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L'invention est relative à de nouvelles com- positions laxatives propres à former par gonflement ou par gélification un effet de masse, laxatifs qui, ci- après, seront dénommés "massifs"; et elle concerne, plus spécialement, des compositions laxatives comprenant un principe actif dispersé dans un diluant inerte avec une concentration telle que l'on obtienne un produit conte- nant une dose pharmaceutique appropriée de ce principe.
L'invention concerne également un procédé convevant au traitement de la constipation.
L'invention a pour but de nouveaux laxatifs massifs qui peuvent être mis sur le marché sous une forme pharmaceutique, ce qui permet d'effectuer la mesu- re de doses sensiblement précises.
Elle a, également, pour but de nouveaux laxa- tifs massifs qui peuvent être administrés sous une forme convenable, inerte et non gélifiée, ces laxatifs res- tant sans effet jusqu'à ce qutils aient passé dans l'es- tomac et devenant, après avoir pénétré dans le duodé- num, extrêmement visqueux en formant un gel et en fonc- tionnant efficacement comme laxatif massif. ,
Elle a.., en outre, pour but de nouveaux laxa- tifs massifs qui ne présentent pas les inconvénients des laxatifs de ce genre connus jusqu'ici et qui ont des propriétés d'épaississement remarquables quand le pH appartient à une gamme désirée, ces produits pouvant être mis sur le marché sous des formes contenant des doses pharmaceutiques différentes.
Elle a, de plus, pour but de réaliser un pro- cédé qui soit sans danger et efficace pour remédier à la constipation.
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De* laxatifs ont été fournis au public depuis de nombreuses années.---Les laxatifs, utilisés actuelle- ment, sont considérés comme appartenant à quatre classes suivant l'effet qu'ils produisent. A la première classe appartiennent ceux qu'on dénomme des irritants. Ces préparations, parmi lesquelles la cascarine (cascara sagrada), l'huile de ricin, l'huile de croton et la phénolphtaléine sont ceux dont on se sert le plus cou- ramment, exercent l'effet laxatif en irritant les parois intertinales en vue d'augmenter la contraction muscu- laire qui, par conséquent, provoque une évacuation plus rapide.
Les défauts de ces préparations sont bien con- nues et leur usage a été écartée par les médecins L'ir- ritation, causée par ces préparations, provoque a dou- leur et l'inflammation des.tissus intestinaux délicats et peut, après un usage prolongé, donner lieu à l'ulcé- ration du revêtement intestinal.
A la deuxième classe appartiennent les laxa- tifs dits "salins". Ces matières attirent l'eau dans les passages intestinaux et produisent ainsi'un volume accru.
La troisième classe de laxatifs est formée par des émollients parmi lesquels les mieux connus sont la paraffine (huile minérale) et certaines huiles végé- tales. Ces laxatifs agissent par leur effet lubrifiant et leur action retardent la déshydratation. Ils sont peut-être les moins efficaces de tous les genres de laxa- tifs et empêchent l'absorption de matières solubles dans l'huile, telles que les vitamines solubles dans l'huile (Vitamines A, D, E et K) par la paroi intesti- nale.
La quatrième classe est formée par les laxatifs massifs. Ces préparations agissent également en aug-
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mentant le volume du contenu du canal intestinal et créent ainsi une massé mécanique accrue sur laquelle peut agir l'effet péristaltique. A titre d'exemples de ces matières, qui sont bien connues, on peut citer l'agar-agàr, le son, la carboxyméthylcellulose (plus particulièrement son sel sodique), la méthylcellulose et certaines gommes végétales ou mucilages. En général- ces matières forment une masse en gonflant au contact de l'eau.
Les laxatifs massifs, connus jusqu'ici, pré- sentent généralement l'inconvénient que leur gonflement n'est pas réglable car ils gonflent,'presque immédiate- ment au,contact de liquides aqueux et quand ils ait i- gnent les liquides contenus dans l'estomac, à moins que cet effet ne,soit empêché par l'incorporation de glycé. rine ou de sorbitol, en tant qu'additif, dans le laxa- tif. Ce gonflement dans l'estomac cause une gêne pour la personne ayant absorbé le,produit car la sortie de 1 celui-ci, hors de la,cavité stomacale, est retardée et il en résulte une dilatation des parois de l'estomac.
De plus, l'accroissement du volume des matières conte- nues dans l'estomac expulse les aliments, hors de l'ex- tomac, avant que ceux-ci aient ou le temps d'être con- venablement digérés. L'extrémité inférieure de l'esto- mac est fermée par le sphincter du pylore. Ce sphincter retarde l'évacuation de la nourriture, diférée partiel- lement, dans les intestins et, quand la masse des matiè- res contenues dans l'estomac est augmentée, l'effet re- tardateur des muscles du pylore est vaincu, jusqu'à un certain degré. Dans des cas extrêmes, le gonflement de la composition laxative est parvenu à bloquer le passage du pylore.
Les avantages des laxatifs massifs, obtenus
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selon l'invention, par rapport à ceux connus antérieu- rement, peuvent être illustrés par comparaison avec la carboxyméthylcellulose. Les viscosités d'un sol aqueux à 1% d'une carboxyméthylcellulose d'une certaine quali- té sont, en substance, les mêmes à un pH de 3,0 et de 6,6. Aux deux pH la solution est une préparation liqui- de légèrement épaissie. D'autre part, un sol aqueux à 1%, obtenu sllon l'invention, est un liquide, pour un pH = 3,0, tel qu'il se trouve parfois dans l'estomac.
