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Dans le brevet Belgique n 536.170 est décrit un pro- cédé pour la préparation de tropéines quaternaires pour laquelle le reste alcoyle, introduit pour la quaternisation de la tropéine comprend de 7 à 12 atomes de carbone.
Conformément à l'invention on prépare, d'une manière générale, des composés quaternaires d'esters aminoalcoylesters d'acides organiques, ces esters portant à l'atome d'azote qua- ternaire un groupement alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone.
On sait que, parmi les esters d'acides organiques avec des aminoalcanols, comportant un groupement amino tertiaire, se trouvent des spasmolytiques efficaces. L'effet spasmolytique de toutes ces substances est accompagné d'effets auxiliaires qui gênent leur utilisation pharmaceutique ou qui nécessitent l'ad- ministration de ces produits à petites doses. Cet effetsauxiliai- res indésirables sont, entre autres, une diminution de la secré- tion de salive, ce qui se manifeste par des sensations désagréa- bles de soif et de sécheresse, ou le mydriasis, pu même
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souvent une accélération très forte du pouls et une diminution indésirable de la tension artérielle.
On sait, en outre, que l'effet spasmlytique peut encore être accru par l'introduction d'un reste quaternisant dans le groupement amino du spasmolytique, mais qu'en même temps les ef- fets auxiliaires indésirables augmentent. Dans la pratique médi- cale on a utilisé uniquement les composés quaternaires de ces aminoalcoylesters dans lesquels le reste alcoyle, provenant de l'halogénure d'alcoyle ou du sulfate d'alcoleutilisé comme pro- duit quaternisant, est un groupement à poids moléculaire réduit, de préférence le groupement méthyle.
On a pu en connaître la raison en modifiant systémati quement la longueur de chaîne du groupement alcoyle quaternisant et en examinant chaque fois l'efficacité et les actions auxiliaires des spasmolytiques obtenus. On a constaté ainsi que, dans tous les cas, après un accroissement éventuel de tous les effets par l'introduction du groupement méthyle, il se produisait une réduc- tion importante de l'efficacité et des effets auxiliaires par l'introduction de restes plus importants, de sorte que ces subs- tances ne convenaient pas à une application pratique. Cette dimi- nution de tous les effets se manifestait de plus en plus à mesure que le nombre d'atomes de carbone du groupement alcoyle introduit augmentait jusqu'à environ 5 atomes de carbone.
On a maintenant découvert, d'une manière surprenante, qu'en introduisant des restes alcoylés encore plus importants, l'effet spasmolytique de toutes les substancesexaminées subissait un nouvel accroissement important, en partie jusqu'au-delà de l'effet spasmolytique obtenu avec les sels méthylquaternaires, alors que les effets auxiliaires indésirables restaient aux valeurs réduites qu'elles avaient atteintes avant l'accroissement du nom-
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bre d'atomes de carbone du reste, ou que ces effets auxiliaires diminuaient même davantage.
Ces conditions sont expliquées à l'aide du graphique montré sur le dessin ci-annexé. Sur ce graphique on indique les valeurs,obtenues avec les bromures d'ammonium quaternaires du ben zylate de ss-diméthylanminoéthyle (courbe 1) et du diphénylacétate de (3-diéthylaminoéthyle (courbe 2), de la spasmolyse (intestin isolé contre l'acétylcholine - lignes en traits pleins) et de l'effet sur la pupille après injection sous-cutanée (traits in- terrompus) en fonction du nombre d'atomes de carbone du reste alcoyle quaternisant. Pour les indications marquées sur le graphi- que, on a choisi comme système de référence (=l) l'effet spasmo- lytique et l'effet mydriatique de l'atropine. Le Signe; signifie moins de @ la valeur exacte ne peut être déterminée à cause de la limite de solubilité.
Les deux paires de courbes permettent de constater clai- rement que l'efficacité spasmodique et l'effet auxiliaire s'écar- tent nettement l'un de l'autre.
Des courbes du même genre que celles ainsi obtenues ont été trouvées pour t'ous les aminoalcoylesters d'acides organiques essayés. Il en résulte.que l'effet obtenu par la quaternisation de spasmolytiques connus ou-.d'esters qui n'ont pas encore été utilisés jusqu'ici comme spasmolytiquesà l'aide de produits al- coylants dans lesquels le reste alcoyle a une grandeur bien déter- minée, constitue un phénomène valable d'une manière générale.
