferably made of low molecular weight alkyl or phenyl esters of these acids which are reacted with the corresponding amines. This reaction is carried out in the usual manner by prolonged heating of the two components, if necessary in an autoclave. Suitable amines are, for example, 2-methyl-2-phe-
EMI1.4
nyl-n-butyl- (1) -amine, 2-ethyl-2-phenyl-n-butyl- (1) -amine, 2-n-propyl-2-phenyl-n-butyl- (1) - amine, 2-isopropyl-2-phenyl-n-butyl- (1) -amine, 2-n-butyl-2-phenyl-n-butyl- (1) -amine, 2-isobutyl --- ' ayiu'cyI (1) -amino, 2-sec.butyl-2-phenyl-n-butyl- (1) -amine, 2-tert-butyl-2-phenyl-n-butyl- (1) -amine.
Instead of amines unsubstituted in the phenyl ring, it is also possible to use amines substituted by alkyl radicals of low molecular weight, such as the methyl, ethyl, propyl and butyl radicals or by alkoxyl radicals of low molecular weight, such as the methoxylic, ethoxylic, propoxylic and butoxylic residues.
An advantageous embodiment starting from functional derivatives of acids
EMI1.5
3-hydroxy-carboxyliques consists in reacting the halides of the α-hydroxy-carboxylic acids, preferably the corresponding chlorides or bromides of the -hydroxy-carboxylic acids, of whichJa3): olyhojjl9 # t substituted by an acyl residue, with the amines indicated above. For the preparation of β-hydroxy-carboxylic acid amides containing a free hydroxyl group, the latter can be blocked intermediately by a residue which can be easily removed. When the reaction is complete, it is removed in the usual manner, for example by hydrolysis with dilute alkali or with dilute acids.
This reaction is preferably carried out in inert solvents such as ether, benzene, toluene, methylene chloride or chloroform, and in the presence of an agent for removing the halogenated hydracid. In general, we already succeed cold. It is particularly advantageous to use, as agent for removing the halogenated hydracid, a second molecule of the amine to be reacted. The halide can be directly filtered off from the amine which has separated out or it can be removed by extraction with water, with stirring.
<Desc / Clms Page number 2>
For the preparation of the products of the invention, use is advantageously made of the reduction of ss-ketonic acid amides. Among these, there may be mentioned: the amides of acetoacetic, ss-keto-valeric and ss-keto-caproic acids. The term “amides” is understood to mean those which contain the amines defined above as an amid component in the acid amide group.
The alkyl-amides of fi-ketonic acids can be prepared, for example, as follows:
Acetoacetic acid alkyl amides, which are easy to prepare from diketene and the amines mentioned above, are reacted with a halide of an unbranched aliphatic carboxylic acid in the presence of an eliminating agent. halogenated hydracid. From the diketone compounds formed, the α-acetyl group can be removed by means of acids or dilute alkali hydroxide solutions, preferably by means of methanol and dilute hydrochloric acid, and the α-acetyl group. thus obtained alkyl amides of ss-ketonic acids having at least 5 to 6 carbon atoms in the remainder of the carboxylic acid.
The reaction is carried out according to the diagram shown in the appendix, in which R and R have the meanings previously indicated in n denotes the number 1 or 3/2.
Among the aliphatic acid halides suitable for the reaction, there may be mentioned, for example: propionyl chloride and butyryl chloride. Suitable agents for removing halogenated hydracids are alkali metal or alkaline earth oxides or hydroxides, carbonates and bicarbonates. Preferably, calcium oxide is used. The reaction can also be carried out in the presence of organic bases. The operation is advantageously carried out in inert organic solvents, in which the inorganic agents which remove the halogenated hydracid are suspended. As such solvents, there can be used, for example, methylene and ethylene chlorides, chloroform, benzene and toluene. Aliphatic acid chloride is added dropwise to the suspension while stirring. In general, the reaction is exothermic.
When the reaction is complete, the reaction is weakly acidified, the mineral salt is suction-filtered off and the reaction product is isolated by concentrating the filtrate, or else it is filtered off without prior acidification in the form of its alkali salt, at the same time as the salts. minerals and isolated from this mixture in a suitable manner (eg acidification and extraction with an organic solvent). Removal of the acetyl group is easily accomplished, for example by heating for 30 minutes with a mixture of dilute hydrochloric acid and a low molecular weight alcohol, preferably methanol. Isolation is carried out by dilution followed by extraction with an appropriate solvent.