Par contre, quand le pH est à peu près égal à 6,6 ou à celui qui peut exister dans l'intestin, il devient un gel. Cette gélification crée une masse satisfaisante, d'une manière unique, et résulte seulement de modifica- tions du pH.
Les compositions laxatives, obtenues selon l'invention, ne présentent.pas les défauts de celles connues antérieurement et telles que spécifiées plus haut. En réalité, ces compositions paraissent, en sub- stance, être exemptes de défauts. Elles gélifient pour former une masse dans l'intestin mais restent liquides dans l'estomac. Le gel a une consistance molle et lu- brifie l'intestin. La propriété la plus remarquable de ces compositions est peut être la transformation inté- ressante d'un liquide limpide en un gel mou avec des changements du pH qui se produisent normalement quand la composition passe de l'estomac dans le duodénum.
Des solutions, au pH de l'estomac au repos, sont très fluides mais, quand le pH augmente jusqu'à devenir égal à celui existant dans le canal intestinal, la viscosité croît fortement. A cause de cet accroissement de la viscosité, des doses plus petites peuvent convenir pour produire aes résultats. Ce résultat avantageux est oh-
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tenu sans l'usage d'un alcool polyhydroxy additif, tel que du sorbitol et du glycérol, pour retarder la gélifi- cation dans l'estomac. Ceci constitue un avantage impor- tant car ces additifs sont des irritants gastro-intes- tinaux. Comme les nouvelles compositions sont des lu- brifiants pour l'intestin, elles n'empêchent pas l'ab- sorption des vitamines solubles dans l'huile et des ali- ments solubles dans l'huile par les parois de l'intes- tin.
Une caractéristique importante des composition' selon l'invention est leur faculté de former une masse dans les intestins seulement, sans avoir la propriété concomitante et nuisible d'absorber l'eau hors des tis- sus environnants. Cette dernière propriété est sussep- tible de produire l'irritation des tissus délicats des intestins et le fait que cette irritation est évitée est avantageux.
Les compositions laxatives selon l'invention, sont douces et ne causent pas d'irritation. Aucune to- xicité pour l'organisme n'a été observée avec ces compo- sitions. La qualité de ces compositions n'est pas di- minuée par la présence de quantités modérées d'un acide ou d'un alcali. Elles sont stables à la chaleur et ré- sistent au traitement dans un autoclave. Les composi- tions n'ont pas une saveur douce incommandant les per- sonnes qui doivent prendre régulièrement un laxatif.
Ces compositions paraissent résister à l'accoutumance.
Une caractéristique essentielle de l'inven- tion est une composition laxative massive, destinée à être absorbée par la bouche et comprenant une substance active, en substance limpide et fluide dans l'estomac et qui forme un gel visqueux en passant dans le duodé- num. La substance active n'est pas toxique ni irritante
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c'est une matière polymérique formant un sel colloïdal dans l'eau.
Une forme de compositions laxatives selon l'invention contient un principe actif d'un polymère, colloidalement soluble dans l'eau, d'un acide acrylique lié, par liaison transversale, à environ 0,75 % jusqu'à 1,5 %, de préférence à environ 1% en poids de sucrose d'allyle.
Un polymère d'acide acrylique, colloldalement soluble dans l'eau et convenant particulièrement bien à la mise en couvre de l'invention, est un polymère lié, par liaison transversale, à environ 1% de sucrose d'allyle. Ce polymère, à liaison transversale, est une poudre blanche et sèche qui peut être dispersée aans l'eau pour former un sol aqueux à 1%, ayant un pH d'en- viron 3,0 ou moins, pour former une suspension colloida- le. A un pH supérieur à 4,5. le polymère, tout en étant encore colloidalement soluble, forme un gel hydrophile' ayant une viscosité élevée. Des expériences faites jusqu'ici montrent qu'une gélification maximum d'un sol à 1% a lieu à un pH d'environ 6,0.
Pour ce pH, le gel est tellement visqueux qu'en passant de la viscosité minimum, à un pH de 3,0 ou moins, à la viscosité maximum à un pH d'environ 6,0, le degré de viscosité augmente si fortement qu'elle ne peut pas être déterminée exac- tement, mais on croit qu'elle devient plus de 1000 fois plus grande.
On a constaté qu'un polymère d'acide acrylique avantageux, avec liaison transversale, que l'on envisa- ge d'utiliser pour l'invention quand il est dispersé de manière à former un sol aqueux à 1% à 24 , a un pH - 3,0 et une viscosité de 24,0 centipoises. Quand le pH de cette solution colloïdale est réglé à environ
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3,6 avec de l'alcali dilué, la viscosité augmente jus- qu'à 264,0 centipoises. Quand le pH augmente davantage, jusqu'à environ 4,3, la viscosité augmente jusqu'à envi- ron 6.500 centipoises. En augmentant le pH jusqu'à en- viron 6,0, pour lequel on croit que la gélification maxi mum a lieu, le gel obtenu devient ferme et est tellement visqueux qu'il est presque impossible de mesurer sa vis- cosité. Ce gel colloidal a les propriétés désirables pour former une "masse" pour des usages laxatifs.
Quand le pH du gel ou sol colloïdal est diminué, on constate que la viscosité diminue. Quand le pH est réduit en- dessous de 3,0, la viscosité n'est pas abaissée notable- ment en dessous de la valeur plutôt faible de 24 centi- poses observée pour ce pH. Les valeurs de viscosité, indiquées plus haut, sont obtenues à l'aide d'un visco- simètre Brookfield.