Conformément à l'invention, il est donc possible de préparer des spasmolytiques pratiquement exempts d'effets indésirables auxi- liaires.
L'invention a donc pour objet un procédé pour préparer des composés quaternaires d'aminoalcoylesters d'acides organiques
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suivant lequel des aminoalcoylesters tertiaires d'acides organi- ques sont transformés, de la manière connue, avec des alcoylants, tels que des halogénures ou sulfates d'alcoyle contenant de 6 à 12 atomes de carbone dans le reste alcoyle.
Les composés, obtenus selon l'invention, peuvent égale- ment être préparés par transformation d'amines tertiaires, qui contiennent un reste alcoyle avec 6 à 12 atomes de carbone, à l'aide d'alcoylants, tels que des halogénures ou sulfates d'alcoyle qui portent un groupent hydroxyle stable en et estérifié avec un groupement organique.
Comme matières initiales, pour le procédé faisant l'ob- jet de l'invention, on peut utiliser par exemple des composés ayant pour formule générale :
EMI4.1
Dans cette formule, le groupement acyle correspond à un reste acide aliphatique, aromatique ou hétérocyclique quelconque.
R1 et R2 représentent des restes alcoyles à poids moléculaire réduit ou forment ensemble avez l'azote un système nucléaire hété- rcyclique, tel que le groupement pipéridine ou morpholine alors que n correspond à 2 ou 3.
En outre, on peut utiliser des composés dans lesquels l'azote, comme dans les tropéines, appartient à deux noyaux, par exemple des esters de l'alcool qui correspond à la pseudopelletié- rine.
La quaternisation des aminoalcoylesters tertiaires d'acides organiques peut se faire dans les conditions usuelles de quaternisation. Avantageusement, on fait intervenir un chauf- fage modéré et on travaille pendant une période prolongée. Par exem- ple, on peut chauffer entre plusieurs heures et deux semaines à
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environ 60 ou laisser le produit au repos à 20 pendant plusieurs jours à quelques mois. On peut également utiliser un solvant, avantageusement un solvant ayant un caractère fortement polaire, par exemple l'acétonitrile.
EXEMPLE 1 On dissout, à chaud, 150g (0,5 mole) de benzylate de p-diméthylaminoéthyle dans 750 cm3 d'acétonitrile et on ajoute
200g (1,04 mole) de bromure d'octyle . On maintient la solu- tion pendant 10 jours à 60 et on sépare, par distillation, l'a- cétonitrile et le bromure d'octyle en excès sur le bain marie et à l'aide d'un vide produit par un jet d'eau. Le résidu est recristallisé hors d'acétone. On obtient 216g de bromure de benzy- late de p-(octyl-diméthylammonium)-éthyle (87,5' de la théorie) .
Pour se débarrasser complètement 'du bromure d'octyle, on répète la recristallisation hors d'acétone. P.F=115
EMI5.1
Le chlorure de benzylate de p¯(octyl-diméthylammonium)-J éthyle est préparé comme le bromure, mais avec cette différence que l'on fait intervenir deux moles de chlorure d'octyle. La du- rée de réaction dure un mois à 60-65 Le rendement = 64% Le com- posé a, après recristallisation hors d'acétone, un P.F. 133 EXEMPLE II . - On maintient pendant 9 jours à 60 33g (0,1 mole) de benzylate de P-diét,hylaminoéthyle dans 50 cm3 d'acétonitrile avec 38,6g (0,2 mole) de bromure d'octyle. Le produit est séché' sous vide et le résidu est dissous dans l'éthanol et précipité à l'aide d'éther. Ensuite, il est recristallisé hors d'acétone.
On obtient 32g de bromure du benzylate de --(octyl-diéthyl- ammonium)-éthyle 62% de la théorie). P.F.= 144-1459.
