BE546235A

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Publication number: BE546235A
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Description


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   Dans le brevet Belgique n  536.170 est décrit un pro- cédé pour la préparation de tropéines quaternaires pour laquelle le reste alcoyle, introduit pour la quaternisation de la   tropéine   comprend de 7 à 12 atomes de carbone. 



   Conformément à l'invention on prépare, d'une manière générale, des composés quaternaires d'esters aminoalcoylesters d'acides organiques, ces esters portant à l'atome d'azote qua- ternaire un groupement alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone. 



   On sait que, parmi les esters d'acides organiques avec des aminoalcanols, comportant un groupement amino tertiaire, se trouvent des spasmolytiques efficaces. L'effet spasmolytique de toutes ces substances est accompagné d'effets auxiliaires qui gênent leur utilisation pharmaceutique ou qui nécessitent l'ad- ministration de ces produits à petites doses. Cet effetsauxiliai- res indésirables sont, entre autres, une diminution de la secré- tion de salive, ce qui se manifeste par des sensations désagréa- bles de soif et de sécheresse, ou le mydriasis, pu même 

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 souvent une accélération très forte du pouls et une diminution indésirable de la tension artérielle. 



   On sait, en outre, que l'effet   spasmlytique   peut encore être accru par l'introduction d'un reste quaternisant dans le groupement amino du spasmolytique, mais qu'en même temps les ef- fets auxiliaires indésirables augmentent. Dans la pratique médi- cale on a utilisé uniquement les composés quaternaires de ces aminoalcoylesters dans lesquels le reste alcoyle, provenant de l'halogénure d'alcoyle ou du sulfate d'alcoleutilisé comme pro- duit   quaternisant,   est un groupement à poids moléculaire réduit, de préférence le groupement méthyle. 



   On a pu en connaître la raison en modifiant systémati quement la longueur de chaîne du groupement alcoyle quaternisant et en examinant chaque fois l'efficacité et les actions auxiliaires des spasmolytiques obtenus. On a constaté ainsi que, dans tous les cas, après un accroissement éventuel de tous les effets par l'introduction du groupement méthyle, il se produisait une réduc- tion importante de l'efficacité et des effets auxiliaires par l'introduction de restes plus importants, de sorte que ces subs- tances ne convenaient pas à une application pratique. Cette dimi- nution de tous les effets se manifestait de plus en plus à mesure que le nombre d'atomes de carbone du groupement alcoyle introduit augmentait jusqu'à environ 5 atomes de carbone. 



   On a maintenant découvert, d'une manière surprenante, qu'en introduisant des restes   alcoylés   encore plus importants, l'effet spasmolytique de toutes les substancesexaminées subissait un nouvel accroissement important, en partie   jusqu'au-delà   de l'effet spasmolytique obtenu avec les sels   méthylquaternaires,   alors que les effets auxiliaires indésirables restaient aux valeurs réduites qu'elles avaient atteintes avant l'accroissement du nom- 

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 bre d'atomes de carbone du reste, ou que ces effets auxiliaires diminuaient même davantage. 



   Ces conditions sont expliquées à l'aide du graphique montré sur le dessin   ci-annexé.   Sur ce graphique on indique les valeurs,obtenues avec les bromures d'ammonium quaternaires du ben zylate de ss-diméthylanminoéthyle (courbe 1) et du diphénylacétate de (3-diéthylaminoéthyle (courbe   2), de   la spasmolyse (intestin isolé contre l'acétylcholine - lignes en traits pleins) et de l'effet sur la pupille après injection sous-cutanée (traits in- terrompus) en fonction du nombre d'atomes de carbone du reste alcoyle quaternisant. Pour les indications marquées sur le graphi- que, on a choisi comme système de référence (=l) l'effet spasmo- lytique et l'effet mydriatique de l'atropine. Le Signe; signifie moins de   @   la valeur exacte ne peut être déterminée à cause de la limite de solubilité. 



   Les deux paires de courbes permettent de constater clai- rement que l'efficacité spasmodique et l'effet auxiliaire s'écar- tent nettement l'un de l'autre. 