Une forme de polymère d'acide acrylique à liaisons transversales, contenant 1% de l'agent de liai- son transversale formé par le sucrose d'allyle, qui con- vient à l'utilisation pour l'invention, est une poudre sèche blanche qui n'a pas de point de fusion. Au lieu de fondre, sa couleur change à environ 1900 et devient très sombre à environ 260 . Cette poudre a un poids spécifique de 1,40 à 25 et un indice de réfraction de 1,52 à la même température comparativement à la raie "D" du sodium. La matière est, en substance, non toxi- que, inodore, incolore et on peut dire qu'elle a un goût un peu aigre. Quand le polymère est dispersé dans l'eau de manière à former un sol à 1%, on constate qu'il procure à la solution un pH d'environ 3,0.
Les polymères d'acide acrylique à liaisons transversales, qui conviennent à l'usage pour les compo- sitions obtenues selon l'invention, sont considérés comme étant colloidalement solubles dans l'eau ou comme
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étant des "formateurs de sols" et ils sont décrits comme étant tels. Bien que-leurs sols aqueux puissent conte- nir des matières qui sont non suspendues et se déposent quand ces sols sont à l'état de repos, ils ne consti- tuent pas des solutions vraies dans le sens cristalloîde et peuvent être considérées, plus exactement, comme étant des suspensions ou solutions colloïdales.
Bien qu'aucune de ces matières ne se dépose, en étant au re- pos, si elle est soumise à une ultra-centrifugation, la plus grande partie de cette matière, étant de nature colloïdale, peut être séparée de sa solution ou suspen- sion colloïdale. Ces sols aqueux présentent"l'effet Tyndall" caractéristique des dispersions colloïdales aqueuses.
A cause de sa viscosité plus faible, quand il est dissous dans-l'eau, on préfère utiliser le polymè- re d'acide acrylique à liaison transversale et colloi- dalement soluble dans l'eau, sous sa forme acide plutôt qu'à l'état d'un sel de métal alcalin ou d'un autre mé- tal qui peut être préparé à partir du polymère. La forme acide présente également des avantages pour les personnes devant utiliser régulièrement des laxatifs et qui doivent aussi suivre un régime sans sodium.
Par conséquent, les compositions obtenues selon l'invention permettent d'obtenir une préparation n'introduisant pas de sodium dans l'organisme. Quand une composition, contenant le polymère colloidalement soluble dans l'eau d'acide acrylique lié, par une liaison transversale, à 1% de sucrose d'allyle, est administrée par la bouche par l'usager, elle passe presque immédiatement dans l'estomac dans lequel le pH est d'environ 1,7 à 2, tout au moins quand il est comparativement vide. Pour ce pH (ou en réalité pour tout pH inférieur à 3,0), le po-
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lymère procure une viscosité réduite au contenu de l'es. tomac car une gélification très faible a lieu à ce pH.
Pour cette raison on préfère que le pH des compositions soit aussi voisin que possible de cette valeur, Dans des sols aqueux, ayant ce pH, la viscosité est seulemen' supérieure à celle de l'eau. Après que le produit a tr versé le pylore de l'estomac et pénétré dans le duodé- num, son pH accru provoque un effet de gélification instantanée, la viscosité augmentant plusieurs fois.
Cet accroissement de viscosité crée une masse dans le canal intestinal et augmente la masse mécanique sue la- quelle l'effet péristaltique des muscles intestinal peuvent agir. En même temps que le polymère, colloîda- lement soluble dans l'eau et lié par une liaison trans- versale à 1% de sucrose d'allyle, se transforme en gel, il agit pour retenir le liquide dans le canal in testinal. En effet, un gel à 1% du polymère, à un pH de 7,0, conserve sa teneur en eau, en étant soumis à la centrifugation pour laquelle on fait intervenir une force égale à 20. 000 fois celle due à la pesanteur. Cet effet aide notablement à augmenter la masse dans les intestins. A cause de l'absence avantageuse de toxici- té, le gel traverse le canal intestinal et est éliminé sans autre incident.
Quand l'estomac est rempli d'aliments, le pH des liquides qu'il contient peut augmenter et devenir égal à 4,5 voire à 5,0. Pour cette raison, les laxa- tifs massifs, obtenus selon l'invention, sont adminis- trés de préférence au moment où l'estomac est pour ainsi dire vide.
L'invention envisage l'utilisation d'une com- position d'un diluant inerte aans lequel est dispers un polymère, colloidalement soluble dans l'eau et à lia@-
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son transversale, d'acide acrylique. Ces compositions peuvent se présenter sous la forme de sols liquides, de suspensions colloïdales aqueuses, de granules ou de comprimés (cachets).
Le diluant utilisé pour ces compositions est, de préférence, un diluant inerte en ce sens qu'il n'exe: ce pas d'effet préjudiciable sur l'usager ni sur l'in- grédient actif. Par exemple, bien,que l'on puisse uti- liser des quantités réduites d'un acide ou d'un alcali pour régler le pH de ses sols, le diluant ne doit pas avoir d'effet hydrolytique, décomposant ou nuisible sur l'ingrédient actif.
Pour préparer les laxatifs massifs selon l'in- vention, il est souvent avantageux d'y incorpora un ou plusieurs des agents dits de "salage". Ces agents peu- vent être constitués par des sels appropriés quelconques bien connus des chimistes. Ces agents servent à suppri- mer les propriétés de gélification d'un sol aqueux d'un polymère colloïdal, à liaison transversale, d'acide acrylique. C'est ainsi qu'on peut ajouter à la composi- tion un chlorure de métal alcalin,,un citrate de métal alcalin, divers phosphates de métaux alcalins ou des sels, solubles dans l'eau, de l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, citrique ou sulfurique,etc.