EMI5.2
E2GKPIB III On dissout lOg (0,0315 mole) de q-pip6ridyl-(1)- phénylacétate de {3-diéthylamino-éthyle dans 30 cm d'acétonitrile (0,127 mole) et 10 cm3 de chloroforme et on les maintient avec 28g/de bromure de décyle pendant 14 jours à 60 Après séparation par distillation
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sous vide, on met le résidu en suspension dans l'éther et on sépa- re les cristaux par filtration avec aspiration. Le rendement=13,2g de' bromure du pipéridyl-(l)-ph nylacétate de ss-décylindiéthylamme brut nium)-éthyle/qui, pour sa purification, est cristallisé deux fois hors d'ester acétique et 2 fois hors d'ester acétique auquel on a ajouté de l'acétone.
Le P.F=129-130 EXEMPLE IV. - On dissout 10,4g (1/30 mole) de diphénylacétate de -diéthylaminoéthyle dans 25 cm3 d'acétonitrile, on traite avec 13g (2/30 mole) de bromure d'octyle et on maintient le produit pendant 14 jours à 60 Après séparation de l'acétonitrile et du bromure d'octyle en excès, sous vide et au bain marie, le résidu cristallise et est recristallisé hors d'ester acétique. P.F.=106- 107 Rendement 9,Sg (60,5 de la théorie) en bromure de diphényl acétate de (?-(octyl-diéthyl-ammonium)-éthyle.
En outre, on a préparé, selon l'invention, les composés suivants. Dans ces exemples, on désigne par R3 le reste alcoyle avec 6à 12 atomes de carbone. L'anion est, dans chaque cas, du brome. On adopte n = 2 (voir formule indiquée plus haut).
EMI6.1
Exemple -N+ /RRl n 'e Acylp -N/R2 P.F.
'3 t- J -N/(CH3)2 hors d'acétone (C6H5)2.C -C "(CH2)5CH3 114-116 - (CH3)2 hors d'ester id. acétique 121- (CH2)6.CH3 1222 (séché à 1009 sous vide + 2H20) {CYl.,.)- hors d'ester 7 id. -l'IC3)2 acétique 115 "(CH2).CH3 (+ 1 mole d'eau . d'3 cristallisation) /(CH 2 hors d'ester 8 id. -N y acétique 57-5 s (CH2 ) . CH3 (+ 2 moles il eau de cristallisation)
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EMI7.1
T.I --,IR1 Exemple Acyle -N''R2 P . F .
-ne 3 hors d'éthanol + éther OH 0 e (CH 3)2 (séché d'abord à 100, -if:') > 2 ensuite à 130-) 120- (C6H5)2,C -C- "-(CH2) 9 .CH3 1249 (+ :7mole d'eau de cristallisation).
-N(CH3)2 hors d'isopropanol J.0 -N (CH2)1CCH3 12 j¯ 2K /(C2H5%2 hors d'acétone "(CH?)5,CH 1)4-1)5- 12 id. -N" "I c2 H5)2 hors d'isopropanol ( CH2 ) . CH3 157-1582 13 id. -N. .-//A C2H5)2 hors d'acétone (CH2),.CH3 144-1452 14 id. ¯r p ) 2 hors d'acétone 144 (CH2)8.CH5 /"2 5 2 hors acétone 15 id. -N/ 5 hors d'acétone '(CH2)g.CH3 145-146 - (CH(CH3)2)2 hors d'ester acétique 16 id. -N." T 150-1522 (CH2)7-CH3 150-1529 17 id. -N/ H hors d'éthanol 177 (CH2)500H3 18 id. ¯i' H JI hors d' isoprop.an.ol CE3(CH2)7 / --- 16 - CH 3 (CH 2)7 o-r -d 1 -i 's o-p r o'* p-a' n o 1 la id. -1 H (+ eau de CH3 ( CH2 ) ..¯ --- cristallisation) (CH 20 in. E. H hors d'éthanol 176-1782 3 2 5 ¯¯¯¯¯¯
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EMI8.1
Exemple Acyle N+ ----R P.F.