   Des courbes du même genre que celles ainsi obtenues ont été trouvées pour t'ous les aminoalcoylesters d'acides organiques essayés. Il en résulte.que l'effet obtenu par la quaternisation de spasmolytiques connus   ou-.d'esters   qui n'ont pas encore été utilisés jusqu'ici comme spasmolytiquesà l'aide de produits al-   coylants   dans lesquels le reste alcoyle a une grandeur bien déter- minée, constitue un phénomène valable d'une manière générale. 



  Conformément à l'invention, il est donc possible de préparer des spasmolytiques pratiquement exempts d'effets indésirables auxi-   liaires.   



   L'invention a donc pour objet un procédé pour préparer des composés quaternaires d'aminoalcoylesters d'acides organiques 

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 suivant lequel des aminoalcoylesters tertiaires d'acides   organi-   ques sont transformés, de la manière connue, avec des alcoylants, tels que des halogénures ou sulfates d'alcoyle contenant de 6 à 12 atomes de carbone dans le reste alcoyle. 



   Les composés, obtenus selon l'invention, peuvent égale- ment être préparés par transformation d'amines tertiaires, qui contiennent un reste alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone, à l'aide   d'alcoylants,   tels que des halogénures ou sulfates d'alcoyle qui portent un   groupent   hydroxyle stable en et estérifié avec un groupement organique. 



   Comme matières initiales, pour le procédé faisant l'ob- jet de l'invention, on peut utiliser par exemple des composés ayant pour formule générale : 
 EMI4.1 
 
Dans cette formule, le groupement acyle correspond à un reste acide aliphatique, aromatique ou hétérocyclique quelconque. 



  R1 et R2 représentent des restes alcoyles à poids moléculaire réduit ou forment ensemble avez l'azote un système nucléaire hété-   rcyclique,   tel que le groupement pipéridine ou morpholine alors que n correspond à 2 ou 3. 



   En outre, on peut utiliser des composés dans lesquels l'azote, comme dans les tropéines, appartient à deux noyaux, par exemple des esters de l'alcool qui correspond à la pseudopelletié- rine. 



   La quaternisation des aminoalcoylesters tertiaires d'acides organiques peut se faire dans les conditions usuelles de quaternisation. Avantageusement, on fait intervenir un chauf- fage modéré et on travaille pendant une période prolongée. Par exem- ple, on peut chauffer entre plusieurs heures et deux semaines à 

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 environ 60  ou laisser le produit au repos à 20 pendant plusieurs jours à quelques mois. On peut également utiliser un solvant, avantageusement un solvant ayant un caractère fortement polaire, par exemple l'acétonitrile. 



  EXEMPLE 1 On dissout, à chaud, 150g (0,5 mole) de benzylate de   p-diméthylaminoéthyle   dans 750 cm3 d'acétonitrile et on ajoute 
200g (1,04 mole) de bromure   d'octyle .  On maintient la solu- tion pendant 10 jours à 60  et on sépare, par distillation, l'a- cétonitrile et le bromure   d'octyle   en excès sur le bain marie et à l'aide d'un vide produit par un jet d'eau. Le résidu est recristallisé hors d'acétone. On obtient 216g de bromure de benzy- late de   p-(octyl-diméthylammonium)-éthyle     (87,5'   de la   théorie) .   



  Pour se débarrasser complètement 'du bromure   d'octyle,   on répète la recristallisation hors d'acétone. P.F=115  
 EMI5.1 
 Le chlorure de benzylate de p¯(octyl-diméthylammonium)-J éthyle est préparé comme le bromure, mais avec cette différence que l'on fait intervenir deux moles de chlorure d'octyle. La du- rée de réaction dure un mois à 60-65  Le rendement = 64% Le com- posé a, après recristallisation hors d'acétone, un P.F.       133    EXEMPLE   II . - On maintient pendant 9 jours à 60  33g (0,1 mole) de benzylate de   P-diét,hylaminoéthyle   dans 50 cm3 d'acétonitrile avec 38,6g (0,2 mole) de bromure d'octyle. Le produit est séché' sous vide et le résidu est dissous dans l'éthanol et précipité à l'aide d'éther. Ensuite, il est recristallisé hors d'acétone. 