Pour des personnes suivant un régime dit "sans sel", des sels d'ammonium et de potassium peuvent être utili- sés, plutôt que ceux de sodium. En utilisant ces agents de salage, la gélification du polymère, à liaison trans- versale, a'acide acrylique est retardée davantage jus- qu'à ce que le polymère soit passé par l'estomac et pénètre dans le duodénum. Il peut également être avan- tageux d'utiliser, comme agents de salage, des sels qui, à eux seuls ou en combinaison avec d'autres sels,
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ont des propriétés "tampon". Par conséquent, en utili- sant ces sels, il est possible d'aider au maintien du pH à la valeur optimum, en vue d'empêcher la gélifica- tion prématurée.
On a découvert qu'une dose avantageuse du po- lymère d'acide acrylique, lié par une liaison transver- sale à environ 1% de sucrose d'allyle, correspond à une quantité d'environ 1 gramme. Par conséquent, il est avantageux de préparer des compositions qui puissent être mesurées aisément pour former un laxatif contenant une dose unitaire.
Une forme avantageuse du laxatif massif sui- vant l'invention,comprend un sol aqueux ou une disper- sion aqueuse d'un polymère à liaison transversale d'aci- de acrylique. Cette composition peut avantageusement avoir la forme d'un sol aqueux à 5%, avec un pH d'envi- ron 3,0, ce sol pouvant contenir, en outre, des agents de salage propres à aider au maintien du pH à celui d'un sol à 1% du polymère, à liaison transversale, d'acide acrylique, qui est d'environ 3,0 à 3,5, de préférence à un pH d'environ 3,3. Des colorants ou des aromes peuvent être ajoutés si on le désire. On a constaté que la plupart des colorants ou aromes n'ont ,qu'un ef- fet réduit ou nul sur le pH de la solution obtenue.
L'invention comprend également la granulation d'un polymère, à liaison transversale, d'acide acryli- que avec une gomme colloïdale, telle que la gélatine, la gomme d'accacia, la gomme adragante, la peçtine ou d'autres gommes végétales et biologiques. Les gra- nulés sont préparés en mélangeant le polymère, à liaison croisée, d'acide acrylique avec le diluant, constitué par la gomme, en présence de chloroforme et d'acétone.
Après avoir mélangé soigneusement les matières, le chio-
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reforme et l'acétone sont expulsés par la chaleur dans un four de séchage. Alors que les gommes sont les di- luants préférés pour les granulés,¯ on peut avoir recour: à d'autres substances telles que l'amidon, le talc, la terra alba, etc.., comme matières de remplissage.
Les granulés, comme décrit pluaut, peuvent également être utilisés pour la préparation de comprimés qui constituent une autre forme de compositions utili- sées selon l'invention. En plus des matières, contenues, dans les granulés, on peut se servir' d'autres diluants inertes, tels que l'amidon,, le talc,, etc., comme matiè- res de remplissage. Pour préparer les comprimés selon l'invention, il es désirable de ne pas utiliser des matières,ou des diluants qui empêchent la désagrégation des comprimés. N'importe 'quel diluant liquide ou soli- de, inerte, inoffensif et non toxique peut être utilisé du moment qu'il procure les propriétés physiques dési- rées.
Comme on a constaté qu'une dose unitaire d'un gramme de l'ingrédient actif aonvient, il est avanta- geux de réaliser une composition pouvant aisément être mesurée pour former une unité qui fournisse un gramme d'un polymère approprié, à liaison transversale, d'aci- de acrylique. Ainsi,.une suspension colloïdale aqueuse à 5% peut convenir puisque la dose d'une cuillère à soupe (environ 20g) contient un gramme de l'ingrédient actif. Des granulés, contenant environ 91% de l'ingré- dient actif, sont administrés dans une dose de 1,1 g.
Un comprimé, contenant 72% d'ingrédient actif, peut être préparé de manière à contenir 0,7 g de la composi- tion, de sorte que la dose nécessaire est de deux com- primés.
L'invention a égaleront pour objet un nouveau
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procédé pour corriger la constipation, ce procédé con- sistant à faire absorber par la personne une nouvelle forme de composition laxative massive qui peut, par exemple, être constituée par une suspension colloïdale aqueuse, des granulés secs ou un comprimé. On a décou- vert qu'une dose avant,ageuse de cette composition est celle formée par environ 1,0 g d'un polymère, à liaison transversale, d'acide acrylique.
Afin que l'on puisse se rendre compte, avec o plus de détails, de la nature de l'invention, on donne ci-dessous quelques exemples spécifiques de la prépara- tion de compositions typiques, ces ,exemples n'ayant toutefois aucun caractère limitatif ni restrictif. A moins qu'on le spécifie autrement, les quantités de ma- tières sont indiquées en parties en poids.
EXEMPLE I
Solution colloïdale aqueuse à 5% d'un polymè- re, à liaison transversale, d'acide acrylique. polymère soluble dans l'eau d'acide acry- lique lié, par liaison transversale, à 1% de sucrose d'allyle.... '.......... 5'$ phosphate de potassium diacide ........ 2 % phosphate dipotassique acide / 0,5 % saccharine soluble, 0,06% eau...................... 92,44%
Une suspension colloïdale aqueuse, ayant la composition susindiquée et dans laquelle les ingrédients donnés plus haut sont incorporés avec les concentrations indiquées, est préparée en mélangeant les matières soli- des avec la quantité nécessaire d'eau. Les deux sels d'acide phosphorique sont ajoutés pour obtenir une sus- pension plus limpide et pour régler le pH.
