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La présente invention est relative à une préparation aqueuse de tétracycline administrable par voie intraveineuse et contenant 5 à 50 milligrammes de tétracycline active par millilitre de solution, ainsi qu'à un procédé pour sa préparation.
Il est souhaitable que l'on soit à même d'administrer par voie intraveineuse des antibiotiques à large spectre car, dans de nombreuses circonstances, le patient n'est pas à même de les avaler ou ne veut pas les prendre par la voie buccale. Par. ailleurs, dans les cas où il s'agit de 1 administrer à des animaux, il peut être difficile de le faire par la voie buccale. Au surplus, on se pose toujours la question de savoir sï le patient a bien ingéré l'antibiotique, si celui-ci est administré par voie buccaleo
Les antibiotiques du groupe de la tétracycline, comprenant la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et la bromotétracycline, possèdent de nombreuses propriétés similaires, mais présentent égales ment des différences.
Le chlorhydrate de chlortétracycline peut être dissous dans leau et y reste en solution. Un essai en vue d'administrer la tétracycline par voie intraveineuse, en la dissolvant dans de l'eau, est infructueux, parce que la tétracycline, sous forme de base libre,est relativement insoluble. Sous forme d'un sel acide, tel que le chlorhydrate de tétracycline, la tétracycline se dissout de manière à former une solution, mais cette solution, bien que biologiquement stable, ne reste pas stable au stockage, car en solution aqueuse, un sel acide de tétracycline, tel que le chlorhydrate de tétracycline, s'hydrolyse et libère la tétracycline base insoluble, sous forme d'un précipité.
La solubilité du chlorhydrate de tétracycline dans 1-'eau varie fortement selon le pH, comme le montre le ta- bleau suivant :
EMI1.1
<tb>
<tb> pH <SEP> Solubilité <SEP> dans <SEP> 1-'eau <SEP> après <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> mgr/cc
<tb> 2,0 <SEP> 15,0 <SEP> g-------------------
<tb> 2,5 <SEP> 5,5
<tb> 3,0 <SEP> 3,5
<tb> 4,0 <SEP> 1,3
<tb> 5,0 <SEP> 0,8
<tb>
<tb> 6,0 <SEP> 1,2
<tb> 7,0 <SEP> 1,3
<tb>
<tb> 8,0 <SEP> 2,5
<tb> 9 <SEP> , <SEP> 0 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 10,0
<tb>
Lorsqu'on dissout du chlorhydrate de tétracycline dans de 1-'eau pure à une concentration de 10 mgr/cc, le pH est compris entre 2,6 et 2,8 environ lorsque la solution vient d9être obtenue, après quoi ce pH se modifie en quelques heures,
à mesure que la tétracycline précipite sous forme de base libre.
La solubilité exacte et la vitesse d'hydrolysa et de précipi- tation varient à un degré élevé selon la pureté du sel acide de tétracycli- ne. Une petite quantité d'impuretés associée au sel en question rend fré- quemment celui-ci plus soluble et, lorsque la pureté du produit est amélio- rée, la solubilité diminue à tel point que lorsqu'on obtient les prépara- tions pharmaceutiquement pures, qui sont les plus souhaitables, la solubi- lité est devenue médiocre.
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Bien que la tétracycline et le chlorhydrate de tétracycline ou d'autres sels acides soient stables au stockage pendant des mois et même des années, lorsqu'ils sont à l'état sec, les solutions aqueuses de tétracycline ne sont pas aussi stables. En conséquence, on a besoin d'un produit sec stable en rayon, c'est-à-dire pouvant être stocké en rayon ou en armoire sans perdre sa stabilité, et qui forme, par mélange avec un diluant, une solution mécaniquement et biologiquement stable pendant une période d'au moins 24 heures et de préférence davantage. La solution doit non seulement conserver son activité biologique, mais la matière doit également rester en solution sans décoloration, précipitation ou autre changement.
