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La présente invention est relative à un nouvel ester de l'hydro- cortisone (17-hydroxycorticostérone), à des compositions contenant ce nou- vel ester et à des procédés de préparation de cet ester.
L'acétate d'hydrocortisone s'est révélé un produit de valeur par- ticulière dans le traitement des articulations rhumatoïdes ou ostéo-arthri- tiques. Ainsi, des injections de suspensions ou solutions d'acétate d'hy- drocortisone dans la cavité articulaire d'un joint ou articulation rhumati- que donnent lieu à une amélioration marquée de l'articulation enflammée en- déans les 24 heures qui suivent l'injection intra-articulaire. Cette amé- lioration se traduit par une diminution du gonflement et de la sensibilité ainsi que par une augmentation de l'amplitude des mouvements.
L'amélioration clinique notée après l'injection d'acétate d'hydrocortisone varie d'un cas à l'autre d'arthrite rhumatoïde, mais persiste ordinairement pendant une durée de 3 à 21 jours, tandis que l'amélioration subjective de la douleur et de la raideur de l'articulation peut même durer plus longtemps. Bien que le traitement à l'aide d'acétate d'hydrocortisone présente une grande valeur, en ce sens qu'il soulage le patient des symptômes douloureux d'arti- culations rhumatoïdes, ce traitement présente l'inconvénient de devoir être répété à des intervalles plus ou moins fréquents.
La présente invention a pour objet un nouvel ester d'hydrocorti- sone produisant un effet prolongé lorsqu'il est injecté dans la cavité ar- ticulaire. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de cet ester d'hydrocortisone. L'invention a encore pour objet de nouvel- les compositions pharmaceutiques contenant cet ester. D'autres objets de l'invention ressortiront de la description détaillée suivante.
Conformément à la présente invention, on a découvert à présent que le tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone de formule :
EMI1.1
possède des propriétés inattendues qui lui confèrent une valeur remarqua- ble pour le traitement des joints ou articulations rhumatoïdes. Ainsi, cet ester particulier de l'hydrocortisone est unique dans son action, lorsqu'on le compare à d'autres esters d'hydrocortisone. Ainsi, des es- sais cliniques étendus ont révélé que des injections de suspensions conte- nant du tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone donnent lieu à une réduc- tion des symptômes, qui correspond à 1 1/2-2 fois celle obtenue avec 1' acétate d'hydrocortisone. Au surplus, administré par voie intra-articu- laire, le tert.- butyl-acétate d'hydrocortisone est deux à trois fois plus longtemps efficace que l'acétate d'hydrocortisone.
Ces propriétés inat- tendues du tert.-butyl-acétate rendent, dès lors, ce produit très précieux pour le traitement des articulations rhumatoides.
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Le nouvel ester d'hydrocortisone peut se préparer en faisant réa- gir du chlorure de tert.-butyl-acétyle avec de l'hydrocortisone, en pré- sence d'une base. Ceci se fait avantageusement en ajoutant du chlorure de tert.-butyl-acétyle à une solution froide d'hydrocortisone dans un mélange de chloroforme et de pyridine, en laissant le mélange au repos à froid jus- qu'à ce que la conversion de l'hydrocortisone en ester soit complète, en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel résultant et en extrayant le pro- duit du mélange à l'aide de chloroforme. Après évaporation de la solution chloroformique sous pression réduite, le tert.-butyl-acétate d'hydrocortiso- ne est obtenu sous forme d'une huile, qui peut être purifiée par recris- tallisation dans l'alcool éthylique.
La présente invention concerne également de nouvelles prépara- tions pharmaceutiques contenant du tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone.
Des compositions constituées par des suspensions de tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone dans des véhicules ou supports pharmaceutiques appropriés peuvent être préparées selon des méthodes bien connues dans la technique.
Ces suspensions peuvent aussi contenir d'autres esters d'hydrocortisone ou de l'alcool d'hydrocortisone en plus du tert.-butyl-acétate d'hydrocorti- sone. Ainsi, une suspension d'un mélange d'acétate et de tert.-butyl-acé= tate d'hydrocortisone s'est révélée des plus satisfaisante, en ce sens qu'elle constitue une préparation pharmaceutique très efficace dans le trai- tement des joints ou articulations rhumatiques; Ces suspensions agissent promptement de manière à soulger l'état inflammatoire des articulations rhumatiques, tandis qu'elles permettent une amélioration prolongée des symp- tômes .
Les exemples suivants, qui illustrent les diverses formes d'exé- cution de l'invention, en permettront une compréhension plus complète.