R hors dte -thanol (c -:J') C ¯0- hors e hanol 6ilS 2. /l"',/, 198 CH3(CH2)7 22 id. /N/ F, hors d'acétone CH3(CH2)g 1682 ¯¯ 23 id. /N f0 hors d' isopropano CH 3 (CH ' 5 171 1 hors d'isopropano /N O 1582 (+1 mois l'e 24 id. CH /¯# de cristallisatio 3 2 7 après séchage a 10 hors d'ester acetiq 25 id. 2J0 148-1S0Q (+l mole d " V /' eau de cristallisa- CH3(CH2)9 tion après séchage LJà à 1C0o) C6H5 ' - g - CH3)2 hors d'ester 26 /6 -Ii acétique 'j! H ( CH2 ) 6CH3 103-1062 27 id. ¯N OH3 ) 2 hors d'acétone (OH2)7CH3 104-105 - /-( CH3 ) 2 hors d'ester 28 id. -< acétique \(CH2)80H3 113-1152 .,J ,.1'J.. C2H5) 2 hors d'ester 29 id. -N;' acétique "COH2)5CH3 98-102 e .
30 , # (C2HS)2 hors d'ester -N;.' c2H5 hors ester (CH2)6CH acétique CH2 6CH3 134-1362 # , # ::,,(C2H5)2 hors d'ester .¯w ¯ 31 id. -N acétique 7 CH 3 134-135Q pC C2HS) '" hors, d'ester 32 id . -N' v2H5 ) acétique (CH2)RCH3 113-115=
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EMI9.1
Exemple + R 1 ¯, # ns Acyle -ßl,T ..- j1 p-rt- w R3 ... ¯.
PôH5 M'"oHK)- hors d'acétone P6 H 5 -ï 2 5)2 5 " hors ne-us9 JH 5 CF-- 2 hors d'acétone '\( 2) 1 0H3 llo-lj.,- 4CX), hors d'ester 35 r . -N'' 9 acétique ' 01,)'.il 93-5 - 05'5 w 1Î en u hors d'acétone + 3 -- ¯T (''? 5)2 ester acétique ###. /r;¯¯ -N. Sch 127 "nez 2 5 J 1279 ,(0T5)2 hors d'ester T.ry ià ¯T\T' - acétique acétone 37 ' '(C)OH ¯¯¯¯¯ 1282 + acétone /(OLS)2 hors d'ester m id. -i3 acétique + 2 9-CE3 acétone 129-130 - /(CH hors d'acétone 39 (0,H,).== C - C- -NT' 5 " 73 652 MGE2)7CH3 ? c 2 H 5 2 hors d'ester 0 (Gcfic)oGH-C- -N\ acétique 5'2 \(OH2)KGH5 acétique 106 /(02H5 ) hors d'ester 41 id. acétique 1\( 1 ) 7 . OH5 106-107 .( H5 )2 d'ester 4? d.
C2 acétique z '¯¯¯¯¯¯¯¯(CH2)9-S ¯ C 0 5*-,, /'(OH ) hors d'ester 4 C-,:,- "='/ 3 acétique /1 H 0 --(CF 2 7 CH 3 113-115 f J. ,T,(0..: ) hors d'ae' -,nitrile 41 ,-4 ri.l -27. 5 1736 H h r 1 y/ 0
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EMI10.1
Exemple Acyle 1\TR P . F .
H- -,1.1 '-.'0'- R3 45 0 H CH=G-O- -N ' 3 2 hors détone (CHjCH. 116 5 273 -H ##* hors d'isopropanol '5 0- z C#- id. 154-1563 ..., \ > # ./' /(CH3)2 hors d' éthanol 47 0;' y¯Ç¯ -N. 5 177-178 x># < ',-(CH2 )5CH3 "'-----"'/ ACH3)2 hors d'éthanol 48 id. -N." ""( CH2 ) 6CH3 160-161 49 id. -N;' 3 2 hors d'éthanol 150 - \(0H2)80H3 50 id. -N ' ; (GH)2 hors d'éthanol 144S '...( CH2) gCH3 ,,{C2H5)2 hors d'acétone 51 id. 154-155 "'( CH2) 5CH3 52 id. -N .{C2H5)2 hors d'acétone '. '.(CH2\::CH3 120-121- ...... ..{CH5)2 hors d'acétone " (CH2)7CH3 125-126- 54 id. -N 'r G2H5)2 hors d'acétone 'w ( GH2 ) 8GH 11C-111- C2H5) 2 hors d'acétone 55 id. -fC 114-115 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ , .( :;H2) gCH3 Dans l'exemple ci-dessous n=3.