L'addition d'un acide à un sel acide de tétracycline, tel que le chlorhydrate de tétracycline, renverse l'hydrolyse et prolonge la durée pendant laquelle la matière reste en solution.
Le sel acide de tétracycline peut être formé au moment de la mise en solution, en partant de tétracycline sous forme dé base libre ou de sel basique et en la diluant à l'aide d'un agent de dilution en présence d'une quantité suffisante d'acide disponible pour former le sel acide de tétracycline, un excès suffisant d'acide étant en présence pour prévenir l'hydrolyse. L'acide peut être introduit dans la fiole ou ampoule contenant la tétracycline ou le sel acide de tétracycline, sous forme d'un diluant acidifié, tel que de l'eau acidifiée. Le diluant peut également contenir du sel ou des matières nutritives, telles que des hydrolysats protéiniques,, ou encore d'autres constituants thérapeutiques compatibles.
On préfère que l'acide soit présent dans le récipient avec -la tétracycline, de façon à empêcher des erreurs dans le choix du diliant et, dans ce cas, le produit peut être dilué à l'aide d'eau stérile, de façon que des ampoules séparées de diluant ne doivent pas accompagner les ampoules d'antibiotique.
On préfère utiliser un acide sec, de façon à obtenir une préparation en poudre stable en rayon, tandis qu'il est nécessaire que l'acide soit un acide non toxique ni autrement indésirable, lorsqu'il est administré par voie-intraveineuse. Des sels acides, tels que le chlorhydrate de glycine, constituent des acides.satisfaisants. Il est normalement souhaitable que la partie ou fraction acide du sel ajouté soit différente de la partie acide associée à la tétracycline.
Dans maints cas, on préfère utiliser un acide organique. Les hydroxyacides, tels que l'acide citrique et l'acide gluconique donnent satisfaction, mais peuvent, s'ils sont administrés par voie intraveineuse en grandes quantités, affecter le métabolisme calcique du sang.
L'acide ascorbique est unique, en ce sens qu'il présente tous les avantages des autres acides et qu'il est, en outre, exempt de réactions secondaires préjudiciables et tend à stabiliser la couleur de la solution.
La quantité d'acide à ajouter est telle que le pH du produit final reste stable entre environ 1,5 et environ 3,0 et, de préférence, entre environ 2,0 et 2,4. L'acide ascorbique règle le pH à une valeur comprise dans l'intervalle désiré, est utile en tant que tel comme vitamine et est aisément assimilé-par l'organisme. On préfère utiliser de 1,0 à 5,0 parties environ d'acide ascorbique par partie de sel acide de tétracycline, tandis que le sel acide de tétracycline préféré est le chlorhydrate.
D'autres acides, qui peuvent être utilisés sont les suivants : acide citrique, acide gluconique, chlorhydrate de niacinamide, chlorhydrate de glycine, sulfate de glycine, phosphate de glycine, acide lactique, acide tartrique, sulfate de leucine, chlorhydrate de leucine, chlorhydrate d'alpha-alanine, sulfate d'alpha-alanine, chlorhydrate de bêta-alanine, sulfate de bêta-alanine, chlorhydrate d'acide glutamique, sulfate d'acide glu-
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tamique et autres sels aminés et amino-acides solides, solubles et non toxi- ques. Lels que le chlorhydrate, sulfate, phosphate et nitrate, dont le pH, en solution aqueuse, est inférieur à 2,5.
Les exemples suivants illustreront l'invention.
EXEMPLE 1.
10000 gr de chlorhydrate de tétracycline ont été mélangés in- timement et pilés avec 20500 gr diacide ascorbique. Le mélange pilé sec a été placé dans des ampoules ou fioles stérilisées à 1-'aide d'oxyde d'éthy- lène et les fioles ou ampoules ont été bouchées de manière stérile. Les f ioles bouchées étaient stables au stockage. Des essais de stabilité ont indiqué quà température ambiante le contenu des fioles reste stable pendant plus d'un an.