EXEMPLE 1.-
EMI2.1
Tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone.-
Une solution de chlorure de tert.-butyl-acêtyle dans 85 ce de chloroforme anhydre a été ajoutée par fractions à une solution refroidie à la glace de 50 gr d'hydrocortisone dans 250 ce de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel résultant a été laissé au repos pendant une nuit dans une glacière. La solution a alors été versée dans 1500 co d'eau et le mélange aqueux résultant a été extrait à l'aide de quatre fractions de 500 co de chloroforme. Les couches chloroformiques combinées ont ensuite été lavées à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué (jusqu'à élimination de toute la pyridine), à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux à 5% et finalement à l'eau.
Après séchage, de l'extrait chloroformique sur du sulfate de magnésium, le chloroforme a été évaporé sous pression réduite. L'huile résiduelle ainsi obtenue a été cristallisée et recristallisée dans l'éthanol, en sorte qu'on a obtenu du tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone cristallin fondant à 168-169 C. Une seconde récolte-peut être obtenue par concentration du filtrat. La matière est dimorphe, son autre forme fondant à 229-230 C;
EMI2.2
["'aJ;5 : +152 C (C=1 dans CRC13); E lem , 372 à max. 242 ny (méthanol).
1.14, Calculé pour 27R4006(460,59):0=70,41%;R8,75% Trouvé :0=70, 8%;H=8,38%
Le chlorure de tert.-butyl-acétyle employé dans le procédé décrit ci-dessus a été préparé en ajoutant de l'acide tert.-butyl-acétique, par -. fractions et en refroidissant, à du chlorure de thionyle. Le mélange réac- tionnel résultant a été chauffé au bain de vapeur pendant 90 minutes, puis distillé sous pression réduite, en sorte qu'on a obtenu du chlorure de tert.
<Desc/Clms Page number 3>
-butyl-acétyle (P.E.: 75 C/145mm) avec rendement quantitatif.
EXEMPLE 2. - Suspension de tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone dans un véhicule aqueux,-
EMI3.1
Une suspension saline stérile de tert.-butyl-a.cétat'e d'hydrocor- tisone présentant la composition suivante :
EMI3.2
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> (dérivé <SEP> polyoxyalcoylénique <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> monooléate <SEP> de <SEP> sorbitan) <SEP> 12 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 27 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 15 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 27 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tert.-butyl-acétate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> 75 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> q.s. <SEP> ad <SEP> 3.000 <SEP> ce
<tb>
a été préparée de la manière suivante :
Un véhicule aqueux stérile contenant le Tween 80 le chlorure de sodium, le carboxyméthylcellulose sodique, l'alcool benzylique et l'eau, ainsi que le tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone stérile a été introduite dans un flacon stérile en Pyrex rempli au tiers environ de billes en verre Pyrex stériles. Le flacon a alors été bouché aseptiquement et roulé sur son côté pendant environ 18 heures, après quoi le mélange malaxé a été sé- paré aseptiquement des billes par filtration sur une plaque perforée d'un entonnoir Buchner stérile.
La suspension stérile résultante de tert.-butyl-acétate d'hydrocor- tisone convient pour être injectée par voie parentérale, par exemple dans la cavité articulaire d'un joint rhumatique.
De la même manière, on peut préparer des suspensions de mélanges d'acétate d'hydrocortisone et de tert.- butyl-acétate d'hydrocortisone, dans lesquelles une partie du tert.-butyl-acétate est remplacée par une quantité équivalente d'acétate. Ces suspensions peuvent également être utilisées pour des injections parentérales.
EXEMPLE 3.-
Suspension ophtalmique de tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone.-
Une solution ophtalmique à 2,5% de tert.-butyl-acétate d'hydro- cortisone a été préparée en utilisant la technique de malaxage par voie humide au moyen de billes de verre décrite dans l'exemple 2. Cette sus- pension contenait :
EMI3.3
<tb> Tert.-butyl-acétate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> 40 <SEP> gr
<tb>
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> 0,320 <SEP> gr
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> Zepheran <SEP> (une <SEP> solution <SEP> à <SEP> 12,8% <SEP> 2,6 <SEP> cc
<tb>
EMI3.4
de chlorure alcoyl-diméthyl-benzylam-
EMI3.5
<tb> monique <SEP> à <SEP> poids <SEP> moléculaire <SEP> élevé)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaH2PO4. <SEP> H2O <SEP> 7,2 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaH2PO4 <SEP> anhydre <SEP> 7,5 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7,7 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> .