Tr 56 (CrH 1 C----D- -rC3)2CH hors d'isopropanol o 52) Il ''(Gr2)GH3 144- OH 0¯¯¯¯¯¯¯¯'"2 7 "3¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ En outre, on peut, selon le procédé faisant l'objet de
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L'invention, préparer par exemple les composés suivants :
EMI11.1
Exemple - Exemple , x ng t (CH5)2 57 (CH5)-C -C OCH2-G-CH2-N.. P.P.=99-104 - K 6 OH OH3 \(0Hp)7-0H, (hors d'acétone) OH- -cl (hors d'acé-bone) tB r . , 0 H3 rBr- ( C H ) -0 -9-0 N,. 3 P.R 2119 (06H5J2 b J -S y .( CH2 ) 7¯CH3 (hors d'éthanol) OH 0 Br- 59 (C6H5)2-C C-0-y " P.F.= I2¯2.
UH 1 0 j (hors d'acétone ester 0 x+/ acétique) CH3 ,N., (CH2)7-CH3 60 ( C6H5 ) -C ----C-0-CH2¯ -\- Br- -¯0-0-CH2-f P-= 172-174 P.F.= 172-1749 \+/ (hors d'acétonitrile) CH3 N, ' ( OH ) 7- CH3
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In Belgian patent no. 536,170, a process is described for the preparation of quaternary tropéins for which the alkyl residue, introduced for the quaternization of the tropein, comprises from 7 to 12 carbon atoms.
In accordance with the invention, quaternary compounds of aminoalkyl ester esters of organic acids are generally prepared, these esters bearing in the quaternary nitrogen atom an alkyl group with 6 to 12 carbon atoms.
It is known that, among the esters of organic acids with aminoalkanols, comprising a tertiary amino group, there are effective spasmolytics. The spasmolytic effect of all these substances is accompanied by auxiliary effects which interfere with their pharmaceutical use or which necessitate the administration of these products in small doses. These unwanted auxiliary effects are, among others, a decrease in the secretion of saliva, which manifests itself in unpleasant sensations of thirst and dryness, or mydriasis, or even
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often a very strong acceleration of the pulse and an undesirable decrease in blood pressure.
It is further known that the spasmlytic effect can be further enhanced by the introduction of a quaternizing residue in the amino group of the spasmolytic, but that at the same time the undesirable auxiliary effects increase. In medical practice, only quaternary compounds of these aminoalkylesters have been used in which the alkyl residue, originating from the alkyl halide or from the alcohol sulfate used as a quaternizing product, is a group with reduced molecular weight, preferably the methyl group.
The reason for this has been known by systematically modifying the chain length of the quaternizing alkyl group and by examining each time the efficacy and the auxiliary actions of the spasmolytics obtained. It was thus found that, in all cases, after a possible increase in all the effects by the introduction of the methyl group, there was a significant reduction in the efficacy and in the auxiliary effects by the introduction of more residues. important, so that these substances were not suitable for practical application. This decrease in all effects was more and more evident as the number of carbon atoms of the introduced alkyl group increased to about 5 carbon atoms.
It has now been discovered, surprisingly, that by introducing even larger alkylated residues, the spasmolytic effect of all the substances examined undergoes a further significant increase, in part even beyond the spasmolytic effect obtained with methylquaternary salts, while the undesirable auxiliary effects remained at the reduced values they had reached before the increase in the name
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less carbon atoms, or that these auxiliary effects diminished even further.
These conditions are explained with the aid of the graph shown in the accompanying drawing. This graph shows the values, obtained with the quaternary ammonium bromides of ss-dimethylanminoethyl ben zylate (curve 1) and of (3-diethylaminoethyl diphenylacetate (curve 2), of spasmolysis (intestine isolated against acetylcholine - solid lines) and the effect on the pupil after subcutaneous injection (broken lines) as a function of the number of carbon atoms of the quaternizing alkyl residue. For the indications marked on the graph, one chose as a reference system (= 1) the spasmolytic and mydriatic effect of atropine.The sign; means less than @ the exact value cannot be determined due to the limit of solubility.
The two pairs of curves clearly show that the spasmodic efficacy and the auxiliary effect differ markedly from each other.