En ajoutant une quantité suffisante d9eau, pour former une solution contenant 10 mgr de tétracycline par ce, on a obtenu une solution claire et stable au stockage, qui est restée claire, sans subir de précipi- tation, pendant au moins 24 heures, tant à température ambiante qu'à une Température de 3 C, sans décoloration et sans perte indue de l'activité an- tibiotique, ce qui permet, dans un hopital ou une clinique, de préparer en une fois la quantité de solution nécessaire pour un jour entier.
EXEMPLE 2.
1.000 gr de chlorhydrate de tétracycline et 1000 gr de bisulfate de glycine (CH2NH2COOH.H2SO4) ont été mélangés intimement et piles, puis stérilisés à l'aide d'oxyde d'éthylène. La matière stérile et sèche a été introduite aseptiquement dans des fioles en verre,qui ont été ensuite bouchées. Le mélange contenu dans les fioles bouchées était stable au stockage. En ajoutant une quantité suffisante d'eau pour former une solution contenant 10 mgr de chlorhydrate de tétracycline par ce, on a obtenu une solution claire et thérapeutiquement efficace pendant au moins 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 C.
EXEMPLE 3.
500 milligrammes de tétracycline, sous forme de base libre, ont été placés dans une fiole, qui a été stérilisée et bouchée. La matière sèche était stable au stockage. Dans la fiole, on a introduit, au moment de l'emploi, dans des conditions stériles, à partir d'une seconde fiole, 50 cc d'eau contenant 2 cc diacide sulfurique 1N. On a obtenu une solution claire présentant un pH de 1,9. Cette solution est restée claire et physiquement stable, pendant plus de 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 C.
EXEMPLE 40
Dans une fiole contenant 500 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline stérile, on a introduit dans des conditions stériles, à titre de diluant, 50 cc d'eau contenant 0,5 cc dacide sulfurique 1N. On a obtenu ainsi une solution claire, qui présentait un pH de 2,1 et qui est restée stable et propre à être administrée par voie intraveineuse pendant plus de 24 heures, tant à température ambiante qu'à une température de 3 c.
EXEMPLE 5.
Dans une fiole, on a introduit 125 mgr de sulfate de tétracy- clineo Le contenu de la fiole a été ensuite stérilisé et la fiole a été finalement bouchée. A l'aide d'une seringue hypodermique, on a introduit dans la fiole 10 cc d'eau contenant 0,1 cc d'acide sulfurique 1N. On a ob-
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tenu ainsi une solution stable, injectable et claire de sulfate de tétracyclise.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation d'une solution stable et acceptable par voie intraveineuse d'un sel acide de tétracycline, dans lequel procédé on mélange entre eux un sel acide de tétracycline, de l'eau et un excès d'acide suffisant pour que 5 à 50 milligrammes d'antibiotique actif par cm3 restent en solution pendant au moins 24 heures, 2. Procédé de préparation d'une solution stable et acceptable par voie intraveineuse d'un sel acide de tétracycline, dans lequel procédé on mélange un sel acide de tétracycline et un acide solide, soluble et non toxique, qui, en solution dans l'eau, présente un pH inférieur à 2,5, et on y ajout e de l'eau.
3. Préparation stable et acceptable par voie intraveineuse, contenant de la tétracycline sous forme d'un sel acide et au moins un excès d'acide suffisant pour que ledit sel acide de tétracycline reste en solu- tion, lorsqu'on dilue la préparation, de manière à former une solution aqueuse contenant 5 à 50 milligrammes de tétracycline¯active par cm3.
4. Préparation de tétracycline acceptable par voie intraveineuse, constituée par une fiole contenant un antibiotique choisi dans le groupe formé par la tétracycline et ses sels acides, ainsi qu'un diluant pour cet antibiotique, ce diluant formant, lorsqu'il est mélangé à l'antibiotique, une solution stable et stérile à un pH d'environ 1,5 à 3,0, cette solution contenant un excès d'ions acide.