A cette composition, on peut ajouter des colorants et des arômes
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pour lui donner l'aspect et la saveur physiques désires.
Cette composition a un pH dtenviron 3,3 et un léger goût salé, ce qui n'est pas nuisible. Il est à noter que la composition ne contient pas de sodium et qu'elle constitue donc un moyen avantageux pour administrer un laxatif non nuisible à des personnes qui suivent un ré- gime sans¯àodium. Sous cette forme, il est à recomman- der d'absorber des doses d'une cuillère à soupe (env.
20 g) contenant environ 1 g. du polymère actif, à liai- son transversale, d'acide acrylique. Cette composition constitue une préparation liquide de faible viscosité qui, seulement après avoir pénétré dans le duodénum, gonfle fortement pour former une masse.
EXEMPLE II
Granulés secs du polymère, à liaison tiansver- .. , sale, d'aci'de acrylique.
'polymère soluble dans l'eau d'acide acrylique lié, par liaison croisée, avec 1% de sucrose d'allyle* . * .. , , . * * * * ,=* , * ... 91 % gélatine................... 9 %
Une composition, contenant les ingrédients ci-dessus avec la concentration indiquée, est préparée en mélangeant la quantité indiquée de gélatine finement broyée avec la quantité nécessaire du polymère, à liai- ,son transversale, d'acide acrylique. Le produit, après avoir été soigneusement mélangé, est trituré avec un mélange de chloroforme et d'acétone. La composition est séchée et le chloroforme ainsi que l'acétone sont expul- sés par séchage dans un four chauffé à l'air chaud.
D'autres matières peuvent être ajoutées si on le désire tels que dégels phosphatés ou des agents de salage cornue décrit dans l'exemple I, pour aider à former une suspen- sion plus limpide quand le produit granulé est dispersé
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dans l'eau avant l'administration. Des colorants et aromes peuvent être ajoutés pour rendre le produit plus attrayant pour l'usager. Une dose d'environ 1 g. du polymère, à liaison transversale, d'acide acrylique, peut être obtenue en se servant d'environ 1,1 g de gra- nulés.
Cette dose peut être formée exactement, en vo- lume, en tenant compte du fait qu'une moitié de cuillère à thé du polymère, à liaison transversale, d'acide acrylique, ayant une granulométrie correspondant à cell obtenue avec un tamis n 20 jusqu'à un tamis n 40, pèse, sans diluant, environ 1,1 g.
EXEMPLE III Comprimés.
Pectine................. 3 % amidon ...... , .......... 25 % polymère, soluble dans 1!eau, d'acide acrylique lié à 1% de sucrose d'allyle 72 %
Un produit convenant à la formation de com- primés peut être préparé.en mélangeant la pectine et le polymère à liaison transversale d'acide acrylique dans les proportions indiquées et en incorporant soigneu. sement dans ce mélange la quantité'nécessaire de poudre d'amidon sèche. Du chloroforme et de l'acétone peuvent être utilisés pour préparer les granules conformément aux procédés usuels pour obtenir des granules destinés à former des comprimés. Après avoir soigneusement mé- langé les granules, ceux-ci sont séchés pour enlever le chloroforme et l'acétone, après quoi ils sont compri- més pour former le produit final.
Pour obtenir un com- primé contenant approximativement une dose d'un gramme du polymère, à liaison transversale, d'acide acrylique, le comprimé doit être formé par 1,39 g de granules au total.
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The invention relates to novel laxative compositions suitable for forming, by swelling or by gelation, a mass effect, laxatives which, hereinafter, will be referred to as "mass"; and it relates, more especially, to laxative compositions comprising an active principle dispersed in an inert diluent with a concentration such as to obtain a product containing an appropriate pharmaceutical dose of this principle.
The invention also relates to a suitable method for the treatment of constipation.
The object of the invention is to provide novel massive laxatives which can be marketed in a pharmaceutical form, which enables the measurement of substantially precise doses to be carried out.
It also aims at new massive laxatives which can be administered in a suitable form, inert and ungelled, these laxatives remaining ineffective until they have passed into the stomach and become, after entering the extremely viscous duodenum forming a gel and functioning effectively as a massive laxative. ,
It also aims to provide new massive laxatives which do not have the drawbacks of laxatives of this type known hitherto and which have remarkable thickening properties when the pH is within a desired range, these products which can be placed on the market in forms containing different pharmaceutical doses.
It also aims to achieve a safe and effective method for relieving constipation.
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Laxatives have been supplied to the public for many years. Laxatives in present use are considered to belong to four classes according to the effect they produce. To the first class belong those which are called irritants. These preparations, of which cascarine (cascara sagrada), castor oil, croton oil and phenolphthalein are the most commonly used, exert the laxative effect by irritating the intestinal walls with a view to increase muscle contraction which, consequently, causes faster evacuation.
The defects of these preparations are well known and their use has been ruled out by physicians. Irritation, caused by these preparations, causes pain and inflammation of the delicate intestinal tissues and may, after use prolonged, give rise to ulceration of the intestinal lining.
To the second class belong the so-called "saline" laxatives. These materials attract water into the intestinal passages and thus produce an increased volume.