The resulting ketonic acid amides can be isolated therefrom, for example by distillation under reduced pressure. The alkyl-amides of ketonic acids obtained by this process can then be reduced in a known manner, in a good yield, to alkyl-amides of ss-hydroxy-carboxylic acids. The ketone group can be reduced, for example, by the catalytic route using metals from the 8th group of the Periodic system, preferably using nickel catalysts, in the presence of usual solvents, for example aqueous alcohols, alcohols or water. It is also possible to use precious metals or Raney catalysts.
It is also possible to reduce by means of nascent hydrogen, for example with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, lithium aluminum hydride or sodium boron hydride. The reduction can also be carried out electrolytically.
In addition, the ss-amino-carboxylic acid amides of the invention can be prepared from the ss-amino-carboxylic acid amides, which are obtained by the usual methods. These amides of fi-amino acids carrying the desired substituent on the nitrogen atom of the amide group are added dropwise, with stirring and, where appropriate, cooling, in the presence
<Desc / Clms Page number 3>
a dilute mineral acid, preferably hydrochloric or sulfuric acid, an equimolecular amount of a concentrated aqueous solution of an alkaline azotite, preferably sodium azotite. The evolution of nitrogen indicating the conversion of the amino group to the hydroxyl group generally begins on heating to room temperature.
The reaction mixture is stirred for some time at room temperature, if necessary at a moderately elevated temperature (for example on a steam bath), until the evolution of gas ceases and the conversion of the gas ceases. amino group to hydroxyl group is completed.
Also suitable as starting material is ss-butyrolactone which is obtained according to known methods, for example by the catalytic hydrogenation of diketene. By reaction with the aforesaid monoalkyl-amines, the amides of ss-hydroxy-butyric acid are obtained directly. This reaction is carried out by the action of the two components in the presence or absence of solvents, for example water or organic solvents such as alcohols, benzene, toluene or ethers. In most cases the reaction occurs spontaneously. The products of the invention can be isolated from the reaction mixture by fractional distillation or by crystallization.
To prepare the amides of ss-acyloxy-carboxylic acids, if they are not obtained directly by synthesis, it is possible to acylate in a known manner the amides of carboxylic acids containing a free hydroxyl group by operating for example using of halides or anhydrides of low molecular weight carboxylic acids under the usual acylation conditions.
The Qbtenus products according to the process which is the subject of the invention are valuable medicaments which are distinguished by valuable therapeutic properties by showing remarkably low toxicity. Depending on the dose applied, they are very good sedatives, hypnotics or narcotics.
To study the narcotic power of the products of the invention, these products were administered to mice intravenously, at a rate of 50 mg / kg, in 10% solution in 100% propylene glycol. In the case of administration of ss-hydroxy-butyric acid N- [2-ethyl-2-phenyl-n-butyl- (1)] - amide, the treated mice are asleep and remain immobile. - galls on the back. The application of the dose mentioned above causes a duration of narcosis of about 5 minutes.
If twice this amount is applied, i.e. 100 mg / kg, the narcosis lasts about 30 minutes o With rats as experimental animals, the intravenous injection of 50 mg / kg of the above compound causes a duration of narcosis of about 5 minutes, during which the animals can be turned on their backs, the position in which they remain. 100 mg / kg cause a prolonged effect also dear rat, the duration of narcosis varying between 30 and 45 minutes. In dogs, intravenous injection of a 20% solution of 50 mg / kg in 100% propylene glycol produces deep and quiet narcosis, which begins 1 minute after injection. The postural reflexes cease while the corneal reflex can still be provoked; the animals stay on their backs.
Important procedures, for example a laparotomy, are also possible. The highest intensity of narcosis lasts about 15 to 20 minutes.
One hour after the injection, the dogs resumed their normal activity.
It is especially important that anesthesia and awakening of dogs take place without any exploitation.