  On obtient 32g de bromure du benzylate de   --(octyl-diéthyl-   ammonium)-éthyle 62% de la   théorie).   P.F.=   144-1459.   
 EMI5.2 
 



  E2GKPIB III On dissout lOg (0,0315 mole) de q-pip6ridyl-(1)- phénylacétate de {3-diéthylamino-éthyle dans 30 cm d'acétonitrile   (0,127 mole) et 10 cm3 de chloroforme et on les maintient avec 28g/de bromure   de décyle pendant 14 jours à 60  Après séparation par distillation 

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 sous vide, on met le résidu en suspension dans l'éther et on sépa- re les cristaux par filtration avec aspiration. Le rendement=13,2g   de'   bromure du   pipéridyl-(l)-ph   nylacétate de ss-décylindiéthylamme brut   nium)-éthyle/qui,   pour sa purification, est cristallisé deux fois hors d'ester acétique et 2 fois hors d'ester acétique auquel on a ajouté de l'acétone.

   Le P.F=129-130  EXEMPLE IV. - On dissout   10,4g   (1/30 mole) de diphénylacétate de   -diéthylaminoéthyle   dans 25 cm3 d'acétonitrile, on traite avec 13g (2/30 mole) de bromure d'octyle et on maintient le produit pendant 14 jours à 60  Après séparation de l'acétonitrile et du bromure d'octyle en excès, sous vide et au bain marie, le résidu cristallise et est recristallisé hors d'ester acétique.   P.F.=106-   107  Rendement 9,Sg   (60,5   de la théorie) en bromure de diphényl acétate de   (?-(octyl-diéthyl-ammonium)-éthyle.   



   En outre, on a préparé, selon l'invention, les composés suivants. Dans ces exemples, on désigne par R3 le reste alcoyle avec 6à 12 atomes de carbone. L'anion est, dans chaque cas, du brome. On adopte n = 2 (voir formule indiquée plus haut). 
 EMI6.1 
 



  Exemple -N+ /RRl n 'e Acylp -N/R2 P.F. 



  '3 t- J -N/(CH3)2 hors d'acétone (C6H5)2.C -C "(CH2)5CH3 114-116 - (CH3)2 hors d'ester id. acétique 121- (CH2)6.CH3 1222 (séché à 1009 sous vide + 2H20) {CYl.,.)- hors d'ester 7 id. -l'IC3)2 acétique 115  "(CH2).CH3 (+ 1 mole d'eau . d'3 cristallisation) /(CH 2 hors d'ester 8 id. -N y acétique 57-5 s (CH2 ) . CH3 (+ 2 moles il eau de cristallisation) 

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 EMI7.1 
 T.I --,IR1 Exemple Acyle -N''R2 P . F . 



  -ne 3 hors d'éthanol + éther OH 0 e (CH 3)2 (séché d'abord à 100, -if:') > 2 ensuite à 130-) 120- (C6H5)2,C -C- "-(CH2) 9 .CH3 1249 (+ :7mole d'eau de cristallisation). 



  -N(CH3)2 hors d'isopropanol J.0 -N (CH2)1CCH3 12 j¯ 2K /(C2H5%2 hors d'acétone "(CH?)5,CH 1)4-1)5- 12 id. -N" "I c2 H5)2 hors d'isopropanol ( CH2 ) . CH3 157-1582 13 id. -N. .-//A C2H5)2 hors d'acétone (CH2),.CH3 144-1452 14 id. ¯r p ) 2 hors d'acétone 144 (CH2)8.CH5 /"2 5 2 hors acétone 15 id. -N/ 5 hors d'acétone '(CH2)g.CH3 145-146 - (CH(CH3)2)2 hors d'ester acétique 16 id. -N." T 150-1522 (CH2)7-CH3 150-1529 17 id. -N/ H hors d'éthanol 177 (CH2)500H3 18 id. ¯i' H JI hors d' isoprop.an.ol CE3(CH2)7 / --- 16 - CH 3 (CH 2)7 o-r -d 1 -i 's o-p r o'* p-a' n o 1 la id. -1 H (+ eau de CH3 ( CH2 ) ..¯ --- cristallisation) (CH 20 in. E. H hors d'éthanol 176-1782 3 2 5 ¯¯¯¯¯¯ 

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 EMI8.1 
 Exemple Acyle N+ ----R P.F. 