The third class of laxatives is formed by emollients, of which the best known are paraffin (mineral oil) and certain vegetable oils. These laxatives act by their lubricating effect and their action delay dehydration. They are perhaps the least effective of all kinds of laxatives and prevent the absorption of oil soluble materials, such as oil soluble vitamins (Vitamins A, D, E and K) by the body. intestinal wall.
The fourth class is formed by massive laxatives. These preparations also act by increasing
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lying the volume of the contents of the intestinal canal and thus create an increased mechanical mass on which the peristaltic effect can act. As examples of these materials, which are well known, there may be mentioned agar-agar, bran, carboxymethylcellulose (more particularly its sodium salt), methylcellulose and certain vegetable gums or mucilages. In general, these materials form a mass on contact with water.
Massive laxatives, known heretofore, generally suffer from the disadvantage that their swelling is not adjustable since they swell almost immediately on contact with aqueous liquids and when they have the liquids contained therein. stomach, unless this effect is prevented by the incorporation of glycine. rin or sorbitol, as an additive, in the laxative. This swelling in the stomach causes discomfort for the person who has absorbed the product because its exit from the stomach cavity is delayed and the walls of the stomach dilate.
In addition, the increased volume of material contained in the stomach pushes the food out of the extract before it has or has time to be properly digested. The lower end of the stomach is closed by the pyloric sphincter. This sphincter delays the evacuation of food, partially delayed, in the intestines and, when the mass of the matter contained in the stomach is increased, the retarding effect of the muscles of the pylorus is overcome, until to some degree. In extreme cases, the swelling of the laxative composition has succeeded in blocking the passage of the pylorus.
The advantages of massive laxatives, obtained
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according to the invention, compared with those known previously, can be illustrated by comparison with carboxymethylcellulose. The viscosities of a 1% aqueous sol of a certain grade carboxymethylcellulose are substantially the same at pH 3.0 and pH 6.6. At both pHs the solution is a slightly thickened liquid preparation. On the other hand, a 1% aqueous sol, obtained according to the invention, is a liquid, for a pH = 3.0, such as is sometimes found in the stomach.
On the other hand, when the pH is roughly equal to 6.6 or to that which may exist in the intestine, it becomes a gel. This gelation creates a satisfactory mass in a unique way and results only from changes in pH.
The laxative compositions obtained according to the invention do not exhibit the defects of those known previously and as specified above. In fact, these compositions appear, in substance, to be free from defects. They gel to form a mass in the intestine but remain liquid in the stomach. The gel has a soft consistency and lubricates the intestine. Perhaps the most remarkable property of these compositions is the interesting transformation of a clear liquid into a soft gel with changes in pH which normally occur as the composition passes from the stomach into the duodenum.
Solutions at the pH of the stomach at rest are very fluid, but when the pH increases until it becomes equal to that existing in the intestinal canal, the viscosity increases sharply. Because of this increase in viscosity, smaller doses may be suitable to produce results. This advantageous result is oh-
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held without the use of an additive polyhydric alcohol, such as sorbitol and glycerol, to retard gelation in the stomach. This constitutes an important advantage since these additives are gastrointestinal irritants. As the new compositions are bowel lubricants, they do not prevent absorption of oil soluble vitamins and oil soluble foods from the walls of the intestines. .
An important characteristic of the compositions according to the invention is their ability to form a mass in the intestines only, without having the concomitant and harmful property of absorbing water out of the surrounding tissues. This latter property is capable of producing irritation of the delicate tissues of the intestines and the fact that this irritation is avoided is advantageous.
The laxative compositions according to the invention are gentle and do not cause irritation. No toxicity to the organism was observed with these compositions. The quality of these compositions is not diminished by the presence of moderate amounts of an acid or an alkali. They are heat stable and withstand treatment in an autoclave. The compositions do not have a mild flavor overwhelming those who need to take a laxative regularly.
These compositions appear to resist habituation.
An essential feature of the invention is a massive laxative composition, intended to be absorbed by the mouth and comprising an active substance, which is substantially clear and fluid in the stomach and which forms a viscous gel on passing into the duodenum. . The active substance is not toxic or irritant
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it is a polymeric material forming a colloidal salt in water.
One form of laxative compositions according to the invention contains an active principle of a polymer, colloidally soluble in water, of an acrylic acid linked, by cross-linkage, at about 0.75% up to 1.5%, preferably about 1% by weight allyl sucrose.
A colloldally water soluble acrylic acid polymer which is particularly suitable for the coating of the invention is a polymer crosslinked to about 1% allyl sucrose. This crosslinked polymer is a white, dry powder which can be dispersed in water to form a 1% aqueous sol, having a pH of about 3.0 or less, to form a colloidal suspension. the. Has a pH greater than 4.5. the polymer, while still being colloidally soluble, forms a hydrophilic gel having a high viscosity. Experiments so far show that maximum gelation of a 1% sol takes place at a pH of about 6.0.
For this pH, the gel is so viscous that when going from the minimum viscosity, at a pH of 3.0 or less, to the maximum viscosity at a pH of about 6.0, the degree of viscosity increases so sharply that 'it cannot be determined exactly, but it is believed to be over 1000 times larger.
It has been found that a desirable cross-linked acrylic acid polymer which is contemplated for use in the invention when dispersed to form a 1% to 24% aqueous sol has a pH - 3.0 and a viscosity of 24.0 centipoise. When the pH of this colloidal solution is set to approximately
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3.6 with dilute alkali the viscosity increases to 264.0 centipoise. As the pH increases further, to about 4.3, the viscosity increases to about 6,500 centipoise. By increasing the pH to about 6.0, where maximum gelation is believed to take place, the resulting gel becomes firm and is so viscous that it is almost impossible to measure its viscosity. This colloidal gel has the desirable properties to form a "mass" for laxative uses.