Curves of the same type as those thus obtained were found for all of the aminoalkylesters of organic acids tested. As a result, the effect obtained by the quaternization of known spasmolytics or esters which have not yet been used as spasmolytics with the aid of alkylating products in which the alkyl residue has a size well-defined, is a generally valid phenomenon.
According to the invention, therefore, it is possible to prepare spasmolytics which are practically free from auxiliary undesirable effects.
The subject of the invention is therefore a process for preparing quaternary compounds of aminoalkylesters of organic acids.
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wherein tertiary aminoalkylesters of organic acids are converted, in known manner, with alkylating agents, such as alkyl halides or sulfates containing from 6 to 12 carbon atoms in the alkyl residue.
The compounds obtained according to the invention can also be prepared by converting tertiary amines, which contain an alkyl residue with 6 to 12 carbon atoms, using alkylating agents, such as halides or sulphates of 'alkyl which carry a stable hydroxyl group and esterified with an organic group.
As starting materials, for the process forming the subject of the invention, it is possible to use, for example, compounds having the general formula:
EMI4.1
In this formula, the acyl group corresponds to any aliphatic, aromatic or heterocyclic acid residue.
R 1 and R 2 represent alkyl residues of reduced molecular weight or together with nitrogen form a heterocyclic nuclear system, such as the piperidine or morpholine group, while n corresponds to 2 or 3.
In addition, compounds can be used in which the nitrogen, as in tropéins, belongs to two rings, for example esters of the alcohol which corresponds to pseudopelletierine.
The quaternization of the tertiary aminoalkylesters of organic acids can be carried out under the usual quaternization conditions. Advantageously, moderate heating is used and work is carried out for a prolonged period. For example, you can heat between several hours and two weeks at
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around 60 or let the product sit at 20 for several days to a few months. It is also possible to use a solvent, advantageously a solvent having a strongly polar character, for example acetonitrile.
EXAMPLE 1 150 g (0.5 mol) of p-dimethylaminoethyl benzylate are dissolved in 750 cm3 of acetonitrile while hot and added.
200g (1.04 mole) of octyl bromide. The solution is maintained for 10 days at 60 and the excess ketonitrile and octyl bromide are distilled off on the water bath and using a vacuum produced by a jet of water. water. The residue is recrystallized from acetone. 216 g of p- (octyl-dimethylammonium) -ethyl benzylate bromide (87.5 'of theory) are obtained.
To completely get rid of the octyl bromide, the recrystallization from acetone is repeated. Mp = 115
EMI5.1
The p¯ (octyl-dimethylammonium) -J ethyl benzylate chloride is prepared like the bromide, but with the difference that two moles of octyl chloride are used. The reaction time lasts one month at 60-65 Yield = 64% The compound has, after recrystallization from acetone, a M.P. 133 EXAMPLE II. - Is maintained for 9 days at 60 33g (0.1 mol) of P-diet, hylaminoethyl benzylate in 50 cm3 of acetonitrile with 38.6g (0.2 mol) of octyl bromide. The product is dried in vacuo and the residue is dissolved in ethanol and precipitated with ether. Then, it is recrystallized from acetone.
32 g of bromide of - (octyl-diethylammonium) -ethyl benzylate (62% of theory) are obtained. M.p. = 144-1459.
EMI5.2
E2GKPIB III 10g (0.0315 mol) of {3-diethylamino-ethyl q-pip6ridyl- (1) - phenylacetate are dissolved in 30 cm of acetonitrile (0.127 mole) and 10 cm3 of chloroform and maintained with 28 g / of decyl bromide for 14 days at 60 After separation by distillation
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in vacuo, the residue is suspended in ether and the crystals are separated by filtration with suction. The yield = 13.2 g of 'piperidyl- (l) -ph nylacetate of crude ss-decylindiethylamme nium) -ethyl bromide which, for its purification, is crystallized twice from acetate ester and twice from ester acetic to which acetone has been added.