5. Préparation de tétracycline acceptable par voie intraveineuse comprenant un sel d'acide minéral de tétracycline et un diluant contenant une quantité suffisante d'acide pour que, lors de son mélange au sel de tétracycline, il forme une solution aqueuse stable dont le pH est compris entre 1,5 et 3,0 environ.
6. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrable par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de l'eau, cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre, un mélange sec d'une partie d'un sel acide de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties en poids environ d'une matière acide sèche, non toxique et acceptable par voie intraveineuse.
7. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrablè par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de l'eau, cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre sèche, un mélange d'une partie de chlorhydrate de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties environ d'une matière active soluble, solide et non toxique, choisie dans le groupe comprenant l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide gluconique, le chlorhydrate de niacinamide, l'acide lactique, l'acide tartrique et les sels d'acides minéraux d'amino acides présentant, en solution aqueuse, un pH inférieur à 2,5.
8. Préparation de tétracycline sous forme anhydre, capable de former une solution administrable par voie intraveineuse, lorsqu'on la dissout dans de 1-'eau., cette préparation comprenant, sous forme d'une poudre sèche, un mélange d'une partie de chlorhydrate de tétracycline et de 1,0 à 5,0 parties environ d'acide ascorbique.
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The present invention relates to an aqueous preparation of tetracycline which can be administered intravenously and containing 5 to 50 milligrams of active tetracycline per milliliter of solution, as well as to a process for its preparation.
It is desirable that one should be able to administer broad spectrum antibiotics intravenously because in many circumstances the patient is not able to swallow them or is unwilling to take them orally. Through. elsewhere, in cases where it is to be administered to animals, it may be difficult to do so by the oral route. In addition, the question always arises whether the patient has ingested the antibiotic, if it is administered orally.
Antibiotics of the tetracycline group, including tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline and bromotetracycline, have many similar properties, but also have differences.
Chlortetracycline hydrochloride can be dissolved in water and remains in solution. An attempt to administer tetracycline intravenously, by dissolving it in water, is unsuccessful because the tetracycline, as the free base, is relatively insoluble. In the form of an acidic salt, such as tetracycline hydrochloride, tetracycline dissolves so as to form a solution, but this solution, although biologically stable, does not remain stable on storage, because in aqueous solution, an acidic salt of tetracycline, such as tetracycline hydrochloride, hydrolyzes and releases the insoluble tetracycline base as a precipitate.
The solubility of tetracycline hydrochloride in water varies greatly with pH, as shown in the following table:
EMI1.1
<tb>
<tb> pH <SEP> Solubility <SEP> in <SEP> 1-'water <SEP> after <SEP> 24 <SEP> hours
<tb> mgr / cc
<tb> 2.0 <SEP> 15.0 <SEP> g -------------------
<tb> 2.5 <SEP> 5.5
<tb> 3.0 <SEP> 3.5
<tb> 4.0 <SEP> 1.3
<tb> 5.0 <SEP> 0.8
<tb>
<tb> 6.0 <SEP> 1.2
<tb> 7.0 <SEP> 1.3
<tb>
<tb> 8.0 <SEP> 2.5
<tb> 9 <SEP>, <SEP> 0 <SEP> plus <SEP> of <SEP> 10.0
<tb>
When tetracycline hydrochloride is dissolved in pure water at a concentration of 10 mgr / cc, the pH is approximately 2.6 to 2.8 when the solution has just been obtained, after which this pH changes. in a few hours,
as tetracycline precipitates as the free base.
The exact solubility and the rate of hydrolysis and precipitation vary to a high degree depending on the purity of the acid salt of tetracycline. A small amount of impurities associated with the salt in question frequently makes it more soluble and when the purity of the product is improved the solubility decreases to such an extent that when the pharmaceutically pure preparations are obtained, which are most desirable, the solubility has become poor.
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Although tetracycline and tetracycline hydrochloride or other acidic salts are storage stable for months and even years, when dry, aqueous solutions of tetracycline are not as stable. Consequently, there is a need for a dry product which is stable on the shelf, that is to say which can be stored on a shelf or in a cabinet without losing its stability, and which, by mixing with a diluent, forms a solution mechanically and biologically. stable for a period of at least 24 hours and preferably longer. The solution must not only retain its biological activity, but the material must also remain in solution without discoloration, precipitation or other change.