When the pH of the gel or colloidal sol is reduced, it is observed that the viscosity decreases. When the pH is reduced below 3.0, the viscosity is not significantly lowered below the rather low value of 24 cents observed for that pH. The viscosity values, indicated above, are obtained using a Brookfield viscometer.
One form of crosslinked acrylic acid polymer containing 1% of the allyl sucrose crosslinker which is suitable for use in the invention is a white dry powder. which has no melting point. Instead of melting, its color changes at around 1900 and becomes very dark at around 260. This powder has a specific gravity of 1.40 to 25 and a refractive index of 1.52 at the same temperature compared to the "D" line of sodium. The material is, in substance, non-toxic, odorless, colorless and it can be said that it tastes a little sour. When the polymer is dispersed in water to form a 1% sol, it is found to provide the solution with a pH of about 3.0.
The cross-linked acrylic acid polymers which are suitable for use in the compositions obtained according to the invention are considered to be colloidally soluble in water or to be
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being "soil formers" and they are described as such. Although their aqueous soils may contain materials which are unsuspended and settle when these soils are in a state of rest, they do not constitute true solutions in the crystalloid sense and can be considered, more exactly. , as suspensions or colloidal solutions.
Although none of these materials will settle, upon standing, if subjected to ultra-centrifugation, most of this material, being colloidal in nature, can be separated from its solution or suspended. colloidal zion. These aqueous sols exhibit the "Tyndall effect" characteristic of aqueous colloidal dispersions.
Because of its lower viscosity, when dissolved in water, it is preferred to use the cross-linked, colloidally water-soluble acrylic acid polymer in its acid form rather than. the state of an alkali metal salt or other metal which can be prepared from the polymer. The acidic form also has benefits for people who need to use laxatives regularly and who also need to follow a sodium-free diet.
Consequently, the compositions obtained according to the invention make it possible to obtain a preparation which does not introduce sodium into the body. When a composition, containing the colloidally water-soluble polymer of acrylic acid crosslinked to 1% allyl sucrose, is administered by mouth by the user, it passes almost immediately into the body. stomach in which the pH is about 1.7 to 2, at least when it is comparatively empty. For this pH (or indeed for any pH less than 3.0), the po-
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The polymer provides reduced viscosity to the content of es. tomac because very weak gelation takes place at this pH.
For this reason it is preferred that the pH of the compositions be as close as possible to this value. In aqueous soils, having this pH, the viscosity is only greater than that of water. After the product has poured out the pylorus of the stomach and entered the duodenum, its increased pH causes an instant gelling effect, the viscosity increasing several times.
This increase in viscosity creates a mass in the intestinal canal and increases the mechanical mass on which the peristaltic effect of the intestinal muscles can act. As the polymer, colloidally soluble in water and crosslinked to 1% allyl sucrose, turns into a gel, it acts to retain fluid in the intestinal canal. In fact, a gel at 1% of the polymer, at a pH of 7.0, retains its water content, by being subjected to centrifugation for which a force equal to 20,000 times that due to gravity is used. This effect significantly helps to increase the mass in the intestines. Due to the advantageous absence of toxicity, the gel passes through the intestinal canal and is eliminated without further incident.
When the stomach is full of food, the pH of the fluids it contains can increase to 4.5 or even 5.0. For this reason, the bulk laxatives obtained according to the invention are preferably administered when the stomach is, so to speak, empty.
The invention contemplates the use of a composition of an inert diluent having dispersed therein a polymer, colloidally soluble in water and in water.
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transverse sound, acrylic acid. These compositions can be in the form of liquid sols, aqueous colloidal suspensions, granules or tablets (cachets).
The diluent used for these compositions is preferably an inert diluent in that it has no detrimental effect on the user or on the active ingredient. For example, although one can use reduced amounts of an acid or an alkali to regulate the pH of its soils, the diluent should not have a hydrolytic, decomposing or deleterious effect on the soil. active ingredient.
In order to prepare the bulk laxatives according to the invention, it is often advantageous to incorporate therein one or more of the so-called "salting" agents. These agents can be any suitable salts well known to chemists. These agents serve to suppress the gelling properties of an aqueous sol of a colloidal, cross-linked polymer of acrylic acid. Thus one can add to the composition an alkali metal chloride, an alkali metal citrate, various alkali metal phosphates or salts, soluble in water, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric, citric or sulfuric, etc.
For people on a "salt-free" diet, ammonium and potassium salts may be used, rather than sodium. By using these salting agents, gelation of the cross-linked polymer with acrylic acid is further delayed until the polymer has passed through the stomach and enters the duodenum. It may also be advantageous to use, as salting agents, salts which, by themselves or in combination with other salts,
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have "buffer" properties. Therefore, by using these salts, it is possible to help maintain the pH at the optimum value, in order to prevent premature gelation.
It has been found that a desirable dose of the acrylic acid polymer, crosslinked to about 1% allyl sucrose, corresponds to an amount of about 1 gram. Therefore, it is advantageous to prepare compositions which can be easily measured to form a laxative containing a unit dose.