Other compounds with a narcotic effect are indicated in the following table.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
N <SEP> Compound <SEP> Narcotic <SEP> dose <SEP> la. <SEP> plus <SEP> Dose <SEP> lethal <SEP> mid
<tb>
<tb> low <SEP> in <SEP> the <SEP> rat, <SEP> for <SEP> minimum <SEP> (intra- route <SEP>
<tb>
<tb> a <SEP> duration <SEP> mean <SEP> of <SEP> nar- <SEP> venous)
<tb> cose <SEP> of <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> and
<tb>
<tb> more
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1. <SEP> 2-phenyl-2-ethyl-n-butyl-
<tb>
<tb> (1)] <SEP> -amide <SEP> from <SEP> acid <SEP> ss- <SEP> 50 <SEP> mg / kg <SEP> 75 <SEP> mg / kg
<tb>
EMI4.2
hydroxy-caproic 2. (2-para-tolyl-2-ethyl-n-bu-
EMI4.3
<tb> tyl- (1)] - amide <SEP> of <SEP> acid <SEP> 75 <SEP> mg / kg <SEP> 100 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb> P-hydroxy-butyric
<tb>
EMI4.4
3.
C2-meta-metb.oxy-phenyl-2-ethyln-butyl- (1)] - acid amide 40 mg / kg 80 mg / kg (3-hydroxy-butyric 4.c2-phenyl-2-ethyl- n-butyl- (1 1) J
EMI4.5
<tb> -amide <SEP> of <SEP> acid <SEP> ss-acetoxy- <SEP> 100 <SEP> mg / kg <SEP> 200 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butyric
<tb>
The low toxicity of the products of the invention is very important for their use as remedies. The preceding table indicates the minimum lethal dose for the products of the invention applied by intravenous injections.
The products of the invention can be administered orally as well as parenterally. It can be made into medicinal preparations, such as tablets or solutions for injection. For the manufacture of tablets, customary vehicles such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate are added. 'EXAMPLE 1
EMI4.6
3-Hydroxy-butyric acid N- [2-ethyl-2-phenyl-n-butyl- (i) 1 -mide.
17.7 g of 2-ethyl - 2-phé2yl-n-butyl- (1 -amine are dissolved in 30 cm3 of benzene and added dropwise to -40.9 g of diketene.
After stirring for one hour, the benzene is evaporated off under reduced pressure. The residue solidifies on trituration with petroleum ether.
EMI4.7
23 g of N-2-ethyl-2-phc; nyl-n-butyl- (acetoacetic acid i-atnide are obtained, which melts at 61. 14 g of this compound are hydrogenated in the presence of Raney nickel. or a nickel catalyst deposited on diatomaceous earth at room temperature and in methanol as solvent After absorption of the calculated quantity of hydrogen, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is freed. The solvent is obtained by distillation under reduced pressure in practically quantitative yield.
EMI4.8
tif N-2-ethyl-2-phn.yl-n-butyl- (1 atnide of (3-hydroxy-butyric acid, boiling at 180-182 under a pressure of 0.9 mm of mercury.
The melting point is 66-67 after recrystallization from diisopropyl ether.
EXAMPLE 2.
EMI4.9
t2- (para "tolyl) -2-ethyl-n-butyl- (1) j-amido in p-hydroxy-butyric acid.
32 g of 2- (para-tolyl) -2 - & <hyl-n-butyl- (1) -awine are reacted with diaetene, as described in Example 1. 46 g of the acetoacetic acid derivative are obtained, which is hydrogenated using Raney nickel, also according to the indications given in Example 1. 38.3 g of
EMI4.10
2 - (para-tolyl 2-; thyl-n-butyl- (1] -amide of 3 (3-hydroxyvbutyric acid), boiling at 194-1960 under a pressure of 0.7 mm Hg.
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 3.
EMI5.1
2-phenyl-2-ethyl-n-butylm (1-amide of 1 (3hydroxy-butyric acid.
34 g of 2ethyl-2phenyl-n-butyl- (1) J -amide of 11 acetoacetic acid are dissolved in 150 cm3 of methylene chloride and 14 g of butyryl chloride are added dropwise in the presence of 20 g of calcium oxide .- The reaction is exothermic and is carried out so that the
EMI5.2
Methylene chloride remains boiling during the dropwise addition. After adding 2 times normal hydrochloric acid, the two formed layers are separated and the aqueous layer is shaken several times with methylene chloride. After washing the methylene chloride solution with sodium bicarbonate solution, it is shaken. dried and the solvent removed by distillation.
We obtain 41 gr 2-phenyl-2-ethyl-n-
EMI5.3
butyl- (1) -amide of aacetyl-3-ketoeaprolque acid in the form of a viscous oil, which is boiled under reflux as crude product for about 30 minutes with 100 cm3 of methanol and 10 cm3 of 'hydrochloric acid
EMI5.4
normal. After dilution with water and neutralization with sodium carbonate, the solution is exhausted with ether. After evaporation of the ether, 30 g of residue are obtained in the form of a viscous oil. This residue is hydrogenated in the presence of Raney nickel or a nickel catalyst deposited on diatomaceous earth, at room temperature and in methanol as a solvent. After absorption of the calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is freed from the solvent.