The addition of an acid to an acid salt of tetracycline, such as tetracycline hydrochloride, reverses hydrolysis and prolongs the time that the material remains in solution.
The acid salt of tetracycline can be formed at the time of dissolving, starting with tetracycline in the free base or basic salt form and diluting it with a diluting agent in the presence of a sufficient amount. of acid available to form the acid salt of tetracycline, sufficient excess of acid being present to prevent hydrolysis. The acid can be introduced into the vial or ampoule containing the tetracycline or the acid salt of tetracycline, as an acidified diluent, such as acidified water. The diluent may also contain salt or nutrients, such as protein hydrolysates, or other compatible therapeutic constituents.
It is preferred that the acid be present in the container with the tetracycline, so as to prevent errors in the choice of diluent and, in this case, the product can be diluted with sterile water, so that separate ampoules of diluent should not accompany ampoules of antibiotic.
It is preferred to use a dry acid, so as to obtain a shelf stable powdered preparation, while it is necessary that the acid be a non-toxic or otherwise undesirable acid when administered intravenously. Acidic salts, such as glycine hydrochloride, are satisfactory acids. It is normally desirable that the acid part or fraction of the added salt be different from the acid part associated with the tetracycline.
In many cases, it is preferred to use an organic acid. Hydroxy acids, such as citric acid and gluconic acid are satisfactory, but can, if administered intravenously in large amounts, affect calcium metabolism in the blood.
Ascorbic acid is unique in that it has all the advantages of other acids and, moreover, is free from harmful side reactions and tends to stabilize the color of the solution.
The amount of acid to be added is such that the pH of the final product remains stable between about 1.5 and about 3.0, and preferably between about 2.0 and 2.4. Ascorbic acid regulates the pH to a value within the desired range, is useful as such as a vitamin and is readily assimilated by the body. It is preferred to use from about 1.0 to 5.0 parts of ascorbic acid per part of the acid salt of tetracycline, while the preferred acid salt of tetracycline is the hydrochloride.
Other acids, which can be used are: citric acid, gluconic acid, niacinamide hydrochloride, glycine hydrochloride, glycine sulfate, glycine phosphate, lactic acid, tartaric acid, leucine sulfate, leucine hydrochloride, hydrochloride alpha-alanine, alpha-alanine sulfate, beta-alanine hydrochloride, beta-alanine sulfate, glutamic acid hydrochloride, glutamic acid sulfate
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tamic and other solid, soluble and non-toxic amino salts and amino acids. Such as hydrochloride, sulfate, phosphate and nitrate, the pH of which, in aqueous solution, is less than 2.5.
The following examples will illustrate the invention.
EXAMPLE 1.
10,000 g of tetracycline hydrochloride were mixed thoroughly and pounded with 20,500 g of ascorbic acid. The dry pounded mixture was placed in ampoules or vials sterilized with ethylene oxide and the vials or ampoules were sterile capped. The stoppered leaves were stable in storage. Stability tests have indicated that at room temperature the contents of the vials remain stable for over a year.
By adding a sufficient quantity of water to form a solution containing 10 mgr of tetracycline thereby, a clear and storage-stable solution was obtained which remained clear, without precipitation, for at least 24 hours, both at room temperature than at a temperature of 3 C, without discoloration and without undue loss of antibiotic activity, which allows, in a hospital or clinic, to prepare at one time the quantity of solution necessary for a whole day .
EXAMPLE 2.
1000 g of tetracycline hydrochloride and 1000 g of glycine bisulphate (CH2NH2COOH.H2SO4) were thoroughly mixed and stacked, then sterilized using ethylene oxide. The sterile and dry material was aseptically filled into glass vials, which were then stoppered. The mixture in the stoppered vials was stable on storage. By adding a sufficient quantity of water to form a solution containing 10 mgr of tetracycline hydrochloride thereby, a clear and therapeutically effective solution was obtained for at least 24 hours, both at room temperature and at a temperature of 3 C.