M.P. = 129-130 EXAMPLE IV. - 10.4 g (1/30 mole) of -diethylaminoethyl diphenylacetate are dissolved in 25 cm3 of acetonitrile, treated with 13 g (2/30 mole) of octyl bromide and the product is maintained for 14 days at 60 after separation of the acetonitrile and of the excess octyl bromide, under vacuum and in a water bath, the residue crystallizes and is recrystallized from acetic ester. M.p. = 106-107 Yield 9.9 Sg (60.5 of theory) of (? - (octyl-diethyl-ammonium) -ethyl diphenyl acetate bromide.
In addition, the following compounds were prepared according to the invention. In these examples, R3 denotes the alkyl residue with 6 to 12 carbon atoms. The anion is, in each case, bromine. We adopt n = 2 (see formula indicated above).
EMI6.1
Example -N + / RRl n 'e Acylp -N / R2 P.F.
'3 t- J -N / (CH3) 2 off acetone (C6H5) 2.C -C "(CH2) 5CH3 114-116 - (CH3) 2 off ester id. Acetone 121- (CH2) 6 .CH3 1222 (dried at 1009 under vacuum + 2H20) {CYl.,.) - out of ester 7 id. -L'IC3) 2 acetic 115 "(CH2) .CH3 (+ 1 mole of water. Of 3 crystallization) / (CH 2 out of ester 8 id. -N y acetic 57-5 s (CH2). CH3 (+ 2 moles of water of crystallization)
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EMI7.1
T.I -, IR1 Example Acyl -N''R2 P. F.
-ne 3 out of ethanol + ether OH 0 e (CH 3) 2 (dried first at 100, -if: ')> 2 then at 130-) 120- (C6H5) 2, C -C- "- (CH2) 9 .CH3 1249 (+: 7mole of water of crystallization).
-N (CH3) 2 excluding isopropanol J.0 -N (CH2) 1CCH3 12 j¯ 2K / (C2H5% 2 excluding acetone "(CH?) 5, CH 1) 4-1) 5- 12 id . -N "" I c2 H5) 2 excluding isopropanol (CH2). CH3 157-1582 13 id. -N .- // A C2H5) 2 excluding acetone (CH2), CH3 144-1452 14 id. ¯rp) 2 off acetone 144 (CH2) 8.CH5 / "2 5 2 off acetone 15 id. -N / 5 out of acetone '(CH2) g.CH3 145-146 - (CH (CH3) 2) 2 out of acetone 16 id. -N. "T 150-1522 (CH2) 7-CH3 150-1529 17 id. -N / H out of ethanol 177 (CH2) 500H3 18 id. ¯i 'H JI out of isoprop.an.ol CE3 (CH2) 7 / --- 16 - CH 3 (CH 2) 7 or -d 1 -i 's op r o' * pa 'no 1 la id. -1 H (+ water of CH3 (CH2) .. ¯ --- crystallization) (CH 20 in. E. H out of ethanol 176-1782 3 2 5 ¯¯¯¯¯¯
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EMI8.1
Example Acyl N + ---- R P.F.
R excluding dte -thanol (c -: J ') C ¯0- excluding e hanol 6ilS 2. / l "', /, 198 CH3 (CH2) 7 22 id. / N / F, excluding acetone CH3 (CH2 ) g 1682 ¯¯ 23 id. / N f0 out of isopropano CH 3 (CH '5 171 1 out of isopropano / NO 1582 (+1 month e 24 id. CH / ¯ # of crystallization 3 2 7 after drying at 10 out of acetiq ester 25 id. 2J0 148-1S0Q (+ 1 mole of V / water of crystallization - CH3 (CH2) 9 tion after drying LJà at 1C0o) C6H5 '- g - CH3) 2 out of '26/6 -Ii acetic ester' j! H (CH2) 6CH3 103-1062 27 id. ¯N OH3) 2 out of acetone (OH2) 7CH3 104-105 - / - (CH3) 2 out of ester 28 id. - <acetic \ (CH2) 80H3 113-1152., J, .1'J .. C2H5) 2 out of ester 29 id. -NOT;' acetic "COH2) 5CH3 98-102 e.
30, # (C2HS) 2 out of -N ester ;. ' c2H5 off ester (CH2) 6CH acetic CH2 6CH3 134-1362 #, # :: ,, (C2H5) 2 off ester .¯w ¯ 31 id. -N acetic 7 CH 3 134-135Q pC C2HS) '"off, ester 32 id. -N' v2H5) acetic (CH2) RCH3 113-115 =
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EMI9.1
Example + R 1 ¯, # ns Acyl -β1, T ..- j1 p-rt- w R3 ... ¯.