A preferred form of the bulk laxative of the invention comprises an aqueous sol or an aqueous dispersion of a cross-linked polymer of acrylic acid. This composition may advantageously be in the form of a 5% aqueous sol, with a pH of about 3.0, this sol possibly containing, in addition, salting agents suitable for helping to maintain the pH at that of. a 1% sol of the polymer, cross-linked, of acrylic acid, which is about 3.0 to 3.5, preferably at a pH of about 3.3. Colors or flavors can be added if desired. It has been found that most colorants or flavors have little or no effect on the pH of the solution obtained.
The invention also comprises the granulation of a cross-linked polymer of acrylic acid with a colloidal gum, such as gelatin, acacia gum, tragacanth, petin or other vegetable gums. and organic. The granules are prepared by mixing the cross-linked polymer of acrylic acid with the diluent, consisting of the gum, in the presence of chloroform and acetone.
After having carefully mixed the materials, the chio-
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reform and acetone are expelled by heat in a drying oven. While gums are the preferred thinners for granules, ¯ other substances such as starch, talc, terra alba, etc. can be used as fillers.
The granules, as further described, can also be used for the preparation of tablets which constitute a further form of compositions used according to the invention. In addition to the materials contained in the granules, other inert diluents, such as starch, talc, etc., can be used as filling materials. In preparing the tablets according to the invention, it is desirable not to use materials, or diluents which prevent disintegration of the tablets. Any liquid or solid, inert, harmless and non-toxic diluent can be used as long as it provides the desired physical properties.
As it has been found that a unit dose of one gram of the active ingredient is suitable, it is advantageous to provide a composition which can easily be measured to form a unit which provides one gram of a suitable, cross-linked polymer. , acrylic acid. Thus, a 5% aqueous colloidal suspension may be suitable since the dose of one tablespoon (about 20g) contains one gram of the active ingredient. Granules, containing about 91% of the active ingredient, are administered in a dose of 1.1 g.
One tablet, containing 72% active ingredient, can be prepared so as to contain 0.7 g of the composition, so that the required dose is two tablets.
The invention has as its object a new
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A method of correcting constipation, which method consists of causing the person to absorb a novel form of massive laxative composition which may, for example, be constituted by an aqueous colloidal suspension, dry granules or a tablet. A prior dose of this composition has been found to be that formed by about 1.0 g of a cross-linked polymer of acrylic acid.
In order that the nature of the invention may be appreciated in more detail, some specific examples of the preparation of typical compositions are given below, these examples however not having any character. limiting nor restrictive. Unless otherwise specified, amounts of material are given in parts by weight.
EXAMPLE I
A 5% aqueous colloidal solution of a cross-linked polymer of acrylic acid. water soluble polymer of acrylic acid crosslinked to 1% allyl sucrose .... '.......... 5' $ potassium phosphate diacid .. ...... 2% dipotassium acid phosphate / 0.5% soluble saccharin, 0.06% water ...................... 92.44%
An aqueous colloidal suspension, having the above composition and in which the ingredients given above are incorporated in the concentrations indicated, is prepared by mixing the solids with the necessary amount of water. The two phosphoric acid salts are added to obtain a clearer suspension and to adjust the pH.
To this composition, you can add colorings and flavors
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to give it the physical look and flavor you desire.
This composition has a pH of about 3.3 and a slight salty taste, which is not harmful. It should be noted that the composition does not contain sodium and therefore constitutes an advantageous means for administering a non-harmful laxative to persons following a sodium-free diet. In this form, it is recommended to take doses of one tablespoon (approx.
20 g) containing approximately 1 g. the crosslinked active polymer of acrylic acid. This composition constitutes a liquid preparation of low viscosity which, only after having entered the duodenum, swells strongly to form a mass.
EXAMPLE II
Dry granules of the dirty, tiansver- bonded polymer of acrylic acid.
Water soluble polymer of acrylic acid crosslinked with 1% allyl sucrose *. * ..,,. * * * *, = *, * ... 91% gelatin ................... 9%
A composition, containing the above ingredients in the indicated concentration, is prepared by mixing the indicated amount of finely ground gelatin with the required amount of the polymer, across its cross section, of acrylic acid. The product, after having been thoroughly mixed, is triturated with a mixture of chloroform and acetone. The composition is dried and the chloroform as well as the acetone are expelled by drying in an oven heated with hot air.
Other materials can be added if desired, such as the phosphate thaws or retort salting agents described in Example I, to help form a clearer suspension when the granulated product is dispersed.
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in water before administration. Colors and flavors can be added to make the product more attractive to the user. A dose of about 1 g. of the cross-linked polymer of acrylic acid can be obtained using about 1.1 g of granules.
This dose can be formed exactly, by volume, taking into account that one-half teaspoon of the cross-linked polymer of acrylic acid, having a particle size corresponding to that obtained with a No. 20 sieve up to 'to a No. 40 sieve weighs, without diluent, about 1.1 g.
EXAMPLE III Tablets.
Pectin ................. 3% starch ......, .......... 25% polymer, soluble in 1! Water, of acrylic acid bound to 1% allyl sucrose 72%
A suitable tablet-forming product can be prepared by mixing the pectin and the acrylic acid cross-linked polymer in the proportions indicated and stirring carefully. In this mixture, add the necessary amount of dry starch powder. Chloroform and acetone can be used to prepare the granules according to the usual methods for obtaining granules for tableting. After thoroughly mixing the granules, they are dried to remove chloroform and acetone, after which they are compressed to form the final product.
To obtain a tablet containing approximately a dose of one gram of the cross-linked polymer of acrylic acid, the tablet should be made of 1.39 g of granules in total.