EXAMPLE 3.
500 milligrams of tetracycline, as the free base, were placed in a vial, which was sterilized and capped. The dry matter was stable on storage. In the flask, was introduced, at the time of use, under sterile conditions, from a second flask, 50 cc of water containing 2 cc of 1N sulfuric diacid. A clear solution was obtained with a pH of 1.9. This solution remained clear and physically stable, for more than 24 hours, both at room temperature and at a temperature of 3 C.
EXAMPLE 40
Into a flask containing 500 milligrams of sterile tetracycline hydrochloride was introduced under sterile conditions, as a diluent, 50 cc of water containing 0.5 cc of 1N sulfuric acid. There was thus obtained a clear solution, which had a pH of 2.1 and which remained stable and suitable for administration by the intravenous route for more than 24 hours, both at room temperature and at a temperature of 3 ° C.
EXAMPLE 5.
125 mg of tetracyclineo sulfate were introduced into a vial. The contents of the vial were then sterilized and the vial was finally stoppered. Using a hypodermic syringe, 10 cc of water containing 0.1 cc of 1N sulfuric acid were introduced into the flask. We have ob-
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thus kept a stable, injectable and clear solution of tetracyclise sulfate.
CLAIMS.
1. A process for preparing a stable and acceptable intravenous solution of an acidic salt of tetracycline, wherein the process is mixed together with an acidic salt of tetracycline, water and an excess of acid sufficient so that 5 to 50 milligrams of active antibiotic per cm3 remain in solution for at least 24 hours, 2. A method of preparing a stable and acceptable solution intravenously of an acidic salt of tetracycline, in which method is mixed an acid salt of tetracycline is a solid, soluble and non-toxic acid which, when dissolved in water, has a pH of less than 2.5, and water is added thereto.
3. Stable and acceptable preparation intravenously, containing tetracycline in the form of an acid salt and at least an excess of acid sufficient so that said acid salt of tetracycline remains in solution, when the preparation is diluted. so as to form an aqueous solution containing 5 to 50 milligrams of tetracyclinēactive per cm3.
4. Preparation of tetracycline acceptable by intravenous route, consisting of a vial containing an antibiotic chosen from the group formed by tetracycline and its acid salts, as well as a diluent for this antibiotic, this diluent forming, when mixed with the antibiotic, a stable and sterile solution at a pH of about 1.5 to 3.0, this solution containing an excess of acid ions.
5. Preparation of intravenously acceptable tetracycline comprising an inorganic acid salt of tetracycline and a diluent containing a sufficient quantity of acid so that, when mixed with the tetracycline salt, it forms a stable aqueous solution having a pH of between 1.5 and 3.0 approximately.
6. Preparation of tetracycline in anhydrous form, capable of forming a solution which can be administered intravenously, when dissolved in water, this preparation comprising, in powder form, a dry mixture of one part of an acid salt of tetracycline and from about 1.0 to 5.0 parts by weight of a dry, non-toxic and intravenously acceptable acidic material.
7. Preparation of tetracycline in anhydrous form, capable of forming a solution administered intravenously, when dissolved in water, this preparation comprising, in the form of a dry powder, a mixture of one part of hydrochloride. of tetracycline and from approximately 1.0 to 5.0 parts of a soluble, solid and non-toxic active material chosen from the group comprising ascorbic acid, citric acid, gluconic acid, niacinamide hydrochloride, lactic acid, tartaric acid and mineral acid salts of amino acids having, in aqueous solution, a pH of less than 2.5.
8. Preparation of tetracycline in anhydrous form, capable of forming a solution which can be administered intravenously, when dissolved in water. This preparation comprising, in the form of a dry powder, a mixture of one part. of tetracycline hydrochloride and about 1.0 to 5.0 parts of ascorbic acid.