P6H5 M '"oHK) - out of acetone P6 H 5 -i 2 5) 2 5" out of ne-us9 JH 5 CF-- 2 out of acetone' \ (2) 1 0H3 llo-lj. ), out of ester 35 r. -N '' 9 acetic '01,)'. Il 93-5 - 05'5 w 1Î in u out of acetone + 3 - ¯T (''? 5) 2 acetic ester ###. / r; ¯¯ -N. Sch 127 "nose 2 5 J 1279, (0T5) 2 out of ester T.ry ià ¯T \ T '- acetone acetone 37' '(C) OH ¯¯¯¯¯ 1282 + acetone / (OLS) 2 off ester m id. -i3 acetic + 2 9-CE3 acetone 129-130 - / (CH except acetone 39 (0, H,). == C - C- -NT '5 "73 652 MGE2) 7CH3 ? c 2 H 5 2 off ester 0 (Gcfic) oGH-C- -N \ acetic 5'2 \ (OH2) KGH5 acetic 106 / (02H5) off ester 41 id. acetic 1 \ (1) 7. OH5 106-107. (H5) 2 ester 4? d.
C2 acetic z '¯¯¯¯¯¯¯¯ (CH2) 9-S ¯ C 0 5 * - ,, /' (OH) out of 4 C ester -,:, - "= '/ 3 acetic / 1 H 0 - (CF 2 7 CH 3 113-115 f J., T, (0 ..:) out of ae '-, nitrile 41, -4 ri.l -27. 5 1736 H hr 1 y / 0
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EMI10.1
Example Acyl 1 \ TR P. F.
H- -, 1.1 '-.' 0'- R3 45 0 H CH = GO- -N '3 2 excluding detone (CHjCH. 116 5 273 -H ## * excluding isopropanol' 5 0- z C # - id . 154-1563 ..., \> # ./ '/ (CH3) 2 out of ethanol 47 0;' y¯Ç¯ -N. 5 177-178 x> # <', - (CH2) 5CH3 " '----- "' / ACH3) 2 out of ethanol 48 id. -N. "" "(CH2) 6CH3 160-161 49 id. -N; ' 3 2 off of ethanol 150 - \ (0H2) 80H3 50 id. -N '; (GH) 2 off of 144S' ethanol ... (CH2) gCH3 ,, {C2H5) 2 off of acetone 51 id. 154-155 "'(CH2) 5CH3 52 id. -N. (C2H5) 2 off acetone '. '. (CH2 \ :: CH3 120-121- ...... .. {CH5) 2 out of acetone "(CH2) 7CH3 125-126- 54 id. -N' r G2H5) 2 out of acetone 'w (GH2) 8GH 11C-111- C2H5) 2 out of acetone 55 id. -fC 114-115 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯,. (:; H2) gCH3 In the example below n = 3.
Tr 56 (CrH 1 C ---- D- -rC3) 2CH out of isopropanol o 52) Il '' (Gr2) GH3 144- OH 0¯¯¯¯¯¯¯¯ '"2 7" 3¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ In addition, it is possible, depending on the process being
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The invention, for example preparing the following compounds:
EMI11.1
Example - Example, x ng t (CH5) 2 57 (CH5) -C -C OCH2-G-CH2-N .. PP = 99-104 - K 6 OH OH3 \ (0Hp) 7-0H, (outside of acetone) OH- -cl (out of acé-bone) tB r. , 0 H3 rBr- (C H) -0 -9-0 N ,. 3 P.R 2119 (06H5J2 b J -S y. (CH2) 7¯CH3 (excluding ethanol) OH 0 Br-59 (C6H5) 2-C C-0-y "M.p. = I2¯2.
UH 1 0 d (excluding acetone ester 0 x + / acetic) CH3, N., (CH2) 7-CH3 60 (C6H5) -C ---- C-0-CH2¯ - \ - Br- -¯0 -0-CH2-f P- = 172-174 PF = 172-1749 \ + / (excluding acetonitrile) CH3 N, '(OH) 7- CH3