By dis-
EMI5.5
tation under reduced pressure, 20 g of, 2-phenyl-2-ethyl-n-butyl- (1)] - amide of fi-hydroxy-caproic acid are obtained. The boiling point is 170-175 under a pressure of about 0.2 mm of mercury.
EXAMPLE 4.
EMI5.6
N-C2-ethyl-2-phenyl-n-butylm (1), - 3-hydraxy-butyric acid amide, A solution of 17 gr of (3-acetoxy-butyric acid chloride in 50 cm3 of Ether is added dropwise, while stirring, a solution of 36 g of 2-phenyl-2-ethyl-butyl- (1) -amine in 30 cm3 of ether.
When the corresponding amine hydrochloride begins to separate, the reaction mixture solidifies and is then diluted with 250 cc of total ether. The thick, white porridge is added with 100 cm3 of water. The clear layers which have formed are separated and the ethereal solution washed once with water. After drying and removing the ether by distillation,
EMI5.7
the syrupy residue of NC2ethyl2.phenyln-butyl- (1) -amide from (3-aceto-y-butyric acid) is distilled. The boiling point is 158-160 under a pressure of 0.2 mm Hg .
5 g of the viscous oil obtained are heated for one hour in a steam bath with 25 cm3 of a 2 times normal sodium hydroxide solution and 25 cm3 of alcohol. After cooling and diluting with water, the reaction mixture is drained with ether. The residue crystallizes and one obtains
EMI5.8
N-2-ethyl-2-phenyl-nbutyl (1 (3-hydroxy butyric acid amide, having a melting point of 66-67 after recrystallization from diisopropyl ether.
EXAMPLE 5.
EMI5.9
C2-methyl-2-pheny-1-butyl ((3-hydroxy-butyric acid 1-amide.
Is reacted with 56.5 g of 2-methyl-2-phenyl-butyl- (l) 'amine, in 150 cm 3 of benzene, with 29 g of diketene. After removing the solvent by distillation, the residue solidified. After recrystallization from cy-
EMI5.10
clohexane, 70 gr of 2-methyl-2phenylbutyl (1), acetoacetic acid amide, which melts at 69-70o are obtained 70 gr of this compound are dissolved in 140 cm3 of methanol and 20 cm3 of water . To this solution we add in portions
<Desc / Clms Page number 6>
3.5 gr of sodium boron hydride. After slowing down the reaction, the mixture is concentrated, the aqueous residue is removed with ether, the ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and the residue is distilled.
EMI6.1
ethereal.
60 g of L2-methyl-2-phenyl-butyl- (1), -hydroxy-butyric acid amide are obtained in the form of a colorless viscous oil. The boiling point is 158-159 under a pressure of 0.15 mm Hg.
EMI6.2
Similarly, 75 gr of 2-butyl-2-phenyl-butyl- (1)] -amide of acetoacetic acid, obtained in the corresponding manner from diketene and the corresponding amine, are converted into 56 gr of [2-butyl-
EMI6.3
2-Phenyl-bu-tyl- (1 amide # -hydroxy-butyric acid. The boiling point is 166-168 under 0.12 mm Hg pressure.
EXAMPLE 6.
Hydroxy-butyric acid C2-ethyl-2-phenyl7-butyl- (1) 7 -amide.
Boiled for 10 hours at reflux, on an oil bath at 160, 30 g of methyl ester of (3-hydroxy-butyric acid with 50 g of 2-phenyl-2-ethyl-butyl- (1 ) -amine. After distillation, 48 g of 2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1 -amids of β-hydroxy-butyric acid are obtained, which melts at 66-67. The boiling point is 155). under a pressure of 0.2 mm of mercury.
EXAMPLE 7.
EMI6.4
[2ethYl-2-phenYl-butyl- (1L1-amide in 3-hydroxy-butyric acid.
To 9 g of (3-butyrolactone in 30 om3 of ether is added, while cooling, 18 g of 2-ethyl- = pie "yl-butyl- (1) -amine in 30 cm3 of ether. having left to stand for 5 hours, the bodies which have not reacted are removed by distillation and the residue is distilled under pressure
EMI6.5
scaled down. 12 g of Lr2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1)] - amide of 3-hydroxy-butyric acid are obtained, melting point 6-67. The boiling point is 156 under a pressure of 0.2 mm Hg.