<SEP> 2H20 <SEP> 1,6 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 8,0 <SEP> gr
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Carbowax 4.000 (polyéthylène glycol solide) 160,0 gr Eau q.s. ad 1.600,0 cc
En diluant aseptiquement la suspension à 2,5% décrite ci-dessus avec la quantité requise de véhicule aqueux, on peut préparer une suspension ophtalmique à 0,5%.
EXEMPLE 4.-
EMI4.1
Onguent ophtalmique à 1,5% contenant du terta-butyl-acétate d'hydrocortisone
EMI4.2
<tb> Tert.-butyl-acétate <SEP> d'hydrocortisone <SEP> stérile,
<tb>
<tb> séché <SEP> par <SEP> congélation <SEP> 21 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Kaydol <SEP> BT-90 <SEP> (vaseline <SEP> liquide <SEP> résistant <SEP> à <SEP> la
<tb>
<tb> chaleur) <SEP> 1 <SEP> partie
<tb>
<tb> pour <SEP> faire
<tb>
<tb> 1.400 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Fonoline <SEP> blanche <SEP> (vaseline <SEP> résistant <SEP> à <SEP> la
<tb>
<tb> chaleur) <SEP> 3 <SEP> parties
<tb>
L'onguent a été .préparé en incorporant les bases de pétrole sté- riles mélangées à l'ester d'hydrocortisone pulvérisé au préalable,jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
EXEMPLE 5.- Onguents topiques à 1% et 2,5% contenant du tert.-butyl-acétate d'hydro- cortisone 0-
EMI4.3
<tb> Composition <SEP> 1% <SEP> 2,5%
<tb>
EMI4.4
Tert.-butyl-acét¯ate d'hydro-
EMI4.5
<tb> cortisone <SEP> 0,0100 <SEP> gr <SEP> 0,0250 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> 0,0780 <SEP> 0,0630
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propylène-glycol <SEP> 0,3070 <SEP> 0,3070
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbowax <SEP> 1500 <SEP> (polyéthylène-glycol) <SEP> 0,3800 <SEP> 0,3800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbowax <SEP> 4.000 <SEP> (polyéthylène-glycol) <SEP> 0,1800 <SEP> 0,1800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 0,0450 <SEP> 0,0450
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,0000 <SEP> gr <SEP> 1,
0000 <SEP> gr
<tb>
Une pâte du tert.-butyl-acétate d'hydrocortisone et du stéarate de zinc dans le propylène-glycol et l'eau a été ajoutée aux mélanges de Carbowa 1500 et 4000 fondus. Le mélange résultant est malaxé dans un moulin à rouleaux jusqu'à obtention d'un onguent uniforme lisse, après quoi il est réparti en pots ou en tubes.
Bien que, la concentration de l'ingrédient actif dans les nouvelles préparations pharmaceutiques puisse varier dans de larges limites, on pré- fère employer l'ester d'hydrocortisone en une quantité allant de 0,1% en- viron à 25% environ par rapport en poids de la composition, selon le véhi- cule pharmaceutique particulier employé et l'utilisation prévue pour la préparation. Des véhicules contenant de 1 à 5% environ de l'ingrédient actif se sont révélés particulièrement satisfaisants.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a novel hydrocortisone (17-hydroxycorticosterone) ester, to compositions containing this novel ester and to processes for the preparation of this ester.
Hydrocortisone acetate has been shown to be of particular value in the treatment of rheumatoid or osteoarthritis joints. Thus, injections of suspensions or solutions of hydrocortisone acetate into the articular cavity of a joint or rheumatic joint give rise to marked improvement in the inflamed joint within 24 hours of treatment. intra-articular injection. This improvement translates into a decrease in swelling and tenderness as well as an increase in range of motion.
The clinical improvement noted after the injection of hydrocortisone acetate varies from case to case of rheumatoid arthritis, but usually persists for 3 to 21 days, while the subjective improvement in pain and the stiffness of the joint may even last longer. Although the treatment with hydrocortisone acetate is of great value in that it relieves the patient of painful symptoms of rheumatoid joints, this treatment has the disadvantage of having to be repeated at intervals. more or less frequent intervals.
The present invention relates to a novel hydrocortisone ester which produces a prolonged effect when it is injected into the articular cavity. Another object of the invention is a process for preparing this hydrocortisone ester. The subject of the invention is also novel pharmaceutical compositions containing this ester. Other subjects of the invention will emerge from the following detailed description.