  R hors dte -thanol (c -:J') C ¯0- hors e hanol 6ilS 2. /l"',/, 198 CH3(CH2)7 22 id. /N/ F, hors d'acétone CH3(CH2)g 1682 ¯¯ 23 id. /N f0 hors d' isopropano CH 3 (CH ' 5 171 1 hors d'isopropano /N O 1582 (+1 mois l'e 24 id. CH /¯# de cristallisatio 3 2 7 après séchage a 10 hors d'ester acetiq 25 id. 2J0 148-1S0Q (+l mole d  " V /' eau de cristallisa- CH3(CH2)9 tion après séchage LJà à 1C0o) C6H5 ' - g - CH3)2 hors d'ester 26 /6 -Ii acétique 'j! H ( CH2 ) 6CH3 103-1062 27 id. ¯N OH3 ) 2 hors d'acétone (OH2)7CH3 104-105 - /-( CH3 ) 2 hors d'ester 28 id. -< acétique \(CH2)80H3 113-1152 .,J ,.1'J.. C2H5) 2 hors d'ester 29 id. -N;' acétique "COH2)5CH3 98-102 e . 



  30 , # (C2HS)2 hors d'ester -N;.' c2H5 hors ester (CH2)6CH acétique CH2 6CH3 134-1362 # , # ::,,(C2H5)2 hors d'ester .¯w ¯ 31 id. -N acétique 7 CH 3 134-135Q pC C2HS) '" hors, d'ester 32 id . -N' v2H5 ) acétique (CH2)RCH3 113-115= 

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 EMI9.1 
 Exemple + R 1 ¯, # ns Acyle -ßl,T ..- j1 p-rt- w R3 ... ¯. 



  PôH5 M'"oHK)- hors d'acétone P6 H 5 -ï 2 5)2 5 " hors ne-us9 JH 5 CF-- 2 hors d'acétone '\( 2) 1 0H3 llo-lj.,- 4CX), hors d'ester 35 r . -N'' 9 acétique ' 01,)'.il 93-5 - 05'5 w 1Î en u hors d'acétone + 3 -- ¯T (''? 5)2 ester acétique ###. /r;¯¯ -N. Sch 127  "nez 2 5 J 1279 ,(0T5)2 hors d'ester T.ry ià ¯T\T' -   acétique acétone 37 ' '(C)OH ¯¯¯¯¯ 1282 + acétone /(OLS)2 hors d'ester m id. -i3 acétique + 2 9-CE3 acétone 129-130 - /(CH hors d'acétone 39 (0,H,).== C - C- -NT' 5 " 73  652 MGE2)7CH3 ? c 2 H 5 2 hors d'ester 0 (Gcfic)oGH-C- -N\ acétique 5'2 \(OH2)KGH5 acétique 106 /(02H5 ) hors d'ester 41 id. acétique 1\( 1 ) 7 . OH5 106-107 .( H5 )2 d'ester 4? d.

   C2 acétique z '¯¯¯¯¯¯¯¯(CH2)9-S ¯ C 0 5*-,, /'(OH ) hors d'ester 4 C-,:,- "='/ 3 acétique /1 H 0 --(CF 2 7 CH 3 113-115 f J. ,T,(0..: ) hors d'ae' -,nitrile 41 ,-4 ri.l -27. 5 1736 H h r 1 y/ 0 

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 EMI10.1 
 Exemple Acyle 1\TR P . F . 



  H- -,1.1 '-.'0'- R3 45 0 H CH=G-O- -N ' 3 2 hors détone (CHjCH. 116 5 273 -H ##* hors d'isopropanol '5 0- z C#- id. 154-1563 ..., \ > # ./' /(CH3)2 hors d' éthanol 47 0;' y¯Ç¯ -N. 5 177-178 x># < ',-(CH2 )5CH3 "'-----"'/ ACH3)2 hors d'éthanol 48 id. -N." ""( CH2 ) 6CH3 160-161  49 id. -N;' 3 2 hors d'éthanol 150 - \(0H2)80H3 50 id. -N ' ; (GH)2 hors d'éthanol 144S '...( CH2) gCH3 ,,{C2H5)2 hors d'acétone 51 id. 154-155 "'( CH2) 5CH3 52 id. -N .{C2H5)2 hors d'acétone '. '.(CH2\::CH3 120-121- ...... ..{CH5)2 hors d'acétone " (CH2)7CH3 125-126- 54 id. -N 'r G2H5)2 hors d'acétone 'w ( GH2 ) 8GH 11C-111- C2H5) 2 hors d'acétone 55 id. -fC 114-115 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ , .( :;H2) gCH3 Dans l'exemple ci-dessous n=3.