EXAMPLE 8.
EMI6.6
2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1-hydroxy-butyric acid amide.
, a solution of 26 gr of [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (11-acetoacetic acid 11-amide in 100 cm3 of methanol and 20 cm3 of water is added, in portions, of 1.5 gr of sodium boron hydride. After concentration of the solution, it is equipped with ether and the ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid. The ethereal residue gives 23 g of [2-ethyl-2- hp-
EMI6.7
nyl-butyl- (1) J-friend! 3 (3-hydroxy-butyric acid, ue, mp 6e6.
EXAMPLE 9.
C2-ethyl-2- (meta-mhoxy-phenyl) -butyl- (1)) - S-hydroxy-butyric acid amide.
Is reacted with 35-40 40 g of 2-ethyl- (2-meta-methoxy-phenyl)
EMI6.8
butyl- (1) -amü, e, in 80 cm3 of benzene, with 17.5 g of diketene. After removal of the benzene by distillation, 58.5 g of C2-ethyl- (2-meta-methoxy-phenyl) -butyl- (1) 1-amide of acetoacetic acid are obtained.
58.5 g of this compound are dissolved in 130 cm3 of methanol and 60 cm3 of water and this solution of 2.3 g of sodium and boron hydride is added in portions. After slowing down the exothermic reaction, the methanol is distilled off, the residue is taken up in ether and washed with water. After drying and removing the solvent by distillation,
EMI6.9
54 g of [2-ethyl-2- (meta-methoxy-phenyl) -butyl- (1j-amide of 3-hydroxy-butyric acid are obtained in the form of a yellow oil.
<Desc / Clms Page number 7>
EXAMPLE 10.
EMI7.1
3-hydroxybutyri- acid f'2-ethyl-2- (para-ethoxy-phenyl) -butyl- (1) J-amide. than . 52.5 g of [2-ethyl-2- (para-ethoxy-phenyl) -butyl- (1V -amine, in 125 cm3 of benzene, are reacted with 22 g of diketene. 72 g of 2-ethyl- are obtained. 2- (para-ethogyphenyl) butyl (acetoacetic acid amide which is reduced, according to Example 9, with 1.2 g of sodium and boron hydride, y en / 2-ethyl-2- - (para-ethoxy-phenyl)! - butyl - (1) 7 "amide of (3-hydroxy-butyric acid. This gives 18.3 g of product in the form of an oil). yellow.
EXAMPLE 11.
EMI7.2
[2-ethyl-2-Phenyl-butyl- (j3-hydroxy-butyric acid 1L7-amide.
In 100 cm3 of 2 times normal hydrochloric acid, 15 g of 2-ethyl-2-pheny-butyl- (1-amide of 3-amino-butyric acid, prepared by catalytic hydrogenation of 2-ethyl-2- are dissolved phenyl-butYI- (1)] - amide of acetoacetic acid in methanol saturated with ammonia, in the presence of Ni-Ckel Raney-, and the solution is heated in a steam bath. drop by drop, stirring and heating in a steam bath, a concentrated aqueous solution of 4 g of sodium azotite.
The immediate evolution of nitrogen is terminated after stirring for one hour with heating in a steam bath. The separated oil is removed with ether and the ethereal residue is distilled off under reduced pressure. We
EMI7.3
obtains 8 gr of [2-ethyl-2-phenyl-butyl- (1)] - amide of (3-hydroxy-buty- ric acid. The boiling point is 1550 under a pressure of 0.2 mm. of mercury.
EXAMPLE, 12.
EMI7.4
2-phenyl-2 # ethyT: -butyl- (1) -amide (3-acetoxy-butyric acid ..
50 g of 3-hydroxy-butyric acid 2-phenyl-2-ethyl-butyl- (1) -amide are boiled at reflux for 1 hour with 150 cm3 of acetic anhydride. After concentration under reduced pressure, the residue is taken up in ether and the solution washed with dilute sodium carbonate solution until neutral reaction. After drying and removing the ether by distillation, the oily residue is distilled off. We obtain 50 gr of
EMI7.5
(3-Acetoxy-butyric acid 2-phenyl-2-ethyl-butyl- (1) 1-amide as a clear viscous oil. The boiling point is 158-160 under pressure. 0.2 mm of mercury.