In accordance with the present invention, it has now been found that hydrocortisone tert.-butyl-acetate of the formula:
EMI1.1
has unexpected properties which give it remarkable value for the treatment of rheumatoid joints or articulations. Thus, this particular hydrocortisone ester is unique in its action, when compared to other hydrocortisone esters. Thus, extensive clinical trials have revealed that injections of suspensions containing tert.-butyl-hydrocortisone acetate lead to a reduction in symptoms, which corresponds to 1 1 / 2-2 times that obtained. with hydrocortisone acetate. In addition, when administered intra-articularly, hydrocortisone tert-butyl acetate is two to three times longer effective than hydrocortisone acetate.
These unexpected properties of tert.-butyl-acetate therefore make this product very valuable for the treatment of rheumatoid joints.
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The novel hydrocortisone ester can be prepared by reacting tert.-butyl-acetyl chloride with hydrocortisone in the presence of a base. This is advantageously done by adding tert.-butyl-acetyl chloride to a cold solution of hydrocortisone in a mixture of chloroform and pyridine, leaving the mixture to stand cold until the conversion of 1 The hydrocortisone ester is complete, adding water to the resulting reaction mixture and extracting the product from the mixture with chloroform. After evaporation of the chloroform solution under reduced pressure, the tert.-butyl-hydrocortisone acetate is obtained in the form of an oil, which can be purified by recrystallization from ethyl alcohol.
The present invention also relates to novel pharmaceutical preparations containing hydrocortisone tert-butyl acetate.
Compositions consisting of suspensions of tert-butyl hydrocortisone acetate in suitable pharmaceutical vehicles or carriers can be prepared according to methods well known in the art.
These suspensions may also contain other hydrocortisone esters or hydrocortisone alcohol in addition to the hydrocortisone tert-butyl acetate. Thus, a suspension of a mixture of acetate and tert.-butyl-acetate = hydrocortisone tate has been found to be most satisfactory, in that it constitutes a very effective pharmaceutical preparation in the treatment of rheumatic joints or joints; These suspensions act promptly to relieve the inflammatory condition of the rheumatic joints, while they allow a prolonged improvement in symptoms.
The following examples, which illustrate the various embodiments of the invention, will provide a more complete understanding thereof.
EXAMPLE 1.-
EMI2.1
Hydrocortisone tert.-Butyl-acetate.
A solution of tert.-butyl-acetyl chloride in 85 cc of anhydrous chloroform was added fractionally to an ice-cooled solution of 50 g of hydrocortisone in 250 cc of anhydrous pyridine. The resulting reaction mixture was left to stand overnight in a cooler. The solution was then poured into 1500 μl of water and the resulting aqueous mixture was extracted with four 500 μl fractions of chloroform. The combined chloroform layers were then washed with water, dilute hydrochloric acid (until all the pyridine was removed), water, 5% aqueous sodium bicarbonate and finally water.
After drying, the chloroform extract over magnesium sulfate, the chloroform was evaporated under reduced pressure. The residual oil thus obtained was crystallized and recrystallized from ethanol, so that crystalline hydrocortisone tert.-butyl-acetate was obtained, melting at 168-169 C. A second crop can be obtained by concentration. of the filtrate. The material is dimorphic, its other form melting at 229-230 C;
EMI2.2
["'aJ; 5: +152 C (C = 1 in CRC13); E lem, 372 to max. 242 ny (methanol).
1.14, Calculated for 27R4006 (460.59): 0 = 70.41%; R8.75% Found: 0 = 70.8%; H = 8.38%
The tert.-butyl-acetyl chloride employed in the process described above was prepared by adding tert.-butyl-acetic acid, by -. fractions and cooling, with thionyl chloride. The resulting reaction mixture was heated on a steam bath for 90 minutes, then distilled under reduced pressure, whereby tert-chloride was obtained.
<Desc / Clms Page number 3>
-butyl-acetyl (P.E .: 75 C / 145mm) with quantitative yield.
EXAMPLE 2. - Suspension of tert.-butyl-hydrocortisone acetate in an aqueous vehicle, -
EMI3.1
A sterile salt suspension of tert.-butyl-a.hydrocortisone having the following composition:
EMI3.2
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> (polyoxyalkylene <SEP> derivative <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> monooleate <SEP> sorbitan) <SEP> 12 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 27 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 15 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP> 27 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tert.-butyl-acetate <SEP> of hydrocortisone <SEP> 75 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> q.s. <SEP> ad <SEP> 3.000 <SEP> ce
<tb>
was prepared as follows:
A sterile aqueous vehicle containing Tween 80 sodium chloride, sodium carboxymethylcellulose, benzyl alcohol and water, as well as sterile hydrocortisone tert.-butyl acetate was placed in a sterile Pyrex vial filled with water. about a third of sterile Pyrex glass beads. The vial was then aseptically stoppered and rolled on its side for about 18 hours, after which the kneaded mixture was aseptically separated from the beads by filtration through a perforated plate of a sterile Buchner funnel.