   Tr 56 (CrH 1 C----D- -rC3)2CH hors d'isopropanol o 52) Il ''(Gr2)GH3 144- OH 0¯¯¯¯¯¯¯¯'"2 7 "3¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ En outre, on peut, selon le procédé faisant l'objet de 

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 L'invention, préparer par exemple les composés suivants : 
 EMI11.1 
 Exemple - Exemple , x ng t (CH5)2 57 (CH5)-C -C OCH2-G-CH2-N.. P.P.=99-104 - K 6 OH OH3 \(0Hp)7-0H, (hors d'acétone) OH- -cl (hors d'acé-bone) tB r . , 0 H3 rBr- ( C H ) -0 -9-0 N,. 3 P.R 2119 (06H5J2 b J -S y .( CH2 ) 7¯CH3 (hors d'éthanol) OH 0 Br- 59 (C6H5)2-C  C-0-y " P.F.= I2¯2. 



  UH 1 0 j (hors d'acétone ester 0 x+/ acétique) CH3 ,N., (CH2)7-CH3 60 ( C6H5 ) -C ----C-0-CH2¯ -\- Br- -¯0-0-CH2-f   P-= 172-174  P.F.= 172-1749 \+/ (hors d'acétonitrile) CH3 N, ' ( OH ) 7- CH3

Claims

REVENDICATIONS 1.- Procédé pour préparer des composés quaternaires d'aminoalcoyl- esters d'acides organiques, caractérisé par le fait que des amino- alcoylesters tertiaires d'acides organiques sont transformés, par des méthodes connues en soiven des alcoylants dont le reste al- coyle contient de 6 à 12 atomes de carbone ou une des amines ter- tiaires, contenant un reste alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone sont transformées, par des méthodes connues, avec des alcoylants qui portent un groupement hydroxyle stable en t estérifié à l'aide d'un acide organique.

2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'un composé, ayant comme formule générale EMI12.1 dans laquelle acyle désigne un reste acide aliphatique, aromati- que ou hétérocyclique quelconque alors que R1 et R2 désignent des restes alcoyles à poids moléculaires réduits ou formant en- semble avec l'azote un système nucléaire hétérocyclique, tel que la pipéridine ou la morpholine, n étant égal à 2 ou 3,est trans- formé par un alcoylant avec 6 à 12 atomes de carbone.

3. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'une amine tertiaire ayant pour formule générale : EMI12.2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée plus haut alors que R3 désigne un reste alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone, est transformé avec un composé ayant pour formule : Acyle-C- (CH2)n-x dans laquelle X désigne un halogène, le groupement SO3H eu 1/2=S02 ou le reste d'un acide sulfonique, alors que l'acyle et n ont les significations indiquées plus haut. <Desc/Clms Page number 13>

4.- Comme nouveaux composés, les dérivés quaternaires d'amino- alcoylesters d'acides organiques avec à l'azote un reste alcoyle contenant de 6 à 12 atomes de carbone.

5. - Comme nouveaux composés ceux ayant pour formule générale : EMI13.1 dans laquelle acyle désigne un reste acide aliphatique, aromati- que ou hétérocyclique quelconque, alors que R1 et R2 désignent un reste alcoyle à poids moléculaire réduit ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote un système nucléaire hétérocyclique, comme la pipéridine ou la morpholine, R3 désignant un reste alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone et n étant égal à 2 ou 3 x dési- gnant un anion. EMI13.2

6.- Le chlorure du benzylate de P-(diméthyl-octyl-a,iinonium)- éthyle.

7.- Le bromure du hexahydrobenzylate de p-(diéthyl-octyle- ammonium)-éthyle.

8. - Le bromure du benzylate de p-(N-méthyl-octyl-pipéridinium)- éthyle.

9.- Le bromure de xanthène-9-carboxylate de p-(diméthyl-octyl- ammonium)-éthyle.

10.- Le bromure de xanthène-9-carboxylate de ss-diéthy-octyl ammonium)-éthyle.