The resulting sterile suspension of hydrocortisone tert-butyl acetate is suitable for parenteral injection, for example into the articular cavity of a rheumatic joint.
Likewise, suspensions of mixtures of hydrocortisone acetate and hydrocortisone tert-butyl acetate can be prepared, in which part of the tert-butyl acetate is replaced by an equivalent amount of acetate. . These suspensions can also be used for parenteral injections.
EXAMPLE 3.-
Ophthalmic suspension of tert.-Butyl-hydrocortisone acetate.
A 2.5% ophthalmic solution of hydrocortisone tert.-butyl-acetate was prepared using the wet mixing technique with glass beads described in Example 2. This suspension contained :
EMI3.3
<tb> Tert.-butyl-acetate <SEP> of hydrocortisone <SEP> 40 <SEP> gr
<tb>
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> 0,320 <SEP> gr
<tb>
<tb> Chloride <SEP> of <SEP> Zepheran <SEP> (a <SEP> solution <SEP> to <SEP> 12.8% <SEP> 2.6 <SEP> cc
<tb>
EMI3.4
alkyl-dimethyl-benzylam- chloride
EMI3.5
<tb> monique <SEP> to <SEP> high molecular weight <SEP> <SEP>)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaH2PO4. <SEP> H2O <SEP> 7,2 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NaH2PO4 <SEP> anhydrous <SEP> 7,5 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> sodium <SEP> chloride <SEP> 7.7 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> sodium <SEP>.
<SEP> 2H20 <SEP> 1,6 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzyl alcohol <SEP> <SEP> 8,0 <SEP> gr
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
Carbowax 4.000 (solid polyethylene glycol) 160.0 gr Water q.s. ad 1.600.0 cc
By aseptically diluting the 2.5% suspension described above with the required amount of aqueous vehicle, a 0.5% ophthalmic suspension can be prepared.
EXAMPLE 4.-
EMI4.1
1.5% ophthalmic ointment containing hydrocortisone tert-butyl acetate
EMI4.2
<tb> Sterile hydrocortisone <SEP> tert.-butyl-acetate <SEP>,
<tb>
<tb> dried <SEP> by <SEP> freezing <SEP> 21 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Kaydol <SEP> BT-90 <SEP> (Vaseline <SEP> liquid <SEP> resistant <SEP> to <SEP> the
<tb>
<tb> heat) <SEP> 1 <SEP> part
<tb>
<tb> for <SEP> to do
<tb>
<tb> 1.400 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Fonoline <SEP> white <SEP> (Vaseline <SEP> resistant <SEP> to <SEP> the
<tb>
<tb> heat) <SEP> 3 <SEP> parts
<tb>
The ointment was prepared by incorporating the sterile petroleum bases mixed with the pulverized hydrocortisone ester beforehand, until a homogeneous mixture was obtained.
EXAMPLE 5 Topical ointments at 1% and 2.5% containing 0- tert-butyl-hydrocortisone acetate
EMI4.3
<tb> Composition <SEP> 1% <SEP> 2.5%
<tb>
EMI4.4
Tert.-butyl-acet¯ate of hydro-
EMI4.5
<tb> cortisone <SEP> 0.0100 <SEP> gr <SEP> 0.0250 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Zinc <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.0780 <SEP> 0.0630
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Propylene glycol <SEP> 0.3070 <SEP> 0.3070
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbowax <SEP> 1500 <SEP> (polyethylene glycol) <SEP> 0.3800 <SEP> 0.3800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Carbowax <SEP> 4.000 <SEP> (polyethylene glycol) <SEP> 0.1800 <SEP> 0.1800
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> 0.0450 <SEP> 0.0450
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1.0000 <SEP> gr <SEP> 1,
0000 <SEP> gr
<tb>
A paste of hydrocortisone tert.-butyl acetate and zinc stearate in propylene glycol and water was added to the melted Carbowa 1500 and 4000 mixes. The resulting mixture is kneaded in a roller mill until a smooth uniform ointment is obtained, after which it is distributed into jars or tubes.
Although the concentration of the active ingredient in new pharmaceutical preparations can vary within wide limits, it is preferred to employ the hydrocortisone ester in an amount of from about 0.1% to about 25% by weight. ratio by weight of the composition, depending on the particular pharmaceutical vehicle employed and the intended use for the preparation. Vehicles containing from about 1 to 5% of the active ingredient have been found to be particularly satisfactory.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.